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TEMPORARY COMMITTEE ON HUMAN GENETICS
AND OTHER NEW TECHNOLOGIES OF MODERN
MEDECINE
HEARING on 26 April 2001
Carlos Alonso BEDATE
Academic curriculum
Licenciado en Filosofía
Licenciado en teología
Master en Genética
Licenciado en Ciencias Biológicas
Doctor en Ciencias
Doctor en Ciencias.
Universidad Pont. Alcalá de Henares 1960
Facultad Pontificia de Granada
1966
Universidad de California. Davis.USA
1969.
Universidad de Granada.
1973.
Universidad de Granada.
1974.
Universidad de Nijmegen. Holland.
1972.
Prof. de Investigación. CSIC. Centro de Biología Molecular.
Direción: Dirección Postal: Centro de Biología Molecular.
Facultad de Ciencias.
Universidad Autónoma de Madrid.
28049 MADRID.
Teléfono: 34-913975070. 34-913974863
E-mail [email protected]
Profesor Honorífico de la Universidad Autónoma de Madrid. Madrid
Monitor internacional para "Vaccination trial against malaria
Tanzania" 1992-1994 (CSIC España -MRI (Switzerland) WHO.)
Presidente del Comité de Bioética del Consejo Superior de investigaciones científicas
CSIC 1994-98
Vicepresidente del Comité de Bioética del CSIC 1998-2001
Participación en Proyectos nacionales
Participación en proyectos industriales
Tesis Doctorales dirigidas
Capítulos de Libros
Trabajos internacionales
24
4
19
16
125
DV/437357ES.doc
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Patentes
1- Carlos Alonso, José María Requena, Manuel Carlos López
Método de diagnóstico y clasificación de especies de Trypanosoma cruci
Propietario: CSIC n º 9102521
2- Carlos Alonso, José María Requena, Manuel Soto
Gen Quimérico para el diagnóstico de Leishmaniasis y proteína asociada
N º P-9701430
Propietario: Laboratorios Leti
***
Genetics and Medicine – Research involving Embryos and Cloning (scientific, medical,
ethical, legal and psychological aspects (therapeutic cloning to produce totipotent stem
cells, other sources of stem c ells, organs and tissues for transplants, tissue and organ
engineering).
La diferenciación de las células se consigue a través de la adquisición de una secuencia
progresiva de estados morfológicos y moleculares provocados por la expresión
diferencial de los genes que constituyen su genoma. Sin embargo aunque los estados de
especiación celular y determinación se puedan atribuir en gran parte a esos estados de
actividad transcripcional diferencial, las propiedades dinámicas, particularmente de las
células de carácter embrionario, no están necesariamente ligadas a esa expresión
diferencial en cuanto que pueden existir señales que interfieran con y reviertan el
proceso. Por la existencia de estas propiedades tan características se distinguen de forma
particular las células embrionarias de aquellas que tienen diferenciación terminal. En los
embriones son varios los sistemas que encierran esas señales y que proporcionan a las
células embrionarias sus estados de diferenciación particular. Los determinantes pueden
ser topológicos (localización citoplasmática), pueden ser cromosomales
(modificaciones) y moleculares (inductores). En los primeros momentos del desarrollo
las células embrionarias suelen dividirse sin crecimiento por lo que las células hijas
reciben una región determinada del huevo y con ello una información topológica
particular y definida. Por tanto si una información reguladora o determinante de
localización citoplasmática se localiza en una región especifica del embrión temprano,
esta señal se heredará siempre que exista un mecanismo que establezca un estado de
determinación entre blastómeros. Igualmente, se puede hablar de los estados de
modificación que se producen en los cromosomas como resultado de señales
reguladoras o de la epigénesis celular. Otra señal que no está necesariamente ligada a la
expresión diferencial de los genes y que puede provocar estados de diferenciación y
desarrollo particular es aquella ocasionada por señales inductoras, secretadas por una o
un grupo de células y que se sitúan entre ellas.
En el adulto no todas las células de un organismo adulto tienen diferenciación terminal
sino que existen en ese organismo esencialmente tres tipos de células. Existe un grupo
de células tales como las musculares o las nerviosas que son incapaces de dividirse.
