Download LA INFECCION HIV EN PEDIATRIA: Avances y desafíos

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AVANCES, TENDENCIAS
Y CONTROVERSIAS
LA INFECCION HIV EN PEDIATRIA:
Avances y desafíos
Dras. Rosa Bologna, Debora Mecikovsky, Solange Arazi Caillaud
INTRODUCCION
La epidemiología de la infección HIV ha cambiado en forma sustancial desde los primeros casos
descriptos 33 años atrás. Los avances en la prevención y el tratamiento de la infección HIV en pediatría
han tenido un enorme impacto en la incidencia y
la progresión de esta enfermedad en los niños1. El
tratamiento antirretroviral (TARV) en el embarazo, el
parto y el recién nacido2, el uso individualizado de la
cesárea programada3 y la aplicación de tratamientos
combinados en los niños se han asociado con una
disminución del SIDA en pediatría y el aumento de
la sobrevida4.
No obstante estos avances, se estima que viven
en el mundo 3.3 millones de menores de 15 años
con infección HIV, 92% en países de bajos recursos (75% en África, 17% en Asia)5. La mayoría de
los niños adquiere la infección a través de la vía
perinatal (durante el embarazo, el parto o a través
actualmente existen dos escenarios muy diferentes de la infección HIV en los niños. En los países
con altos recursos involucra a niños mayores con
tratamientos antirretrovirales de larga data y que
actualmente presentan virus altamente resistentes6.
La otra epidemia se caracteriza por la presencia de
un gran número de niños pequeños infectados que
requieren tratamiento antirretroviral, cuya barrera
más importante es el acceso a los cuidados de la
salud7.
Servicio de Control Epidemiológico e Infectología.
Hospital de Pediatría Juan P Garrahan.
En el año 2009, la Organización Panamericana
de la Salud y UNICEF lanzaron la iniciativa para la
congénita en Latinoamérica. El objetivo planteado
para el año 2015 es alcanzar una incidencia menor
de 0.3 nuevos casos de niños con infección HIV por
cada 1000 recién nacidos vivos y una tasa de transmisión vertical menor de 2%8. Desde el año 2010, la
Dirección de SIDA y Enfermedades de Transmisión
Sexual se encuentra trabajando en la elaboración
de estrategias programáticas para dar respuesta
a esta iniciativa en nuestro país. El programa de
prevención de la transmisión vertical se comenzó a
implementar en Argentina en el año 1997 y desde
el año 2002 se observa una disminución constante
de la tasa de niños infectados. En el período 20062011, la tasa de transmisión vertical fue de 4.8%.
!
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año 2011, mientras que 98.6% de los niños nacidos
!
&
obstante estos avances, aún quedan “oportunidades perdidas” de prevención de la transmisión que
deben ser corregidas para lograr la meta de infecciones “cero” en niños9.
Aunque la patogénesis de la infección HIV y los
principios virológicos e inmunológicos básicos sean
similares en personas infectadas de cualquier edad,
es necesario remarcar aspectos particulares de la
infección HIV en los niños que incluyen: 1) las diferencias en los parámetros clínicos y virológicos de
la infección perinatal secundarios a la ocurrencia
de la infección primaria en un organismo inmaduro
inmunológicamente y en desarrollo; 2) la exposición
La infección por HIV 119
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intraútero y neonatal a drogas antirretrovirales; 3) la
necesidad de utilizar estudios virológicos en lugar
de serología para diagnosticar la infección HIV en
los menores de 18 meses; 4) valores de linfocitos
'*+<=>
?
@
con el desarrollo y la maduración de los órganos
involucrados en el metabolismo y aclaramiento de
B= K adherencia al tratamiento en los lactantes y niños
pequeños.
El objetivo de este trabajo es analizar los cambios que han ocurrido en los últimos años en la
presentación clínica, el diagnóstico y el manejo de
la infección HIV en los niños.
1. MANIFESTACIONES CLINICAS
Los estudios tempranos de progresión de la
enfermedad en lactantes con infección HIV fueron realizados en períodos en que el tratamiento
antirretroviral era muy limitado y de esta manera
conocemos la historia natural de la infección. Des M
Q
@cit marcado de los linfocitos CD4+, aparición de
infecciones oportunistas, compromiso neurológico
grave, detención marcada en la curva ponderal y
alta mortalidad y otra más tardía, con presencia de
generalizada, neumonitis intersticial linfoidea e infecciones bacterianas recurrentes10-11. La causa de
estas diferencias no se conoce con exactitud pero
es probable que dependan del modo y el momento
de la infección, la carga viral materna y el fenotipo
viral, la maduración y el estado del sistema inmune
y las infecciones asociadas.
Estudios realizados en nuestro hospital, han de
B@
cos particulares de los co-receptores del virus HIV,
como son el co-receptor CCR5 y CXCR4, contribuyen a un mayor riesgo de ser infectado por variantes
inductoras de sincicio. A su vez, se observó que las
variantes de SI X4-trópicas del virus HIV-1 pueden
estar presentes en estadios muy tempranos de la
infección viral y pueden ser transmisibles por vía
vertical12.
En un estudio realizado en 279 niños con infección HIV en seguimiento en nuestro hospital, entre
1988 y 1998 - período previo a la aparición de los
Y de aparición de SIDA fue de 10 meses. Las infecciones bacterianas graves recurrentes fueron la forma
más frecuente de presentación (32%), seguidas por
la encefalopatía progresiva (32%), la neumonitis
intersticial linfoidea (22%), las infecciones oportunistas (13%) y los linfomas (1%)13. La mayor mortalidad se asoció con las infecciones oportunistas
(neumonitis por P. jiroveci y citomegalovirus). Los
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factores determinantes de menor sobrevida fueron
la aparición de la enfermedad a una edad temprana
y la ausencia de tratamiento antirretroviral.
La incorporación del tratamiento antirretroviral
Z
1996, redujo en forma dramática la incidencia de
las infecciones bacterianas graves, las infecciones
oportunistas y las complicaciones no infecciosas.
Ello llevó a la disminución de la aparición de SIDA y
la mortalidad asociada, en particular en los primeros
años de vida14-15.
Un estudio realizado en Estados Unidos que incluyó 3556 niños con infección HIV, comparó las
causas de mortalidad en el períodos previo (19942000) y posterior (2001-2006) a la incorporación del
[ \ Q
]
B
\
mortalidad asociada a complicaciones infecciosas.
Una preocupación de los autores, que es compartida por los que realizamos seguimiento de estos
niños, son las complicaciones a largo plazo, tanto
de la enfermedad como de su tratamiento. En el
estudio se detectó un aumento de las causas no
infecciosas, a saber, fallo renal, accidentes vasculares y hepatitis crónica, como así también nuevas
causas de muerte en el último período. Ello lleva a
pensar que el tratamiento antirretroviral actual mejora la inmunosupresión, pero no revierte totalmente la disregulación inmune asociada a la infección
crónica por el virus HIV y las complicaciones que
aparecen a largo plazo16.
