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Ponencias nogenemia, que presentan niveles de antígeno de fibrinógeno plasmático ausentes o bajos (deficiencias de fibrinógeno cuantitativas), y tipo II, disfibrinogenemia o hipodisfibrinogenemia, que muestra los niveles normales o reducidos de antígeno asociadas con actividad funcional disminuida (deficiencias de fibrinógeno cualitativas). Las afibrinogenemias e hipofibrinogenemias están causadas por mutaciones nulas o por mutaciones puntuales que producen fallo del ensamblaje intracelular de fibrinógeno o de su secreción. Las disfibrinogenemias están causadas principalmente por mutaciones puntuales que producen cambio de aminoácidos asociados a defectos funcionales16,40-42. La disfibrinogenemia congénita (DC) es el tipo más frecuente de trastorno congénito de fibrinógeno. Su prevalencia entre la población general se considera que varía entre 1-2 casos por millón de habitantes, aunque es difícil de establecer por la gran cantidad de casos asintomáticos no declarados42-43. Su heredabilidad es autosómica dominante, causada por mutaciones heterocigotas o por mutaciones combinadas que causan cambios de nucleótidos en FGA, FGB o FGG. La primera DC se publicó en 195844, y en 1968 se conoció su primera causa molecular45. La caracterización de mutaciones causantes de DC se realizó a partir de 1984, cuando se identificaron los tres genes, FGA, FGB y FGG46. Hasta comienzos del año 2000 se publicaron diferentes recopilaciones de casos con defecto congénito de fibrinógeno y se recogieron más de 400, aunque muchos de ellos sin tener caracterizada la alteración molecular12-16,47. En el año 2001 se desarrolló una base de datos de los defectos congénitos de fibrinógeno on line, en la que están registradas las variantes que tienen caracterizado el defecto molecular y la mutación que lo causa48. Este registro se puede consultar en la web de la International Society on Thrombosis and Hemostasis. Se han incluido más de 660 casos: 378 DC, 151 afibrinogenemias y 132 hipofibrinogenemias. Los casos de DC recogidos en el registro están causados por 127 defectos genéticos: 41 mutaciones localizadas en el gen FGA, 25 en FGB y 61 en FGG (Tabla 2). De especial interés son los 35 casos caracterizados en el Reino Unido, 25 casos originados por siete mutaciones del gen FGA, nueve casos por tres mutaciones del gen FGG y solo un caso por una mutación en el gen FGB48,49. Entre los nuevos pacientes con DC caracterizados hay que destacar los descritos en un estudio multicéntrico europeo publicado en 2015, que recoge 101 casos de DC no incluidos en el registro on line50. Están causadas por 22 mutaciones en FGA, FGB y FGG, seis de ellas noveles (Tabla 2). Además del estudio multicéntrico, se han publicado en los últimos meses 13 nuevas DC causadas por siete mutaciones en FGA, FGB y FGG, cuatro de ellas noveles51-53 (Tabla 2). Tabla 1. Aminoácidos específicos de las cadenas Aα, Bβ y γ implicados en interacciones moleculares del fibrinógeno en relación con la hemostasia Interacciones Trombina: • Sitio catalítico • Ligando Polimerización: • A • a • B • b • DD FXIII: • α-polímeros Aα (610 aa) Bβ (461 aa) γ (411 aa) γ’ (427 aa) 16 7,9,12,15,16 33, 35, 38, 39 14 15-42, 68, 69 27, 30, 414-427 17-20 15, 42 392-610 15-18 C-terminal 319-320, 337, 374-376 275, 280, 300 221, 237, 328 539, 556,580,601 • γ-γ Fibrinólisis: • Plasmina/ plasminógeno • t-PA • PAI-2 • α2-antiplasmina Plaquetas: • αIIbβ3 406, 398 148-160, 392-610 148-160, 392-610 148, 230, 413 303 312-324 95-97 572-574 400-411 Calcio CE: • αIIbβ3, αVβ3 • VE-cadherina 311-336 95-97, 572-574 15-42 dos en el extremo C-terminal que bloquea el sitio de afinidad al receptor αIIbβ339. Mutaciones que causen un cambio en los sitios de interacción con el receptor αIIbβ3 pueden alterar la agregación plaquetaria. Defectos congénitos del fibrinógeno. Disfibrinogenemias Las anomalías hereditarias de fibrinógeno son patologías raras que comprenden dos clases de defectos: tipo I, afibrinogenemia o hipofibri- Tabla 2. Casos y mutaciones de disfibrinogenemias congénitas caracterizadas hasta junio de 2015 FGA + FGB + FGG FGA OMIM134820 FGB OMIM134830 FGG OMIM134850 Mutación Casos Mutación Casos % Mutación Casos % Mutación Casos % Registro on line 2014 127* 378 41* 196 52 25* 51 13 61* 131 35 Estudio multicéntrico 2015 22/6* 101 10/2* 35 35 2 2 2 10/4* 64 63 Registro español 2015 11/3* 52 3 19 36 2/1* 4 7 6/2* 29 56 Otros casos 2015 6/4* 13 3/2* 3 25 2/1* 5 33 2/1* 5 42 Total 140* 544 45* 253 47 27* 62 11 68* 229 42 *Mutaciones noveles. 51