Otro grupo que normalmente no crecen pero que lo hacen si el órgano donde se sitúan
se daña por algún motivo o si se someten a estímulos específicos. Por último existen
células que están en constante producción procedentes de una población de células
madre o troncales indiferenciadas o carentes de diferenciación terminal. Una célula
troncal, es una célula no diferenciada, que puede diferenciarse para dar lugar al menos a
un tipo celular bien diferenciado. Se puede hacer distinción entre células troncales
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embrionarias y células troncales somáticas. Las primeras son células propiamente
totipotentes, ya que al ser células no determinadas, podrían dar lugar a cualquier tipo
celular. Dentro de las celulas troncales somaticas, tendríamos que hablar de células
determinadas, pero no diferenciadas (por ejemplo: células multipotenciales
mesenquimáticas de la médula ósea, que podrían dar lugar a hueso o cartílago. Se
puede incluir un tipo intermedio de células troncales, que serían las células troncales
restringidas o progenitores celulares, que tendrían un potencial proliferativo restringido,
las cuales provienen de una célula troncal multipotencial , pero, aún no diferenciada.
Estas células podrían dar lugar a células distintas, pero del mismo tejido, como por
ejemplo, la célula progenitora de neuronas y células glia.
La característica básica de las células troncales es que son células
indiferenciadas capaces de autorenovarse y generar progenie altamente diferenciada. Es
decir, puede dar lugar a tipos celulares concretos, o bien, a células hijas que mantengan
las mismas propiedades que ellas (autorenovación y diferenciación). A estas células se
les atribuye la capacidad de producir divisiones asimétricas: en cada división se
obtendría una célula progenitora y una célula troncal igual que la célula de la que
proviene. Este no parece ser el caso en mamíferos donde parece más evidente que las
divisiones sean simétricas, y en un momento determinado se autorrenueven y en otro se
diferencien. Otra propiedad de estas células, es que, generalmente, se dividen lenta o
raramente, como parece ser el caso de células de la piel (1) y médula ósea (2). Otros
tipos, se dividen rápidamente, como las células troncales de las criptas intestinales, que
se dividen aproximadamente cada 12 horas.
En el estado actual de la ciencia ya no se puede decir que la existencia de células
troncales con capacidad pluripotente se restrinja a un solo o a unos pocos tejidos sino
que probablemente existe en todos los tejidos y que parece constituir una fuente de
repuesto de células diferenciadas y especializadas del tejido, es decir para mantener su
homeostasis. El gran desarrollo realizado en esta línea no solo ha sido definido por la
identificación de estas células sino por el clonaje, reproducción (genéticamente
idénticas), mantenimiento de las mismas y por la capacidad de revertir o reconvertir el
proceso de determinación que tenían en su tejido de origen. En este presupuesto la
capacidad pluripotente de una célula troncal se habría hecho realidad. La medicina del
futuro está pendiente de que estos procesos puedan convertirse en realidad.
Los datos sobre plasticidad celular sugieren que los precursores cerebelares
aislados tienen el potencial suficiente para desarrollar progenie multilinaje en el cerebro.
Por eso la importancia de la citoarquitectura, que determina la forma en la que se
integrarán las células implantadas, por ejemplo, en el cerebelo indica que las señales
locales del ambiente juegan un papel decisivo en la diferenciación de las poblaciones de
precursores. Además, la marcada plasticidad de los precursores celulares situados en
regiones de activa histiogénesis sugiere que el desarrollo potencial de los precursores
puede ser extremadamente amplio si se expone a señales ambientales apropiadas. Esto
se ha sido confirmado por un estudio encaminado a definir el destino de los precursores
cerebelares inmortalizados implantados en el SNC del embrión. Aún no esta claro si la
salida del estado de célula troncal y la iniciación de la diferenciación están controlados
independientemente en mamíferos. La diferenciación, podría ser consecuencia de la
salida de un microambiente que mantenga la célula en estado troncal mientras que por
otro lado podría haber señales específicas que promuevan la diferenciación y
consecuentemente la salida de este estado. Existen datos que demuestran que los dos
mecanismos operan en el sistema nervioso.
Aspectos críticos de la Terapia con células troncales.
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Es indiscutible el potencial terapéutico de las células troncales. Una vez que se
consiga aislar, cultivar y controlar las vías de diferenciación de estas células de forma
rutinaria, se podrán obtener tejidos para transplantes celulares a partir, tanto de células
troncales embrionarias como adultas.
