Download estructura genética de la población antioqueña

ESTRUCTURA GENÉTICA DE LA
POBLACIÓN ANTIOQUEÑA
Gabriel Bedoya Berrío Biol. MSc.
GENETICA MOLECULAR
GENMOL - U. de A.
G
E
N
M
O
L
G
E
N
M
O
L
Universidad de Antioquia
Búsqueda de determinantes Genéticos
en enfermedades Humanas
Mendeliano
AD/AR/X
Bioquímica
conocida
Bioquímica
desconocida
Establecer
Patrón de
Herencia
COMPLEJO
Identificación
de región
cromosómica
An. de Li.Pa.
Genes.
Candidatos
Genes
Candidatos
Identificar polimorfismos
que confieren suceptibilidad
Est. De Asociasión
Tamizaje de
mutaciones
Probar
mutación
Diagnóstico
•Prevención
•Tratamiento
ENFERMEDADES COMPLEJAS
• Multifactorial (Medioambiente/Gene.)
• Fenotipo Heterogéneo (« spectro »)
• Heterogeneidad Gnética(de locus y alélica)
• Fenocopia
• Genes con efecto menor
• Variantes genéticas comunes (>1%) de suceptibilidad
• Penetrancia incompleta
• Expresibidad irregular
• Anticipación
“Enfermedades” complejas
Síntomas/Síndromes
Gen a
Gen b
Gen c
Gen a
Gen d
Gen e
Gen q
Gen g
Rasgo 1
A
Rasgo 2
Ambiente
C
B
Rasgo 3
Weinberger D, Adolf Meyer Award, APA 2000
TAB
Locus
Xq28
11p15
Xq27
Xq24-26
5q35
16 p
21q22
12q23
18p
18q
16p13
16p13
18q22-q23
4p
4p16
6p24, 13q13,15q11
21q22.3
21q22.3
22q
8q
7q11.2
15q14
13q32
7q11.2
22q
Lod Score
13.4
2.1
1.5
7.5
4.9
3.1
3.9
2.2
3.5
1.4
2.2
3.4
2.1
1.7-3.1
3.0
2.7
>1
4.1
4.8
2.5, 1.4, 1.1
1.2
3.41
3.8
3.62
2.68
3.46
3.25
2.68
3.8
Año
1969
1972-80
1977
1984
1987
1987
1987
1992
1993
1995
1993
1993
1994
1994
1994
1995
1995
1995
1996
1996
1996
1996
1996
1999
2001
2001
2001
2001
2001
2001
2001
Referencia
Reich et al.
Mendlewicz et al.
Baron
Del Zompo et al.
Baron et al.
Egeland et al.
Mendlewicz et al.
Lucotte et al.
Jeffries et al.
Pekkarinen et al.
Coon et al.
Eiberg H, Ewald H, Mors O.
Straub et al.
Craddock et al.
Berrettini et al.
Stine et al.
Ewald H et al.
Ewald et al.
Freimer et al.
Blackwood et al.
Blackwood et al.
Ginns et al.
Vallada et al.
Aita VM et al.
Kelsoe JR et al.
Cichon S, et al.
Turecki G, et al.
Turecki G, et al.
Liu C, et al.
Turecki G, et al.
Kelsoe JR et al.
Esquizofrenia
PPP3CC
CAPON
RELN
DISC1
CHRNA7
MAG
Owen et al. 2004
LOCI ASOCIADOS A PARKINSON
[email protected]
Análisis de ligamiento y de asociación
Ligamiento
Desequilibrio de
Ligamiento (L.D.)