En nuestro medio, cuando se evaluó la res
\
de 228 niños tratados en el período 1998 - 2003,
observamos que la incidencia de eventos graves
\
11,56 eventos cada 100 pacientes-año y disminuyó
a 1,9 eventos cada 100 pacientes-año luego del
tratamiento. La incidencia de los eventos moderados fue de 28,57 eventos cada 100 pacientes-año y
disminuyó a 20,47 eventos cada 100 pacientes-año
(p< 0.0001). La diferencia más marcada se observó
en la disminución de las infecciones bacterianas
recurrentes. La respuesta de las células CD4 a los
6 meses se constituyó en el predictor más potente
de la disminución de eventos clínicos. Los pacientes
con linfocitos CD4 bajos al inicio, pero con buena
respuesta a los 6 meses, presentaron una mejoría
en su pronóstico. Adicionalmente, se constató una
correlación entre la mortalidad y la respuesta a los
6 meses. Nuevamente, la respuesta inmunológica
fue la de mayor peso. Dados estos hallazgos, se
puede concluir que la respuesta al tratamiento de
\
niños con infección HIV. La restauración de la función inmunológica y la disminución de la carga viral
plasmática en respuesta al tratamiento antirretro\
_`kkw
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marcada reducción en la morbilidad de la infección
y las complicaciones asociadas. La reducción en
la aparición de estas complicaciones se tradujo en
una disminución marcada en las necesidades de
Q
{
17.
Un nuevo fenómeno observado con los tratamien
les de las infecciones oportunistas y las reacciones
“paradojales” en el inicio del tratamiento, aparentemente relacionadas con la rápida reconstitución
inmunológica como describiremos más adelante18.
Ello ha llevado a plantear la necesidad de evaluar
cuidadosamente el inicio del tratamiento antirretroviral en aquellos pacientes que se presentan con
una infección oportunista grave, en particular los
que requieren cuidados intensivos19-20.
No obstante los avances mencionados, todavía
observamos complicaciones en los niños en quienes
se diagnostica la infección HIV a través de la aparición de enfermedades marcadoras y por lo tanto,
sin conocimiento previo de la misma, y en aquellos
con evolución muy prolongada que presentan fallo
al tratamiento antirretroviral.
Las infecciones comunes y oportunistas representan aún la mayor fuente de morbilidad y mortalidad tanto en los niños como en los adultos infectados con el HIV-1. Los pacientes pediátricos,
a diferencia de los adultos, presentan un mayor
número de infecciones bacterianas graves (sepsis,
neumonías, meningitis) con microorganismos comunes como Streptococcus pneumoniae. La patogénesis de las infecciones en los niños responde a
B\
por el virus del HIV-1 en los diferentes estadios de
progresión de la enfermedad. Cuando aparecen los
defectos más marcados en la inmunidad mediada
por células, ocurren las infecciones oportunistas
como las producidas por Pneumocystis jiroveci, citomegalovirus o el complejo Mycobacterium aviumintracellulare21.
La neumonía por Pneumocystis jiroveci es aún
una de las infecciones oportunistas más graves 22.
Según el CDC (Comité de Control de Enfermedades) de Estados Unidos, su incidencia disminuyó
de 25 casos por cada 1000 niños infectados por
HIV en 1994, a 18 en 1996 y 6 en el año 2001.
Esta disminución se ha relacionado con las intervenciones instrumentadas para la prevención de
\
!
trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) en el recién nacido expuesto.
La asociación de TMP-SMX continúa siendo el
tratamiento de elección para el tratamiento de la
neumonía por Pneumocystis jiroveci. La incorporación de corticoides para el tratamiento de pacientes
con hipoxemia ha disminuido la mortalidad en este
grupo de pacientes23.
La alta incidencia de tuberculosis en los pacien-
tes con infección HIV, plantea otro desafío en el
manejo de estos pacientes. La tuberculosis puede
preceder a los síntomas de la infección por el virus
HIV y aparecer aún con recuentos adecuados de linfocitos CD4+24, lo que lleva a descartar la infección
HIV en todos los niños con diagnóstico de TBC. La
respuesta a los tuberculostáticos convencionales
es adecuada, pero la aparición de resistencia en
los centros que concentran la mayor parte de los
pacientes es motivo de preocupación25-26.
El tratamiento concomitante de la TBC y la in
interacciones medicamentosas y la superposición
de toxicidades, por lo cual es necesaria la participación de un especialista con experiencia en el tratamiento de ambas condiciones. La rifampicina actúa
como un potente inductor del sistema enzimático
CYP3A y la glicoproteína-P, lo cual reduce los niveles de las drogas antirretrovirales, especialmente
cuando se utilizan inhibidores de la proteasa. Ello
obliga a la revisión de las drogas antirretrovirales
en los niños que ya están en tratamiento, mientras que en aquéllos que aún no han iniciado la
\
\
inicio dentro de las 2 a 8 semanas de iniciados los
tuberculostáticos. Los niños que presentan inmunosupresión grave deben iniciar el tratamiento en
forma temprana (alrededor de las 2 semanas), el
resto puede hacerlo en un período posterior más
cercano a las 8 semanas.
La realización de dosajes de antirretrovirales
y estudios de farmacogenómica se encuentran en
evaluación; la información conocida hasta el momento indica que pueden ser buenas herramientas
riesgos de toxicidad27-28.
Como se mencionó previamente, dentro de las
nuevas complicaciones descriptas, se encuentra
el “sindrome de reconstitución inmunológica”. Este
cuadro se describe en aproximadamente el 20% de
los niños con tuberculosis, con una media de aparición de 39 días desde el inicio del tratamiento antirretroviral. Puede presentarse con reaparición de la
dos pulmonares o derrame pleural con exacerbación
temporal de los síntomas previos. En esta situación
es necesario evaluar problemas en la adherencia al
tratamiento o fracaso del mismo por resistencia29-30.
Se han estudiado diferentes intervenciones para mejorar los síntomas: en el caso de los cuadros leves
{B

esteroides, mientras que en los casos más graves
podría considerarse el uso de corticosteroides. El
tratamiento para la tuberculosis y la terapia antirretroviral no deben ser interrumpidos.
Dentro de las infecciones virales asociadas, se
ha documentado que la tasa de infección sintomática por citomegalovirus (CMV) es mayor en los lac-
La infección por HIV 121
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tantes con infección HIV (23,1%) en comparación
con los niños no infectados (6,7%), incluso en la era
\
31. A su
vez, existe una interacción entre ambas infecciones:
la infección HIV parece progresar más rápidamente
en los niños co-infectados con CMV comparados
con aquéllos sin co-infección32-33.
Dentro de las estrategias para disminuir la morbimortalidad asociada con las infecciones es funda
\
temprano. Otras intervenciones que se han demos
\
por Pneumocystis jiroveci, la inmunización completa
y oportuna (Tabla 1) y la administración de gammaglobulina endovenosa en aquellos niños con hipogammaglobulinemia o episodios repetidos de infecciones
graves documentadas bacteriológicamente.
Por encima de todas estas indicaciones está el
alto grado de sospecha de la presencia de infecciones y la necesidad de anticiparse a su aparición clínica que debe estar presente en todos los médicos
que asisten a los niños con infección HIV.
2. DIAGNOSTICO DE LA INFECCION HIV: temprano, cuán temprano?
El objetivo del diagnóstico precoz en los lactantes es tratar que las intervenciones terapéuticas
sean oportunas. Con los métodos actuales es posiQ
B
\
de vida en más del 90% de los niños infectados y
en el 100% de los menores de 2 meses34.
