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Resistencia a NRTI
La resistencia a la familia de los NRTI tiene varias vías posibles, se pueden presentar
mutaciones específicas, como es el caso de las mutaciones M184V, L74V, y K65R, que
son seleccionadas principalmente por Lamivudina, Didanosina, y Tenofovir
respectivamente. Estas mutaciones, además de conferir resistencia a estas drogas,
pueden causar cierto grado de resistencia cruzada con los otros NRTI, especialmente la
K65R. (Figura nº 2)
Existe otro grupo de mutaciones denominadas TAM (mutaciones asociadas a timidina),
que aparecen gradualmente, y son seleccionadas por AZT y d4T. Las mutaciones TAM
se clasifican en TAM 1 y 2, de acuerdo al grado de resistencia, siendo las TAM 1 más
potentes en conferir resistencia, además de conferir resistencia cruzada a los otros
NRTI.
TAM 1 : M41L , L210W, T215Y/F.
TAM 2 : D67N, K70R, K219Q
Las mutaciones más relevantes que confieren resistencia a los NRTI, se detallan a
continuación, así como la droga que selecciona dicha mutación, y sus efectos:
Mutación
Seleccionada por
Efectos
M184V
3TC, FTC
Pérdida de susceptibilidad a 3TC, FTC
Baja la susceptibilidad a ABC, DDI
Retarda aparición de TAMs
Hipersusceptibilidad a AZT
TAMS
AZT, D4T
Baja susceptibilidad a todos NRTI
Resistencia cruzada (principalmente TAM 1)
K65R
TDF, DDI, ABC
Baja la susceptibilidad de TDF, ABC, DDI
Hipersusceptibilidad a AZT
L74V
DDI, ABC
Baja susceptibilidad a ddI, ABC
Hipersusceptibilidad a AZT, TDF
Q151M
AZT, DDI
Resistencia a todos los NRTI, excepto TDF
Ins 69
AZT, DDI
Resistencia a todos los NRTI, incluso TDF
Figura nº 2. Se observan los NRTI con las barras indicando las principales mutaciones
asociadas a resistencia.
La multiresistencia (MDR) a los NRTI se puede presentar, ya sea por acumulación de
mutaciones TAM, o por la presencia del complejo de la Q151M, que afecta a todos los
NRTI, excepto Tenofovir, o bien, más infrecuentemente la MDR se puede presentar por
la inserción del codón 69, que confiere resistencia al grupo completo de los NRTI, ver
la figura n° 3.
Figura n° 3. Mutaciones de los NRTI asociadas a multiresistencia (MDR).
Mecanismos de Resistencia a NRTI
Los NRTI son prodrogas que requieren ser trifosforiladas por las quinasas celulares para
ser activadas. Una vez fosforilados compiten con los desoxinucleótidos trifosfatos
(dNTP) naturales. Al incorporarse a la cadena de ADN en formación, bloquean su
elongación y finalizan su síntesis.
Las mutaciones poseen dos mecanismos para generar resistencia:
1. Aumento de la fosforólisis vía ATP o pirofosfato (pirofosforólisis): mediante
una hidrólisis, se produce la remoción de los NRTI incorporados a la cadena de
ADN, lo que permite continuar la síntesis de la cadena. Por este mecanismo
inducen resistencia las mutaciones TAM. (Figura n°4)
2. Disminución de unión al sustrato o discriminación: se genera una inhibición
estérica, ya que las mutaciones determinan un cambio estructural (cercano al
sitio catalítico) de la TR, permitiéndole así discriminar entre los NRTI, a favor
de la incorporación de los dNTP a la cadena de ADN. Por este mecanismo
inducen resistencia por ej. las mutaciones M184V, L74V, y K65R.(Figura n°5)
Figura n°4. Mecanismo de resistencia a NRTI por pirofosforolisis o hidrólisis
dependiente de ATP.
Figura n° 5. Mecanismo de resistencia a NRTI por inhibición estérica.