No se conocen explícitamente
Los patrones de relación
En la realaciona fenotipo - genotipo
Se tiene en cuenta los eventos de
recombinación observados en las familias
Se enfoca en las familias
Resolució: pocas Mb
En la relación genotipo- fenotipo no
se observan eventos de recombinación
(mutación etc) en la historia de
población
Se enfoca en los individuos
Resolución:pocas kb
ANÁLISIS DE LIGAMIENTO PARAMÉTRICO
1
1
1 2
1 2
1
1
1
1
3
3
2
2
1
1
3
3
2
2
4
4
4
1
2 3
3 4
2
1
3
3
R.F. = 2/5 =θ
3
4
4
4
1
1
4
3
1
1
4
4
Prueba de Ligamiento
• H0 : θ=1/2 ; H1: θ <1/2
Z= LOD score = log10 {(L θ =RF)/(L θ=1/2)}
– Z > 3: Se acepta Ligamiento
– Z < -2: Se rechaza Ligamiento
– 2 < Z < 3 : Incierta (Colectar mas datos)
Estudios de casos y controles
Un método sensillo de asociación
Muestra de individuos
Sanos de la misma población
Diagnosticados con
La enfermedad
Casos
ALTA
Controles
Frecuencia de Variantes
Génicas de suceptibilidad
BAJA
Tipificar los dos grupos para uno o varios marcadores polimórficos
Si se encuentran diferencias significatibas de las frecuencias de una variante
entre los grupos, se puede inferir asociasión de dicha variante con la suceptibilidad
a la enfermedad
Método de asociación basado en Familias
Un grupo de tríos que pertenecen a la misma población, con hijos afectados (TDT)
PQ
PP
50% se transmite P
50% se transmite Q
Hijos afectados
Padres afectados
o sanos
No hay exeso de transmisión
AB
BB
60% se transmite A
40% se transmite B
Exceso de transmisión
A está asociado a la afección
La desviación en la transmisión esperada, de padres heterocigoticos a hijos
afectados,es evidencia de asociación y DL entre el marcador tipificado
y el gen involucrado en la enfermedad
Locus A
haplotipos
Locus B
49%
60%
70%
21%
10%
0%
21%
10%
0%
9%
20%
30%
Desequlibrio de Lig.
Parcial
Desequilibrio de Lig
total
Equilibrio de
ligamiento
Deequilibrio de Ligamiento entre un par de Loci polimórficos
ESTRUCTURA GENÉTICA
Características en la variabilidad genética de una
población finita que la diferencian de otras
pertenecientes a un nivel jerárquico mayor
La estructuración poblacional es debida a efectos de:
deriva, aislamiento geográfico, endogamia o
selección
Parámetros de estructuración: Ne, H, Fis, F, Fit,
Fst, Gst, NDP,θ,π, DGs, mx, IBD, etc
Genoma Humano
Genoma Mitocondrial humano
I
II
III
VI
Mujer
Hombre
POLIMORFISMOS DEL mtDNA.
663
3592
13262
mtDNA
5176
8272
7025
Linaje
A
B
C
D
L
H
Marcador
Región
+663 Hae III
12S rRNA
In/del de 9pb -8272 COII/tRNAlys
+13262 Alu I
ND5
-5176 Alu I
ND2
+3592 HpaI
ND1
-7025 Alu I
COI
Migraciones del mtDNA
Humano
Haplotipos de Cromosoma Y
sY81 A→G
E
sY81 A
D Mediterráneo, Japón
Sub-Sahara
YAP+
C Europa, Asia, África
92R7 C
YAP-
SRY-2627 C→T
Ab
SRY-2627 C
Aa
Europa Occ.
DYS199 C→T
Bb
Amerindios
DYS199 C
Ba
Amerindios
Catalanes y Vascos
M242 C
92R7 C→T
M242 C→T
Poblaciones ancestrales
Poblaciones amerindias
Linajes mitocondriales
N.J. Con nueve STRs
Diversidad
Núcleos fundadores de
Antioquia
Zaragoza
Remedios
Río Negro
Santa Fé
Marinilla
Cáceres
Medellín
Disputada con Popayán
Adaptado de Parsons J. (1997).
Composición Racial de Antioquia
70
60
50
40
Mestizos
Blancos
Negros
Indígenas
30
20
10
0
1778
1808
1812
1918
Tomado de: Parsons J. (1997).
Sandoval C, et al. (1993).
Crecimiento Demográfico de
Antioquia.
Hombres
Fundadores
Mujeres
Fundadoras
Aporte Racial en la
Fundación de Antioquia
MATERNO: > 90% Indígena.
Vascos
Catalanes
PATERNO: > 94% Europeo así:
Sefarditas 15%
Árabes
Africanos 5%
Indígenas 1%
Carvajal-Carmona et al. (2000).
LD entre 435 SNPs de 17 regiones
Génicas
Fraction of measurements in LD at P<0.05
1,2
1
0,8
Antioquia
NaDene
0,6
Spanish
Ticuna
0,4
0,2
0
0
5
10
20
40
Physical Distance (kb)
80
160
LD en Antioquia y Sardinia vs. UK
9
8
7
Ratio
6
5
Ant/UK
4
3
Ant/Sar
2
1
0
<1
1-2
2-3
3-4
Distance in Mb
4-5
>5
Mitocondrias Amerindias
Cromosomas Y
EVALUACIÓN HISTÓRICA Y
GENÉTICA DEL POBLAMIENTO DE
MARINILLA Y SU ZONA DE
INFLUENCIA
Iván Darío Soto Calderón Biol. Estudiante Maestría
Gabriel Bedoya Berrío Biol. MSc. TUTOR
Comité Tutorial:
Luz Marina Restrepo.