En los países con programas efectivos de prevención de la trasmisión perinatal, la tasa de trasmisión es de alrededor del 2%, por lo cual el objetivo
actual excluir la infección HIV en el lactante.
Los estudios actuales señalan que el diagnóstico
de infección HIV en el lactante puede ser razonablemente excluido en niños no expuestos a la lactancia, con dos o más pruebas virológicas negativas
(siempre que un estudio haya sido obtenido a los
14 días o después y el otro al mes de vida o después). De manera semejante, un estudio virológico
negativo obtenido a los 2 meses o después o un
estudio de anticuerpos negativo a los 6 meses o
después, excluirá el diagnóstico de infección. No
!
\ deberán obtenerse dos o más estudios virológicos
negativos y dos estudios serológicos35.
La detección directa del HIV-1 no depende de
una respuesta inmunológica y no enfrenta la interferencia de los anticuerpos maternos; tiene mejores
resultados en los lactantes que las pruebas que
detectan anticuerpos. La técnica más utilizada es la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR), técnica molecular que detecta el DNA o RNA del HIV-1
presente en las células infectadas. Para establecer
el diagnóstico se requieren 2 muestras separadas
positivas36 (Figura 1).
122
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A los 18 o 24 meses se realizará un estudio
B
\sencia de la infección HIV en el lactante expuesto.
En las situaciones de alto riesgo de transmisión
de la infección, como es la ausencia de tratamiento
durante el embarazo o presencia de resistencia del
virus en la madre, es conveniente realizar los primeros estudios virológicos dentro de las 48 horas
de vida, para descartar una infección intraútero35.
Dado que estos niños reciben combinación de droB !
Q B falsos negativos en los estudios virológicos. Por
este motivo, es importante que se envíen nuevas
€ + @ { !
37.
La detección de anticuerpos contra el virus HIV-1
\@ w[k ción por otras pruebas que detectan anticuerpos
como Western blot o una prueba virológica, es de
elección para realizar el diagnóstico de la infección
HIV en los adultos, en los niños que adquirieron
la infección por vía no perinatal y en aquellos con
infección vertical mayores de 18 meses. La presencia de anticuerpos en los niños mayores de 18
meses es indicadora de infección 38. Desde el año
2012, se incorporaron en nuestro país algoritmos
diagnósticos que incluyen pruebas de tamizaje muy
sensibles y proponen la realización de carga viral
36.
Finalmente, es importante resaltar que en el
marco de la meta de los últimos años que plantea
la posibilidad de cura funcional o erradicación del
virus, se encuentra en evaluación el inicio del tratamiento en el período neonatal38. El objetivo de esta
estrategia es reducir el establecimiento del reservorio de virus en los linfocitos CD4+. Un nuevo desafío
\
el diagnóstico en los primeros días o semanas de
vida. Por lo cual es posible que en los próximos
Z
BB
la realización de los estudios mencionados en las
primeras horas de vida39.
3. MONITOREO DE LA INFECCIÓN HIV EN
PEDIATRÍA
Uno de los desafíos más importantes en el segui
Z
momento oportuno de las diferentes intervenciones.
El monitoreo de la infección incluye la evaluación de
los eventos clínicos y la adherencia al tratamiento y
el monitoreo a través de parámetros de laboratorio,
que puedan predecir la progresión de la enfermedad
antes de la aparición de los síntomas.
La progresión de la infección HIV en los niños es
más rápida que en adultos40 y, a su vez, los marcadores de laboratorio, como los linfocitos CD4+ y la
carga viral son menos predictores de riesgo de progresión, particularmente en los lactantes pequeños.
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TABLA 1: ESQUEMA DE VACUNACION EN NIÑOS CON INFECCION VIH.
Vacuna
RN
2
meses
4
meses
6
meses
12
meses
Neumococo conjugada VCN
132
X
X
X
X
Quintuple (DTP,Hib, HB)
X
X
X
BCG
15
meses
18
meses
6
años
11 años
16
años
anualmente
NO
Hepatitis B HB
1
X
Cuadruple (DTP,Hib)
Poliomielitis inactivada IPV
o Salk4
X3
X
X
X
Triple viral (SRP)5
X
X
Gripe6
X
X
Iniciar o
completar
esquema
X
Hepatitis A HA
X
X
Triple Bacteriana celular
DPT
X
X
Triple Bacteriana acelular
dTpa
X
Doble
bacteriana dT
X7
HPV8
X
Neumococo polisacárida
VPN 239
Mayor de 2
años
Varicela10
Antimeningococcica
Tetravalente conjugada11
1.
Cada
10
años
X
X
X
X
Hepatitis B: Incluida en la quíntuple en lactantes. En adolescentes
y adultos se aplican 3 dosis (0-1-6 meses) si no la recibieron.
Se sugiere la monitorización de anticuerpos Anti-HBs cuantitativos al mes de cumplida la primera serie de vacunas: se debe re
protectores. Se recomienda evaluación periódica. Si caen a valores
inferiores a 10 UI/ml, administrar dosis de refuerzo.
2. Neumococo conjugada 13 valente (VCN 13)
con refuerzo después del año de vida.
!"#$%
# & ' *+ '*!4
$%"5%
- Sin antecedente de aplicación de VCN 13 o VPN 23: 1 dosis VCN 13 + 1 dosis de VPN 23 (con un intervalo mínimo
58
9 *8 8 ; VPN 23: 1 dosis de VCN 13 con un intervalo mínimo de 2
;
4%"%"4%
< 9;=
5
>?>@DF%GJ
@?K " 8; 8 virus inactivado.
! L9=M!OQRRT$
Los convivientes de estos pacientes deben recibir esquema completo para esta vacuna.
X
X
$ X;$"&mente.
=88'L%Y8;8
21 años y luego cada 10 años.
5 K>@Z8;R$Y%"%
los 11 y 26 años.
4 [;<@>[<
los 2 años y refuerzo VPN 23 a los 3 años si la primera VPN 23 la
8'R%"G\!%
primera dosis si fue a una edad mayor de 10 años (con un intervalo
5'@9[<
R @9=M!OQRRT$
con intervalo mínimo de 3 meses. Los convivientes deben recibir la
vacuna si son suceptibles.
11. Antimeningococcica tetravalente conjugada:
]9@9Z]]^
$YY$"
<"&+%
- mayor de 2 años: 2 dosis.
]9@=]^4
4<<
- mayor de 2 años: 2 dosis con intervalo de 2 meses.
ZG\8
o A los 3 años del esquema inicial si lo recibieron siendo
%
_!%8"%
`&&!%
La infección por HIV 123
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Figura 1: Algoritmo diagnóstico de infección HIV en niños menores de 18 meses de edad. Dirección de Sida y ETS, 2013.