Por aislamiento de células troncales (adultas) de un paciente y controlando la
diferenciación de estas in vitro se podrían obtener tejidos que reconstituyesen
poblaciones celulares sin temor al rechazo inmunitario.
En el caso de utilizar células troncales embrionarias, se podría inducir su
conversión en células progenitoras e implantar una amplia población de células
precursoras que darán lugar a los tipos celulares dañados.
Aunque teóricamente, deberían considerarse como algo factible, estas
alternativas terapéuticas entrañan varios inconvenientes:
Algunas células troncales al ser implantadas, como se ha visto en ratones, se
transformarían en teratomas (tumor que mantienen la capacidad de diferenciación); por
lo que no hay ninguna razón para pensar que esto no ocurriese en humanos.
Obtención de células multi-, pluri- y totipotentes
a partir de tejidos adultos
a partir de tejidos fetales
a partir de células de la masa interna del balstocisto
a partir de embriones
a partir de clonaje por transferencia nuclear
Problemática científica
El problema científico mas grave cuando se piensa en la aplicación de los
conocimientos obtenidos de animales modelo es que no se pueden extrapolar
directamente los estudios de roedores en humanos; las células precursoras humanas son
muy diferentes de las correspondientes en roedores y necesitan ser estudiadas
independientemente. Además, los ratones no se pueden considerar un modelo perfecto
ya que la vida media de estos animales es breve y no nos permite estudiar los procesos
de determinación y diferenciación con toda la amplitud que se producen en humanos.
Todas estas investigaciones y la clonación por transferencia nuclear de células
con capacidad embriogénica han demostrado que existen muchas células en el
organismo con capacidad mult- y pluripotencial y que los fenémenos de determinación
y diferenciación celular no sosn irreversible sino modulables y que por lo tanto la
plasticidad eclular es muy elevada.
Quedan todavía un sin número de preguntas científicas que plantear
existe algún tipo especial de célula donadora?
cual es el mecanismo de reprogramación de células somáticas?
cual es el mecanismo de sincronización entre la funcionalidad del núcleo y del
citoplasma hospedador?
cuales son la señales que activan el embrión recientemente formado?
cuales son las señales requeridas para la progresión de ese tipo de embrión?
Aplicaciones de la generación e identificación de células troncales
• Identificación de factores de inducción y mediadores de la
determinación y diferenciación.
• Determinación de la función génica en el proceso de la diferenciación.
Proteómica de los procesos intermedios
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• Descubrimiento de drogas
• Terapia celular
Mucopolisacaridósis tipo VII.
Enferemedades neurodegnerativas
Empleo de precursores neurales in situ.
Terapia del tejido hematopoiético
Curación de Diabetes del tipo 1.
Cuestiones éticas
Estatuto ético de las células ES
La posibilidad de generar estirpes celulares específicas en el laboratorio tropieza,
por el momento, con la dificultad de conocer cuales son las señales requeridas para la
determinación y diferenciación. Sin embargo, la investigación necesaria para llevar a
cabo estos estudios requiere que la experimentación se efectúe sobre un tipo especial de
células que se caracteriza como totipotentes. Por esta razón se ha propuesto que sería
oportuno generar en el laboratorio células embrionarias para obtener células
totipotentes. Lo mas sencillo sería obtener estas células por fecundación de óvulos y
espermatozoides. El problema ético derivado de este hecho es que se debe conceder a
estas células el carácter de individualidad humana y potencialmente personal porque si
se colocasen en un ambiente propicio podrían dar lugar a un ser humano. Por tanto
utilizar estas células sería equivalente a utilizar personas. No se pueden utilizar
personas, luego no se pueden utilizar esas células embrionarias para generar otras
estirpes celulares.
Esta propuesta es, a decir verdad, hoy por hoy la mas común en términos de población.
Desde mi punto de vista la fuerza de esta propuesta ha estado sustentada en paradigmas
científicos validos en un momento de la ciencia y en que todos, imbuidos de una
cultura de la vida, tenemos miedo a destruir elementos biológicos capaces de originar un
ser humano o a un ser humano. Sin embargo, la vigencia científica de los argumentos
que apoyaban este presupuesto de la potencialidad informativa del embrión es cada día
mas débil.
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