Javier Muñoz.
Ómar Triana.
GENMOL - U. de A.
77°
En Amarillo:
1. Cáceres
2. Zaragoza
3. Segovia
4. Santafé
5. Santa Rosa de Osos
6. San Roque
7. San Vicente
8. Rionegro
9. Andes
10. Abejorral
11. Sonsón
76°
75°
74°
8°
1
2
3
7°
5
4
6
7
8
6°
10
9
11
Árbol de NJ construido con las frecuencias de los
apellidos de las poblaciones de Antioquia
(Haciendo Bootstraping).
100% de Consistencia en todas las ramas.
Distribución de Frecuencias de los haplotipos
Mitocondriales de Colombia
MZI Antioquia Santafé
158
80
29
A
0.525
0.450
0.483
B
0.399
0.375
0.241
C
0.038
0.062
0.034
D
0.006
0.013
0.034
E
0.032
0.100
0.208
Div. Hapl. 0.5662 0.6509 0.6872
Haplotipo
Emberá
22
0.727
0.227
0
0
0.046
0.4372
Ingano
27
0.148
0.444
0.371
0
0.037
0.6667
Ticuna
54
0.130
0.148
0.389
0.333
0
0.7121
Wayuu
40
0.250
0.350
0.375
0
0.025
0.6910
Zenú
37
0.189
0.406
0.297
0.054
0.054
0.7252
Árbol NJ de Poblaciones Mestizas e indígenas de
Colombia a partir de las frecuencias haplotípicas de
mtDNA.
Fst por pares de Poblaciones: De frecuencias
alélicas de haplotipos A, C y D con 6 microsatélites del
cromosoma Y.
Población
Vascos
Bérberes
Catalanes
MZI
Saharianos
Tachelhits
Antioquia
Canarios
Árabes
0.2583
*0.0322
0.1674
0.2491
0.0815
*0.0008
0.1551
0.1119
* P > 0.0500
Vascos Bérberes Catalán MZI
0.3717
*0.0201 0.2926
*0.0102 0.3502 *0.0301
0.3808 *0.0343 0.3047 0.3458
0.3288 *-0.0139 0.2418 0.3164
0.0454 0.2609 0.0354 0.0350
0.0352 0.2017 *0.0008 0.0280
Sahariano Tachelhits Antioquia
0.0453
0.2723
0.2318
0.2261
0.1792 *0.0041
Árbol NJ de poblaciones
Colombianas y del Viejo
Mundoa partir de las
frecuencias alélicas para 6
STRs del Cromosoma Y y
pertenecientes a los
haplogrupos A, C y D.
Haplogrupos Mitocondriales en Colombia
Población
Pasto
Ancuya
Tambo
Ipiales
Nariño
Cauca
Valle
Huila
Viejo Caldas
Peque
Casanare
Caribe
Arhuaco
Kogi
Arzario
N
52
41
21
38
212
29
102
24
58
161
24
26
97
68
21
A
0,26
0,58
0,52
0,29
0,39
0,31
0,20
0,25
0,39
0,17
0,55
0,37
0,94
0,68
0,57
Haplogrupos Mitocondriales
B
C
D
H
L
Otros
0,51 0,21 0,02 0,00 0,00
0
0,11 0,29
0
0,00 0,00 0,02
0,23 0,19 0,04 0,00 0,00 0,02
0,33 0,37
0
0,00 0,00 0,01
0,40 0,25 0,02 0,00 0,00 0,00
0,21 0,35 0,00 0,00 0,07 0,07
0,40 0,15 0,04 0,00 0,07 0,15
0,38 0,13 0,08 0,00 0,00 0,17
0,45 0,14 0,02 0,00 0,04 0,04
0,68 0,09 0,00 0,00 0,06 0,02
0,15 0,25 0,00 0,00 0,00 0,05
0,23 0,00 0,00 0,00 0,00 0,40
0,00 0,07 0,00 0,00 0,00 0,00
0,00 0,32 0,00 0,00 0,00 0,00
0,00 0,43 0,00 0,00 0,00 0,00
Haplogrupos del Cromosoma Y en Colombia
Población/haplogrupo
Pasto
Ancuya
Tambo
Ipiales
Nariño (n = 157)
Peque (n = 160)
Viejo Caldas (n = 15)
Huila (n = 5)
Casanare (n = 7)
Cauca (n = 13)
Valle (n = 45 )
Caribe (n = 12)
Arzario (n = 3)
Kogi (n = 15)
Arhuaco (n = 11)
Aa/Ab
0,625
0,56
0,55
0,17
0,35
0,45
0,6
0,8