Diagnóstico virológico: DNA proviral y/o RNA plasmático
Niños no estudiados al nacer
1º muetra
Negativo
Diagnóstico programado
1º muestra dentro de las 24 - 72hs de vida
Positivo
Positivo
Negativo
Confirmar con
nueva muestra
Repetir estudios
Positiva
Negativo
2º muestra
1-2 meses
Positiva
3º muestra
4-6 meses
Infectado
Serología a los
18 meses de edad
Negativa
Positiva
Negativa
No Infectado
Serología a los
18 meses de edad
Por lo tanto, en los menores de 12 meses, tanto el
valor de CD4+ como la carga viral no se utilizan
Para caracterizar el grado de inmunosupresión
el Comité de Control de enfermedades de EEUU
a los pacientes de acuerdo a las categorías inmunológicas basadas en recuentos de células CD4+
41. Mientras que el número
@ '*+< \ de supresión cambia con la edad, el porcentaje que
B B
Por lo cual, en los niños menores de 5 años, el
cambio en el porcentaje de células CD4+ es el más
apropiado para el monitoreo del estado inmunológico. En los mayores de 5 años, en cambio, puede
@'*+<digna. El valor pronóstico del porcentaje de CD4 fue
evaluado en un importante meta-análisis llamado
Estudio colaborativo de marcadores pronósticos de
HIV en Pediatría45. Un valor menor de 25% implica
riesgo de progresión de la enfermedad a SIDA y
de mortalidad asociada. Los niños mayores de 1
año con un porcentaje de células CD4+ menor de
25% tienen un riesgo mayor de progresión de la
enfermedad. En los niños mayores de 5 años se ha
124
Medicina Infantil
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Junio 2014
observado un incremento en el riesgo de progresión
de la enfermedad cuando el recuento de células
CD4+ es menor de 350/mm 3, a semejanza de lo
que ocurre en adultos42.
Como se mencionó previamente, el patrón de
la carga viral en los niños con infección perinatal
w
\
niveles de carga viral fueron bajos en el momento
del nacimiento, aumentaron a niveles mayores de
100.000 copias /mm3 alrededor de los 2 meses y
luego disminuyeron gradualmente; el nivel promedio durante el primer año de vida fue de 185.000
copias/mm3 43-44. Los valores de carga viral >100000
copias /mm3 en niños mayores se han asociado con
mayor riesgo de progresión y mortalidad, en particular si el porcentaje de CD4 es menor de 15%.
En valores menores, sólo los lactantes mostraban
variaciones en el riesgo45.
4. TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
El objetivo del tratamiento antirretroviral es mantener la carga viral por debajo de los umbrales de
detección y mejorar el estado inmunológico, durante
el mayor tiempo posible. Los esquemas combinados
de drogas antirretrovirales, producen una reducción
B
\B\
\
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CD4, reducción de la mortalidad y del riesgo de
progresión clínica46. A su vez, en los niños se ha
demostrado una mejoría en el crecimiento y en el
desarrollo neurocognitivo47w
\
dencian tanto en pacientes vírgenes de tratamiento,
como en aquellos con enfermedad avanzada.
¿Cuándo iniciar el tratamiento?
La decisión de cuándo y cómo empezar el tratamiento y, a su vez, cuál elegir, es un motivo de
evaluación constante. Depende de muchos factores
que incluyen la edad del paciente, el estadio clínico
e inmunológico en el momento de la presentación
y la carga viral45.
La edad del paciente es un factor crítico cuando
nos referimos a los menores de un año. Estudios
{ [?
w Q la necesidad de iniciar tratamiento antirretroviral
en los lactantes antes de los 3 meses de vida. El
estudio CHER (Children with HIV Early Antiretroviral
Therapy), que incluyó niños menores de 3 meses
con porcentaje de células CD4+ mayor de 25%, evaluó el inicio temprano de tratamiento antirretroviral
en comparación con el diferido hasta la aparición
de signos clínicos o deterioro inmunológico. El inicio temprano del tratamiento redujo la mortalidad
temprana en un 75%48. De la misma manera en el
Estudio Colaborativo Europeo se observó que el
inicio temprano del tratamiento disminuía el riesgo
de aparición de SIDA comparado con el inicio tardío
(1.6% versus 11.7%, p<0.001). Una observación
Q te todo el período de observación del estudio (60
meses)49.
Algunos expertos están a favor de iniciar un tratamiento agresivo en forma temprana con el objetivo
de controlar la replicación viral antes del inicio de
la replicación acelerada y la evolución a múltiples
cuasiespecies. Esto podría resultar en menor número de cepas virales mutantes y potencialmente,
menor riesgo de resistencia. La terapia antirretroviral temprana evitaría la destrucción del sistema
inmune y preservaría la función, evitando la progresión clínica.
Estudios que analizan el impacto del tratamiento
antirretroviral en los reservorios de virus latentes
en linfocitos CD4+, han demostrado una asociación
entre el tamaño de dichos reservorios y la edad de
inicio del mismo. Los niños que presentan carga
viral no detectable antes de los 6 meses de vida,
tienen un reservorio de virus mucho menor que los
que persisten con carga viral durante más tiempo50.
Desde otra óptica, diferir la terapia hasta una
etapa posterior de la infección, cuando aparecen
los síntomas clínicos o alteraciones inmunológicas,
puede resultar en una evolución más lenta de la
resistencia por la ausencia de presión de las drogas, mayor posibilidades de adherencia cuando el
paciente se encuentra sintomático y retraso en la
aparición de efectos adversos.
Los problemas que se plantean con el tratamiento de los lactantes, incluyen el mayor riesgo de fallo
por la presencia de cargas virales muy elevadas, la
\B
en los primeros meses de vida y la pobre adherencia vinculada con la complejidad de los esquemas. Con las drogas disponibles en la actualidad,
se obtienen tasas de supresión de 70 a 80%. En
un estudio de seguimiento de 5 años de niños que
iniciaron el tratamiento antes de los 6 meses, 98%
alcanzaron CD4 >25% y 78% mantuvieron la carga
viral no detectable por un promedio de 5.9 años51.
El seguimiento y las evaluaciones cercanas son
especialmente importantes en el tratamiento de lactantes pequeños.
Otro motivo de preocupación frente a la indicación del tratamiento, es la posibilidad de toxicidad
a largo plazo, especialmente si consideramos que
con la información actual, los tratamientos no pueden discontinuarse y la duración es de por vida.
Dentro de los efectos adversos documentados se
encuentran las alteraciones en la distribución de la
B _
_Q
perlipemias, hiperglucemia) y cuadros de toxicidad
mitocondrial (acidosis metabólica). Otros efectos
adversos incluyen alteraciones óseas y trastornos
cardiovasculares52-53-54-55. La patogénesis de estos
cuadros es multifactorial, incluye efectos directos
de los antirretrovirales en el metabolismo de los
lípidos y en el funcionamiento de los adipocitos y mi

genéticos. La disfunción mitocondrial genera una
disminución del ATP, de la lipogénesis y aumenta
los mediadores de la apoptosis con la consecuente
disminución de la grasa corporal56-57.
En resumen, los factores a considerar al tomar
la decisión de inicio de tratamiento son:
1. Gravedad de la infección y riesgos de progresión
de la enfermedad.
2. Presencia de factores de co-morbilidad que
pueden afectar las drogas de elección (TBC,
hepatitis B o C, enfermedad renal, enfermedad
hepática).
3. Efectos del régimen inicial en las opciones terapéuticas posteriores.
+*
versos de las drogas.
