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Genética de la Esquizofrenia Ivette Toirac, José Luis Ivorra, Olga Rivero, Amparo Tolosa Universitat de València. Joves Investigadors Adolescentes normales ¿Qué es la Esquizofrenia? La esquizofrenia es un desorden neuropsiquiátrico severo que tiene una incidencia de un 1% de la población a nivel mundial. Las personas que la sufren tienen distintos síntomas como por ejemplo: percepción distorsionada de la realidad, alucinaciones e ilusiones, delirios, pensamiento desordenado, y comportamiento desorganizado entre otros Los tratamientos disponibles pueden aliviar algunos de los síntomas, pero la mayoría de los enfermos continúan sufriendo otros a lo largo de la vida. Se estima que únicamente uno de cada cinco pacientes se recupera completamente. En este contexto, el estudio de distintos factores que contribuyan al desarrollo de la enfermedad tiene elevada importancia desde el punto de vista social y sanitario. Adolescentes esquizofrenicos Pérdida media anual Masculino 0% -1% -2% -3% -4% ¿Qué causa la Esquizofrenia? No se conoce ninguna causa puntual para la esquizofrenia, aunque múltiples estudios muestran que intervienen tanto factores hereditarios como ambientales, por lo que se dice que es una enfermedad de tipo multifactorial. Femenino En esta imagen podemos ver una comparación de cerebros de adolescentes normales y esquizofrénicos, obtenidos por resonancia magnética. Se puede observar una pérdida media anual significativa en los esquizofrénicos comparado con los normales. -5% Ambos ¿Se hereda la Esquizofrenia? Pero, ¿qué es un polimorfismo de un gen?¿Y un alelo? Distintos estudios han demostrado la participación de factores hereditarios (genes) en la predisposición a la enfermedad. Por ejemplo, un gemelo monocigótico (idéntico) tiene mayor riesgo (40-50%) de desarrollar la enfermedad que uno dizigótico (mellizo). Además, los resultados hasta el momento indican que no interviene un único gen, sino que numerosos genes pueden estar implicados. En la actualidad, existen numerosos genes candidatos para un papel en el desarrollo de la enfermedad. El estudio de la enfermedad a este nivel se conoce como genética de la Esquizofrenia. Un gen es polimórfico cuando se encuentra en más de una forma, cada una de las cuales se denomina alelo. Puede ser un simple cambio en la secuencia, o una inserción o deleción (eliminación) de un fragmento de secuencia. La combinación de dos alelos para un gen en un individuo es el genotipo. Hay personas con los dos alelos iguales, (homozigotas) mientras que otras son portadoras de ambas variantes (heterozigotas). 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Población general Esposas de pacientes Primos hermanos esquizofrénico Tíos 50 Sobrinos Nietos 45 Medios hermanos esquizofrénicos 40 8. Hijos 9. Hermanos 10. Hermanos con un padre Existen muchos polimorfismos para cada gen, y el investigador debe decidir cuáles son los que mejor se adaptan al objetivo del trabajo. Se suelen elegir en función de la localización en el gen (zonas reguladoras, codificantes) o de otras informaciones como el saber si ya existen datos de frecuencia para los alelos en otras poblaciones. 11. Mellizos 12. Padres 13. Gemelos idénticos 14. Hijos de dos padres Esto es una representación de los diferentes genotipos que podría tener una persona para un determinado polimorfismo, cuyas posibles variantes (alelos) serían en este caso serían los nucleótidos A y T . 35 30 25 AA 20 AT TT 15 10 5 ¿Cómo podemos diferenciar los alelos en el laboratorio? 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 En esta imagen podemos ver que a medida que aumenta el grado de parentesco con un paciente, mayor es la incidencia de la esquizofrenia. De esta manera, los hermanos de un esquizofrénico, sobre todo si son gemelos, tienen mayor riesgo de padecer también la enfermedad. A menudo el polimorfismo consiste en el cambio de un nucleótido, una de las unidades que forman el DNA. Este cambio muchas veces puede ser detectado porque provoca que el fragmento de DNA no sea reconocido por unas enzimas (proteínas) que cortan secuencias específicas. En el laboratorio se amplifica el DNA y se digiere con una de esas enzimas. Después en función de los fragmentos obtenidos puede determinarse qué alelos tenía el individuo. Enzimas de restricción ¿Qué genes son los candidatos? Los genes de mayor interés se pueden dividir en dos grupos: -Genes relacionados con la transmisión del impulso nervioso (neurotransmisores) -Genes que intervienen en el desarrollo del cerebro. ¿Cómo se estudian los genes candidatos? Existen muchas formas de estudiar un gen en relación con una enfermedad. La forma más directa sería la de buscar mutaciones (cambios) en la secuencia de DNA del gen que únicamente se encuentren presentes en los afectados. Sin embargo esta aproximación no parece ser la más adecuada para el caso de la Esquizofrenia porque se cree que hay muchos genes implicados, cada uno con una contribución pequeña al desarrollo de la enfermedad. Una aproximación que parece más válida, y es la que realizamos en nuestro laboratorio, son estudios de caso-control. TATAATTCGT TATAATTCGT TATAACTCGT TATAATTCGT TATAACTCGT TATAACTCGT ¿En que consisten los estudios CASO-CONTROL? Este tipo de estudios se basan en la determinación de si uno de los alelos de un polimorfismo genético localizado dentro o cercano a un gen candidato, se encuentra significativamente con mayor o menor frecuencia en individuos que padecen el desorden, que en individuos utilizados como controles . pacientes controles En esta imagen podemos ver un esquema del análisis de polimorfismos mediante enzimas de restricción. Los resultados se observan en un gel de agarosa que es una matriz porosa donde se separan los fragmentos de DNA. ¿Cómo se analizan los resultados? Una vez se obtiene cual es el genotipo de cada individuo se realiza un análisis estadístico para ver si alguno de los alelos aparece con mayor o menor frecuencia en pacientes que en controles.