0,29
0,46
0,4
0,17
0
0
0,09
B
0,25
0,02
0,16
0,64
0,33
0,431
0,27
0,2
0,14
0,31
0,09
0,33
1
1
0,91
C
0,1
0,24
0,27
0,15
0,22
0,053
0,13
0
0,67
0
0,27
0,33
0
0
0
D
0,025
0,16
0
0
0,09
0,026
0
0
0
0,15
0
0
0
0
0
E
0
0
0
0
0,01
0,04
0
0
0
0,08
0,24
0,17
0
0
0
MEZCLA
MARCADORES CON ALELOS
ESPECÍFICOS DE POBLACIÓN (PSAs)
Mezcla racial en Colombia con
marcadores clásicos
Región (N)
Caribe (2932)
Antioquia (2384)
Santanderes (1553)
Chocó (205)
Viejo Caldas (2039)
Boyacá (3213)
Tolima y Huila (2598)
Valle (2532)
Cauca (479)
Nariño (2271)
Orin. y Amaz. (692)
Cundinamarca (5841)
Total = 26739
Caucásico
49-56.0
65-73.0
65-73.0
14-16.5
65-73.0
62-71.0
59-67.0
50-57.0
33-40.0
43-52.0
60-69.0
62-71.0
0.5777±0.0946
%
Indígena
19-26.0
14-20.0
21-29.0
7.5-10.6
19-26.0
26-35.0
26-34.0
22-29.0
34-41.3
40-49.0
27.5-36.0
25-34.0
0.2490±0.00890
Negro
26
14.5
5.9
76
8.8
2.5
6.8
21
26
7.8
3.9
3.5
0.1733±0.0434
Sandoval C, et al. (1993).
Frecuencias de los PSAs en las poblaciones parentales
Frecuencias alélicas
Locus
Cromosoma
(banda)
Africanos
del Este
Polimorfismo
Alelo
FY-Null
1q23.2
T/C
T
(Alelo 2)
0,001
0,998
0,992
AT3
1q25.1
Ins / Del
Ins (Alelo 1)
0,858
0,282
0,08
PV92
16q23.3
Alu +/-
Ins (Alelo 1)
0,225
0,152
0,776
DRD2
11q23.2
T/C
T
(Alelo 2)
0,118
0,67
0,089
RB2300
13q14.2
G/A
A
(Alelo 2)
0,926
0,315
0,187
Sb19.3
19p12
Ins / Del
Ins
(Alelo 1)
0,425
0,91
0,817
ApoA1
11q23.3
Ins / Del
Ins
(Alelo 1)
0,42
0,925
0,975
Europeos
Nativos
Americanos
Porcentaje de Mezcla Ancestral en Antioquia
Amerindia
Europea
Africana
Casos
0,2490 +/- 0,09
0,5777 +/- 0,1
0,1733 +/- 0,04
Controles
0,1732 +/- 0,1
0,7412 +/- 0,11
0,0856 +/- 0,05
Muestra Total
0,2194 +/- 0,09
0,6311 +/- 0,1
0,1494 +/- 0,04
PROPORCIÓN DE MEZCLA EN VARIAS POBLACIONES DE
COLOMBIA USANDO MARCADORES PSAs
0,90
Europea
0,80
Africana
Amerindia
0,60
0,50
0,40
0,30
0,20
0,10
Población
ar
iñ
o
N
ag
da
le
na
M
C
as
an
ar
e
ui
la
H
al
da
s
Vi
ej
o
C
Va
l le
au
ca
C
Pe
qu
e
ar
in
ill
a
0,00
M
Proporción
0,70
Mezcla en poblaciones de la Sierra Nevada de
Santa Marta
Table 1.
Admixture Estimates and Standard Errors
__________________________________________________
Arhuaco
Kogi
Arzario
Africano M1
s.e.
0.0359
0.0849
-0.1724
0.0401
-0.1707
0.0303
Europea M2
s.e.
0.1623
0.1163
0.2030
0.1726
0.1957
0.1290
Amerindia M3
s.e.
0.8019
0.1086
0.9694
0.1322
0.9750
0.0988
Evidencias del Aislamiento de Antioquia
•Parkinson: Mutación GÂA en el exón 6 del gen parkin.
Pineda-Trujillo et al. (2001).
•Alzheimer: Mutación E280A (A Â C) en el gen de presenilina-1.
Clark, Hutton et al. (1995).
Oriente Antioqueño:
•Paladar Hendido: 0.206 casos por 100 nacidos (1985-1990).
Ayora M. et al. 1992; Ortiz-Monasterio F. 1983.
•Albinismo: Mutación introducida en El Santuario por fundadores con el
apellido Gómez.