5. Capacidad del cuidador y del niño para adherir
al régimen.
Las recomendaciones de inicio de tratamiento
varían de acuerdo a la edad del niño. Basados en
los datos que señalan que el riesgo de progresión
asociado al recuento de linfocitos CD4+ en los mayores de 5 años es semejante al de los adultos
„\Q
M…Z
La infección por HIV 125
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b) edad de 1 a 5 años y c) mayores de 5 años. Los
menores de 1 año deben recibir tratamiento antirretroviral independientemente de los parámetros clínicos, virológicos e inmunológicos que presenten. En
los mayores, se consideran los parámetros clínicos,
inmunológicos y virológicos (Tabla 2). En nuestro
medio, las guías más utilizadas para el tratamiento
son las del Grupo de tratamiento antirretroviral y
manejo del niño con infección HIV del CDC, que
son adaptadas para la aplicación en nuestro país45.
TABLA 3: ANTIRRETROVIRALES INDICADOS COMO INICIO DE TRATAMIENTO SEGUN EDAD.
TABLA 2: INDICACIONES ACTUALES DE INICIO DE TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL.
UEFJ
W@YJZ/[>$W"\&
/:%
]@Y%
=
!L@YL%
lógico o virológico.
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$"%
"&&'*3 en los mayores de 5 años.
+/:/;/
<=
&&%&&&*>%
=8>;9=M!OM!RRh3 y CV <100.000 c/mL
wZ€#…†
decisiones acerca del inicio de tratamiento antirretroviral, la Organización Mundial de la Salud recomendó el inicio del tratamiento antirretroviral en
todos los menores de 5 años, independientemente
del estado clínico, inmunológico y virológico. A su
vez, en los mayores de 5 años asintomáticos se
recomienda el inicio de tratamiento con recuento
de CD4+ menor de 500 células/mm3, al igual que
en pacientes adultos. El objetivo más importante de
estas guías es la implementación a gran escala del
tratamiento antirretroviral, que actualmente alcanza a aproximadamente 9.7 millones de personas
infectadas. La meta a alcanzar en el año 2015 es
de 15 millones personas infectadas, incluidos niños
y adultos.
¿Qué drogas seleccionar?
Las drogas más utilizadas en la actualidad actúan sobre la transcriptasa inversa del virus y se
combinan con los inhibidores de las proteasas (Tabla 3). A su vez, existen otras drogas que actúan sobre otros mecanismos de replicación del virus como
son los inhibidores de integrasa, inhibidores de la
fusión o del CCR5. Estas drogas se utilizan actualmente en los niños con experiencia previa a drogas
antirretrovirales58. En adultos se están realizando
estudios con estas nuevas drogas, con el objetivo
\ B
que no incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa del virus o inhibidores de las proteasas. La
pregunta fundamental es si estas drogas pueden
ser más seguras que las anteriores, en particular a
B{
B
126
Medicina Infantil
Vol. XXI N° 2
Junio 2014
Recomendado
Alternativa
<3
años
>?<*/@!EFJ
AI
F:/@!EFJ
>3
años
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>?<*/@!EFJ
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años
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>?<*/@!EFJ
AI
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Abreviaturas: INTR:*8w
LPV/r:hwATV/r:\hw
DRV/r:hwEFV:G\wABC:8w
3TC:wAZT: \wTDF: Gw
FTC: 8wRAL: raltegravir.
La infección HIV en los adolescentes
Muchos niños con infección HIV perinatal han
sobrevivido hasta la adolescencia; actualmente
están entrando en la adultez con una enfermedad
crónica y plantean nuevos desafíos en el manejo
de su enfermedad.
A lo largo de los años, estos niños han sido
expuestos a esquemas de tratamientos subóptimos
o asociados a efectos adversos. Han transitado períodos de poca adherencia, debido a la escasez
de formulaciones adecuadas y a la aparición del
“cansancio” del tratamiento que suele observarse
en pacientes con enfermedades crónicas. Las consecuencias actuales son la presencia de resistencia
viral, limitadas opciones terapéuticas y necesidad de
„Q\
adherencia en la etapa de la adolescencia.
Estos jóvenes presentan a su vez, el impacto

los efectos adversos del tratamiento antirretroviral
B

B@
generan una interacción entre variables que se re„
crecimiento, retraso puberal y otras anomalías renales, óseas o cardíacas. A ello se suman la presencia
de las secuelas de las enfermedades marcadoras
de SIDA, en su mayor frecuencia, neurológicas o
pulmonares, que complejizan el seguimiento a largo
plazo. En resumen, los adolescentes con infección
HIV perinatal presentan características especiales,
que derivan de interacciones complejas y requieren
un abordaje especial, sumado al manejo de la salud
sexual y reproductiva acorde a la edad.
w
-
htttp://www.medicinainfantil.org.ar
yor frecuencia en niños con infección HIV que en
aquellos sin esta infección; puede estar asociado a
dislipemias y resistencia a la insulina. La distribución anormal de la grasa corporal es especialmente
problemática para los adolescentes, muy sensibles
a la imagen corporal, a la estigmatización y también
más predispuestos a la depresión, lo que a su vez,
impacta en la adherencia al TARV. La prevalencia
… >‡$ „venes 59-60-61, con variaciones importantes según la
B
BB? mayor edad y el uso de estavudina son factores de
riesgo para su desarrollo62-63.
El riesgo de enfermedad cardiovascular está
aumentado cuando se lo compara con la población
general 64-52-53-54-55 
\
función endotelial, que es la causa subyacente de
las enfermedades vasculares. Ambos factores de
riesgo han sido demostrados en niños y adolescentes con infección HIV. Estudios de corte transversal
realizados en ellos, mostraron mayores alteraciones
que sus controles sin infección HIV65. Sin embarB !
seguimiento longitudinal para poder establecer las
consecuencias a largo plazo de estos hallazgos.
Diferentes estudios han mostrado una disminución en la densidad mineral ósea (DMO) en adultos
con infección HIV, con una prevalencia de osteoporosis y osteopenia de 15 y 52%, respectivamente.
Los efectos del TARV y de la infección HIV podrían
ser aún más deletéreos para los niños y adolescentes, ya que la adolescencia es una etapa crucial para la salud ósea. Entre los 18 y 25 años, se
alcanza el 80% del pico de acumulación de masa
ósea, por lo que es una etapa de gran vulnerabilidad y las alteraciones producidas podrían afectar
al paciente de por vida. Además, los adolescentes
con infección HIV perinatal suelen tener el impacto
agregado del retraso puberal66.
La encefalopatía por HIV es una de las enfermedades marcadoras de SIDA más frecuente en los
adolescentes con infección perinatal. Puede presentarse con alteraciones motoras, como la paraparesia
espástica no evolutiva o con trastornos del neurodesarrollo o trastornos cognitivos, permanentes a
pesar del TARV implementado y de la recuperación
inmunológica sostenida. Si bien los estudios sobre
rendimiento cognitivo son difíciles de interpretar
por la presencia de factores confundidores, estos
pacientes demostraron, en general, un rendimiento
global menor y asociado el mejor rendimiento al
cuidado de los padres biológicos, al mayor rendimiento intelectual de los cuidadores y al mayor nivel
económico de las familias67. El rendimiento cognitivo
no mejoró luego de la implementación del TARV
ni de la recuperación virológica ni inmunológica68.