Tirado MC. et al. 1987.
•Fibrosis quística:
•Trastorno Afectivo Bipolar I (TAB-I): Alta incidencia de casos en el
Oriente Antioqueño durante 1998 y 1999.
Grupo de Psiqu. Genética. U. de A.
•Apellidos característicos de Antioquia y especialmente en el oriente.
Antioquia: aislado genético con efecto
fundador de Alzheimer hereditario.
RELACIÓN DE LAS FAMILIAS
(Neurociencias Antioquia)
C1-C9
BELMIRA - SOPETRÁN
C2- C5 -C21
ANGOSTURA I - ANGOSTURA II - ANGOSTURA IV
C3-C4-C6-C8-C11
YARUMAL - SAN JOSE DE LA MONTAÑA - ITUANGO SANTA ROSA - SABANALARGA
C7-C12
CEDEÑO - YARUMAL II
C10
ANGOSTURA III
C13
LIBORINA
C14
CAMPAMENTO
C15
CAMPAMENTO II
C16
SOPETRÁN II
C17
CHORROS BLANCOS (YARUMAL)
C18
SABANALARGA II
C19
MONTOYA
C20
PEREIRA
C22
CAMPAMENTO III
MUNICIPIO DE PEQUE
™ 1868
San Juan de Urabá
N
™ 1.400 msnm
™ T 22,2°C
Nechí
Caucasia
MONTERÍA
BOLÍVAR
PEQUE
Carepa
Chigorodó
Tarazá
™ 239 km de Medellín
El Bagre
Cáceres
Zaragoza
™ 397 km2
Mutatá
Ituango
Valdivia
Briceño
Murindó
Peque Toledo
Dabeiba
Uramita
Vigía del
Fuerte
PARKINSON
Huntington
Cadasil
Alzeihmer
Yarumal Campamento
San José de
Cañas Gordas
la Montaña
Buriticá
Liborina
Giraldo
Olaya
Belmira
Abriaquí
Angostura
Yondó
Remedios
Amalfi
Vegachi
Guadalupe
Carolina
Gómez Plata
Yali
Santa Rosa
Yolombó
de Osos
Entrerrios
Maceo
Cisneros
AntioquiaSopetrán San Pedro Don Matías
San Roque
Domingo
Caicedo
San Jerónimo Barbosa Santo
Concepción
Caracolí
Ebéjico
Girardota
Alejandría
Urrao
Copacabana
Anzá
San Rafael
MEDELLÍN Guarne
San Vicente
Guatape
Heliconia
Puerto
Marinilla El Peñol
San Carlos
Nare
Betulia Armenia
Granada
Sabaneta
El Santuario
Angelópolis La Estrella
San
Luis
Cocorná
El
Retiro
Caldas
Concordia
Carmen
TitiribíAmagá
La Ceja
de Vivoral
Venecia
Salgar
San Francisco
Montebello La Union
Tarso Fredonia Santa Barbara
Puerto
Bolívar
Triunfo
Pueblorrico
Abejorral
Hispania
Jericó
Betania
Argelia
Sonsón
Támesis
Andes
Valparaiso
Nariño
Jardín
Caramanta
Frontino
CHOCÓ
San Andrés
Sabanalarga
Segovia
Anorí
™ cuenta con 51
veredas
Puerto
Berrío
CUNDINAMARCA
™ 11.500 habitantes
CALDAS
Neurociencias 2002
GENEALOGÍA DE LA FAMILIA DE
PEQUE
T. MANOS
1984
EI 40
EI 15
4125
G/A
4156 4157 4155
G/A G/A G/A
EI 40
G/A
4248
1439 1369
EP
PK
EI 39 EI 41
A/A
EI 18
4256
4253
1450 2171
T.E. TDH
1562 1561
G/A
G/A G/A
1453 19811983
44 años
A/A
A/A G/G
4130 1982
T. FARMACOL
G/G
G/G
T?
4106
T.E.
EI 21
EI 25
EI 35 EI 15
EI 35
1456
EP EI 13
EI 20
G/A
4129 4133 4132 4131 4134
G/A
EI 13 EI 21 G/A
G/A A/A A/A RM?
4096
RM?EI 20 EI 13 EI 12
G/A
4161 4160
EI 18EI 25 EI 60
EI 20
T.E. A/A
G/A
4163 4059
EI 45 T.E.
A/A G/G.
4121
T.E.
4162
G/A
Cyrillic 2.1.3., 1997
MUTACIÓN C212Y (G738A)
GENMOL, NEUROCIENCIAS 2001
GENMOL
SIU
Laboratorio
Curso