El desempeño escolar es un objetivo funcional
importante que se correlaciona a futuro con mejores
perspectivas de trabajo y calidad de vida; pero es
también difícil de valorar el impacto de la infección
HIV, independientemente de las numerosas variables sociales y familiares confundidoras. Numerosos
@
{„+€$
a su vez 27 a 33% recibe educación especial, 15%
repitió dos o más años escolares y un 51% al menos
uno. El bajo nivel de educación de los cuidadores se
asoció con menor rendimiento de los adolescentes.
ˆ
sas estrategias para mejorar la performance académica; algunas orientadas a la estimulación a través
de juegos que requieren concentración y respuestas
?
\
la resiliencia de estos adolescentes y sus familias,
como son la autoestima, la autovaloración, la con{
entre pares o en la comunidad69-70.
El equipo de salud se enfrenta a la necesidad de
lograr habilidad para el manejo de la complejidad de
la infección HIV y sus co-morbilidades, y al desafío
de preparar a los adolescentes para la transición
hacia un centro de atención de adultos71-72.
Qué esperamos en el futuro?
En los últimos años hubo progresos muy im \
efectivas para prevenir la transmisión vertical de la
infección HIV. El objetivo para el 2015 es alcanzar la
eliminación virtual de la infección HIV en los niños,
con una tasa de transmisión menor de 2%. Aunque
!
\
\ción de la transmisión vertical, es necesario explorar
otras estrategias que puedan implementarse realmente a gran escala. Algunos expertos plantean
que las estrategias de inmunización activa o pasiva
B
\
B
\
a largo plazo, en particular en lugares donde la alternativa de reemplazo de la lactancia no es posible.
[
\
superadoras a las actuales, que dependen de la
adherencia de los pacientes y de la presencia de
infraestructura adecuada en los sistemas de salud.
En relación al objetivo de tratamiento temprano,
el hallazgo de casos de “cura funcional” y desaparición del virus en lactantes que iniciaron el tratamiento antirretroviral en las primeras horas de vida,
provocaron un replanteo del diagnóstico y el tratamiento en los lactantes39. Actualmente se evalúa la
posibilidad de inicio del mismo en el período neonatal, para lo cual es necesario contar con métodos
de diagnóstico rápido. Se ha explorado la utilización
de la carga viral plasmática, PCR a tiempo real y
áreas remotas a laboratorios centrales.
Otra barrera a atravesar cuando hablamos de
La infección por HIV 127
htttp://www.medicinainfantil.org.ar
tratamiento temprano, es la necesidad de contar
con nuevas alternativas de tratamiento y fórmulas
adaptadas para los niños pequeños. Si bien en los
últimos años se ha incrementado el estudio de antirretrovirales en pediatría, gracias a los incentivos
ofrecidos a las compañías farmacéuticas, la demanda en países de altos recursos es baja, por lo
tanto existe poco incentivo comercial para incorporar nuevas formulaciones en el mercado 7. También
en forma de combinación de varias drogas en una
tableta que pueda administrarse una vez por día,
como existe en el caso de adolescentes y adultos73.
En referencia a la disponibilidad de drogas antirretrovirales, a más de 25 años del descubrimiento
de la primera droga, han aparecido 26 fármacos que
actúan sobre distintos targets. Un número importante de drogas se encuentra actualmente en investiga
w„
\?!
cia para conseguir la eliminación o la cura funcional,
disminuir los efectos adversos –en particular los que
aparecen a largo plazo- y facilitar la adherencia a
través de la administración de una dosis diaria o
compuestos de liberación prolongada. Dentro de los
nuevos avances, se encuentra la incorporación de
?B
?
de marcadores genéticos asociados a variaciones
en el metabolismo de las drogas, como es el caso
{
'Š€‹Kcia al metabolismo del efavirenz74 o el HLA B5701
asociado al riesgo de aparición de hipersensibilidad
a abacavir, que actualmente ya está incorporado al
manejo terapeútico de los pacientes y se realiza en
nuestro medio75-76.
La necesidad de implementar estrategias especiales de atención para retener a los pacientes y
proveer los cuidados que requieren, tanto para la
infección HIV como las co-morbilidades que presentan, merece una atención particular. La atención realizada por un equipo interdisciplinario con
adecuado soporte psicosocial es fundamental para
asegurar la adherencia al tratamiento.
Aún queda abierto un camino muy largo en la
agenda de investigación del virus HIV, que permita
La erradicación del virus HIV-1 es ahora el objetivo de un esfuerzo de investigación extraordinario. Una línea de investigación está enfocada en
reducir, desestabilizar y eliminar el reservorio de
virus latentes 78. Existen algunas drogas –como el
vorinostat- que pueden “eliminar” el control del provirus integrado y permitir la transcripción del ARN.
Sin embargo, se ha sugerido que para obtener la
muerte de estas células, se requiere el agregado
de un mecanismo inmune efector79. Otra línea de
investigación es la terapia génica dirigida a la interrupción de la expresión de los co-receptores CCR5
80
. Si bien existen reportes aislados de erradicación
128
Medicina Infantil
Vol. XXI N° 2
Junio 2014
del virus, aún no se ha podido reproducir a mayor
escala. No obstante, estos hallazgos llevan a demostrar pruebas de concepto, estimular hipótesis
y diseñar estudios experimentales que acerquen
al camino de la erradicación de los reservorios del
virus HIV. Así podemos pensar que -como decía
Q
Y`{Y Π\
„ comienza con un primer paso”, tal vez éstos sean
nuestros primeros pasos en este camino.
REFERENCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Lindegren ML, Byers RH, Thomas P, et al. Trends in perinatal
transmission of HIV/AIDS in the United States. JAMA 1999, 282:
531-538.
Connor EM, Sperling RS, Gelber R, et al. Reduction of maternal

\
…
Q{
vudine treatment N Engl J Med 1994; 331:1173-80.
Mandelbrot L, Le Chenadec J, Berrebi A, et al. Perinatal HIV-1
transmission: interaction between zidovudine prophylaxis and mode
of delivery in the French perinatal cohort. JAMA 1998; 280:55-60.
Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS). 1999
‘k*['
BMB’\“&k*[…"""
Report on the global HIV/AIDS epidemic 2012. UNAIDS, July 2012.
Judd A, Doerholt K, Tookey PA, et al. Morbidity, mortality and response to treatment by children in the United Kingdom and Ireland
with perinatally acquired HIV during 1996-2006:planning for teenage and adult care. Clin Infect Dis.2007; 45:918-924.
Lallemant M., Chang S., Cohen R., Pecoul B. Pediatric HIV- A
Neglected Disease? N Engl J Med 581-583.
OPS/UNICEF/CLAP. Iniciativa regional para la eliminación de la
B@
América Latina y el Caribe: documento conceptual. Montevideo:
CLAP/SMR; set. 2009.
Ministerio de Salud de la Nación. Boletín sobre el VIH e ITS en la
Argentina. Año XVI. Diciembre 2013.
Scott GB, Hutto C, Makuch RW, et al. Survival in children with
Q
\
Y…
N Engl J Med. 1989; 321:1791-1796.
Blanche S, Tardieu M, Duliege A, et al. Longitudinal study of 94

Q
Q
ciency virus infection: evidence for a bimodal expression of clinical
and biological symptoms. Am. J. Dis. Child. 1990; 144:1210-1215.
Sen L. Mangano A., Crudeli C., Aulicino P., Altamirano N. Relevancia del CCR5, co-receptor del HIV-1 y su ligando CCL3L1 en
el tropismo viral en pediatría. Medicina Infantil 2012; Vol XIX N°
2: 81 – 87.
Disease patterns and survival in children with AIDS in Buenos
Aires. Bologna R, Trinidad P, Carniglia L, Czornyj L, et al. 12th
World AIDS Conference, Geneva 1998.
Gona P., Van Dyke RB, Williams PL et al. Incidence of opportunistic
and other infections in HIV-infected children in the HAART era.
JAMA 2006; 296:292-300.
Nesheim SR, Kapogiannis BG, Soe MM, et al. Trends in opportunistic infections in the pre- and post-highly active antiretroviral
therapy eras among HIV-infected children in the Perinatal AIDS
Collaborative Transmission Study, 1986 – 2004. Pediatrics 2007;
120:100-109.
Brady J., Oleske J., Page W., et al. Declines in Mortality and Changes in Causes of Death in HIV-1 Infected Children During the
kk—`w˜k
*[€#…#=>†M™KY"+
Bologna R., Mecikovsky D., Rocco C., Ruvinsky S. Rossi J., ManBk[`
\
diatría: nuestra experiencia. Medicina Infantil 2005: 12 (1); 12-21.
Torok ME, Kambugu A, Wright E. Immune reconstitution disease
of the central nervous system. Curr Opin HIV AJul 2008;3(4):438445. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19373003.
Wang ME, Castillo ME, Montano SM, Zunt JR. Immune reconsti
 Q \
Y
infected children in Peru. Pediatr Infect Dis J. Oct 2009;28(10):900903. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19687769.
Smith K, Kuhn L, Coovadia A, et al. Immune reconstitution in B Y
[Q k
initiating antiretroviral therapy. AIDS. Jun 1 2009;23(9):1097-1107.
Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19417581.
htttp://www.medicinainfantil.org.ar
21. DHHS.Panel on Opportunistic Infections in HIV-Exposed and HIVInfected Children. Guidelines for the Prevention and Treatment of
Opportunistic Infections in HIV-Exposed and HIV-Infected Children.
Department of Health and Human Services. The Pediatric Infectious
*
˜€#…†k\
M››
QB\›les/lvguidelines/oi_guidelines_pediatrics.pdf.
22. Fatti GL, Zar HJ, Swingler GH. Clinical indicators of Pneumocystis
jiroveci pneumonia (PCP) in South Africanchildren infected with the
Q
\
˜*
˜€##K=…#_+M€™€Y
285. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16460981.
23. Centers for Disease Control and Prevention. 1995 Revised Guidelines for prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia for
Q

Q ! Q ciency virus. MMWR 1995; 44 (No RR-4):1-11.
24. Gandhi NR, Nunn P, Dheda K, et al. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a threat to global control of
tuberculosis. Lancet. May 22 2010;375(9728):1830-1843. Available
at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20488523.
25. World Health Organization. Multidrug and extensively drug-resistant
TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response.
Geneva, Switzerland: (WHO/HTM/TB/2010.3). 2010. Available at
http://www.who.int/tb/publications/2010/978924599191/en/
26. CDC. Extensively Drug Resistant Tuberculosis – United States
1993-2006. MMWR. 2007;56(11):250-253. Available at http://www.
cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5611a3.htm.
27. [˜˜'Q*˜—žk
k`[ment: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Respir Crit
Care Med. Oct 15 2006;174(8):935-952. Available at http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17021358.
28. World Health Organization. . 2006.
Available at http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/69366/1/WHO_
HTM_TB_2006.365_eng.pdf.
29. Vernon A, Burman W, Benator D, Khan A, Bozeman L. Acquired
rifamycin monoresistance in patients with HIV-related tuberculosis
treated with once-weekly rifapentine and isoniazid. Tuberculosis
Trials Consortium. Lancet. May 29 1999;353(9167):1843-1847.
Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10359410
30. Marais BJ, Schaaf HS, Donald PR. Pediatric TB: issues related
to current and future treatment options. Future Microbiol. Aug
2009;4(6):661-675. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19659423.
31. Vollmer B, Seibold-Weiger K, Schmitz-Salue C, et al. Postnatally acquired cytomegalovirus infection via breast milk: effects on
hearing and development in preterm infants. Pediatr Infect Dis J.
Apr 2004; 23(4): 322-327. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/15071286.
32. *w[Q{˜[Q˜[žQ
\
B
galovirus. Pediatr Infect Dis J. Oct 2010;29(10):915-918. Available
at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20431424.
33. Guibert G, Warszawski J, Le Chenadec J, et al. Decreased risk
of congenital cytomegalovirus infection in children born to HIV1-infected mothers in the era of highly active antiretroviral therapy.
Clin Infect Dis. Jun 1 2009;48(11):1516-1525. Available at http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19388872
34. Burgard M, Blanche S, Jasseron C, et al Performance of HIV-1
DNA or HIV -1 RNA tests for early diagnosis of perinatal HIV-1
infection during antiretroviral prophylaxis J Pediatr., Jan 2012;
160 (1): 60-66 e 61.
35. US Department of Health and Human Services. Panel of treatment
of HIV infected pregnant woman and prevention of perinatal Transmission. Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1 infected women for maternal health and interventions
to reduce perinatal HIV transmission in the US. Available at http://
QB\››\B
›
B
36. Cunningham CK, Charbonneau TT et al. Comparison of human
\
…*&kQ
litative RNA polymerase chain reaction in HIV1- exposed infants.
Ped Infec Dis J. 1999; 18:30-35
37. Read JS, Committee on pediatric AIDS, American Academy of
Pediatrics. Diagnosis of HIV-1 infection in children younger than
18 months in the US. Pediatrics. 2007;120:e1547-e1562.
38. Jones DS, Abrams E, Chin Yih Ou, et al. Lack of detectable human
B
\ Q
Q \
Q Dis J 1993; 12:222-227.
39. Persaud D, Gay H, Ziemniak C, et al. Absence ofdetectable HIV1 viremia after a treatmentcessation in an infant. N Engl J Med
2013;369:1828-1835.
40. Berk DR, Falkovitz-Halpern MS, Hill DW et al. Temporal trends in
early clinical manifestations of perinatal HIV infection in a population-based cohort. JAMA. 2005;293:2221-2231.
41. '*' …""+ \
Q ciency virus infection in children less than 13 years of age, MMWR
1994; 43 (no. RR-12):1-10.
42. HIV Pe diatric Prognostic Markers Collaborative Study. Predictive
value of absolute CD4 cell count for disease progression in untreated HIV-1 infected children. AIDS 2006,20(9):1289-94.
43. Dunn D., Woodburn P., et al HIV Pediatric Prognostic Markers
Collaborative Study and the CASCADE Collaboration. Current CD4
and the short – term risk of AIDS and death before the availability
of effective antiretroviral therapy in HIV-infected children and adults.
J Infect Dis 2008;197(3):398-404.
44. Shearer WT, Quinn TC, La Russa P, et al. Viral load and disease
B

QQ
\
type. N. Engl. J. Med. 1997; 336:1337-1342.
45. Palumbo PE, Raskino C, Fiscus S, et al. Disease progression
in HIV-infected infants and children: predictive value of quantitative plasma HIV RNA and CD4 lymphocyte count. Jama 1998;
279:756-761.
46. US Department of Health and Human Services. Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children.
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. Available at QM››
QB\››\B
›
pediatricguidelines.pdf.
47. Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infections. Working Group on Antiretroviral Therapy and Medical
Management of HIV-Infected Children. Feb 12,2014
48. Mc Connell MS, Byers RH, Frederick T, et al. Trends in antiretroviral
therapy survival rates for a large cohort of HIV-infected children
and adolescents in the United States, 1989-2001. J Acquir Immune
*[€##>=†™M+™™Y+"+
49. Violari A., Cotton M., Gibb D. et al Early Antiretroviral therapy
and Mortality among HIV –infected infants. N Engl J Med 2008;
359:2233-44.
50. Goetghebuer T., Haelterman E., Le Chenadec J., et al. for theEuropean Infant Collaboration group. Effect of early antiretroviral
therapy on the risk of AIDS/death in HIV-infected infants. AIDS
2009; 23 (5):507-604.
51. Persaud D., Palumbo E., Ziemniak C., et al. Dynamics of the resting CD4+ T-cell latent HIV reservoir in infants initiating HAART
less tan 6 months of age. AIDS 2012,26:1483-1490.
52. Luzuriaga K, McManus M, Brito P, et al. Early combination antiretroviral therapy of vertical HIV-1 infection: viral kinetics and control
of viral replication. J Virol 2000; 74:6984-6991.
53. ž' ’k ¡—
ž { [ intima media thickness and cardiac biomark ers in HIV infected
children. AIDS. 2007;21(8):921_7.
54. — k' ¡—
žk [ & *B ž' ’k
BQ


Y
Q

and endothelial activation in HIV-infected children. Atherosclerosis.
2010;211(2):492_8.
55. Brown TT, Qaqish RB. Antiretroviral therapy and the prevalence of
osteopenia and osteoporosis: a meta-analytic review. AIDS. 2006;
20(17):2165_74.
56. Paccou J, Viget N, Legrout-Gerot I, Yazdanpanah Y, Cortet B.
Bone loss in patients with HIV infection. Joint Bone Spine.
2009;76(6):637_41.
57. Kakuda TN, Brundage RC, Anderson PL, Fletcher CV. Nucleoside
reverse transcriptase inhibitor-induced mitochondrial toxicity as an
etiology for lipodystrophy. AIDS. 1999;13(16):23112.
58. Oh J. Hegele RA, HIV associated dyslipidaemia: pathogenesis and
treatment. Lancet Infect. Dis. 2007; 7 (12):787-96.
59. Gupta R., Gibb D., Pillay D. Management of pediatric HIV-1 resistance. Current Opin Dis 2009; 22:1-8.
60. European Paediatric Lipodystrophy Group. Antiretroviral therapy,
fat redistribution and hyperlipidaemia in HIV-infected children in
Europe. AIDS. 2004;1810:144351.
61. Alam N, Cortina-Borja M, Goetghebuer T, Marczynska M, Vigano
A, Thorne C. Body fat abnormality in HIV-infected children and
adolescents living in Europe: prevalence and risk factors. J Acquir
*[€#…€=>"_†M†…+€+
62. Kinabo GD, Sprengers M, Msuya LJ, Shayo AM, van Asten H,
Dolmans WM,et al. Prevalence of Lipodystrophy in HIV-infected
children in Tanzania on highly active antiretroviral therapy. Pediatr
Infect Dis J. 2013;32(1):3944.
63. Piloya T, Bakeera-Kitaka S, Kekitiinwa A, Kamya MR. Lipodystrophy among HIV-infected children and adolescents on highly active
antiretroviral therapy in Uganda: a cross sectional study. J Int AIDS
Soc. 2012;15(2):17427.
La infección por HIV 129
htttp://www.medicinainfantil.org.ar
64. Barlow-Mosha L et al. Metabolic complications and treatment of
perinatally HIV-infected Children and adolescents. Journal of the
International AIDS Society 2013, 16:18600.
65. Charakida M, Loukogeorgakis SP, Okorie MI, Masi S, Halcox
˜ * ˜w Y
ted children: risk factors andantiretroviral therapy. Antivir Ther.
2009;14(8):1075_9.
66. de Martino M, Tovo PA, Galli L, Gabiano C, Chiarelli F, Zappa M,
et al. Puberty in perinatal HIV-1 infection: a multicentre longitudinal
study of 212 children. AIDS. 2001;15(12):1527_34.
67. Smith R, Chernoff M, Williams PL, Malee KM, Sirois PA, Kammerer B, et al. Impact of HIV severity on cognitive and adaptive
functioning during childhood and adolescence. Pediatr Infect Dis
J. 2012;31(6):5928.
68. Puthanakit T, Aurpibul L, Louthrenoo O, Tapanya P, Nadsasarn
R, Insee-ard S, et al. Poor cognitive functioning of school-aged
children in Thailand with perinatally acquired HIV infection taking
antiretroviral therapy. AIDS Patient Care STDS. 2010;24(3):1416
69. Boivin MJ, Bangirana P, Nakasuja N, Page CF, Shohet C, Givon D
et al. A year-long caregiver training program to improve neurocognition in preschool Ugandan HIV-exposed children. J Dev Behav
Pediatr. 2013. [Epub ahead of print].
130
Medicina Infantil
Vol. XXI N° 2
Junio 2014
70. Moss H, Bose S, Wolters P, Brouwers P. A preliminary study of factors associated with psychological adjustment and disease course
QYBQ

QQQ
virus. J Dev Behav Pediatr.1998;19(1):1825.
71. Transitioning HIV-Infected Youth Into Adult Care. Committee on
Pediatrics AIDS, Pediatrics 2013; 132; 192
72. Arazi Caillaud S, Bordato A, Califano P, Transición de adolescents
con infección HIV. Med Infantil 2011; XVIII:235-240
73. Nitipong P et al.Treatment of HIV infection with once-daily regimens. Expert Opinion Pharm, 2012; 13(16):2301-2317
74. Gandhi M., Greenblatt RM, Bacchetti P. et al. A single –nucleotide
polymorphism in CYP2B6 leads to <3-fold increases in efavirenz
concentrations in plasma and hair among HIV-infected women. J
Infect Dis 2012: 206(9):1453 – 1461.
75. Mallal S., Phillips E, Carosi G., et al HLA-B*5701 screening for
hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008, 358(6):578 – 579.
76. Puthanakit T., Bunupuradah T., Kosalaraksa P., et al. Prevalence
of human leukocyte antigen-B*5701 among HIV-infected children
in Thailand and Cambodia:implications for abacavir use. Pediatr
Infect Dis J. Mar 2013; 32(3):252-253.