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HiperCKemia ¿Cuándo sospechar Enfermedad de
Pompe?
HyperCKemia: When to suspect Pompe's Disease?
Autora: Dra. Carmen Velázquez Arce1.
1. Consultorio de reumatología Clínica Tajy. Encarnación-Paraguay. Gerente
médico para las enfermedades lisosomales del laboratorio Genzyme en
Paraguay.
Conflictos de interés: me desempeño como gerente médico del laboratorio Genzyme
en Paraguay, para las enfermedades lisosomales.
Correspondencia: [email protected]
Recibido: 20/09/16
Aceptado: 03/11/16
Resumen
La creatin-Kinasa sérica (CK) juega
un rol preponderante en la obtención de
energía, transporte y depósito de células
musculares principalmente. los niveles
elevados de CK (hiperCKemia) son
hallazgos no infrecuentes en la práctica
clínica
habitual,
pudiendo
esta
encontrarse en pacientes asintomáticos o
con patología muscular asociada, no
obstante la hiperCKemia asintomática
puede preceder a una enfermedad
muscular, como fue evidenciado en varios
estudios.
La enfermedad de Pompe es una
enfermedad metabólica, de depósito
lisosomal producida por una mutación en
el gen que codifica la enzima lisosomal
alfa glucosidasa ácida (AGA), esto
conlleva a la falta de degradación del
glucógeno en los lisosomas de las células
musculares, causando daño tisular y
fibrosis.
El
síntoma
cardinal
de
la
enfermedad de Pompe es la debilidad
muscular de cinturas y extremidades
inferiores, estos pueden iniciarse a
cualquier edad, cuando se presentan
antes del año de vida se denomina de
inicio
infantil,
generalmente
está
comprometido el miocardio, la mayoría de
estos pacientes fallecen antes de cumplir
un año.
La CK en la enfermedad de Pompe
esta elevada en la mayoría de los casos,
siendo algunas veces el único hallazgo.
Actualmente
se
recomienda
realizar dosaje de la actividad enzimática
de la AGA en pacientes con hiperCKemia
crónica, asociada o no a debilidad
muscular de cinturas, teniendo en cuenta
1
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el potencial beneficio de la TRE con
alglucosidasa alfa en esta patología.
Abstract
Serum Creatine Kinasa plays a key
role mainly for the obtain of energy,
transport and muscle tissue deposit. High
levels of CK are not infrequent findings in
regular clinical practice which way be
found even in asymptomatic patients or
which muscular associate pathology.
However asymptomatic hyperCKemia way
precede a muscle disease as evidenced in
several studies.
Pompe disease´s is a metabolic
disorder characterized by mutation on the
gene that encodes the lysosomal enzyme
alpha glucosidase (GAA). This mutation
leads to a lack of glucogen breakdown on
the muscle tissue lisosomes causing
tissue damage and fibrosis.
Pompe disease key symptom is
muscle weakness in waist and lower
limbs. This symptom may begin at any
age. When it occurs within the first year of
life it is called early onset Pompe disease.
The myocardium is generally affected and
most of the patients die before the first
birthday.
In most of the cases CKs level is
high in Pompe disease, being often the
only finding.
It is now recommended to perform
GAA enzymatic activity dosing in patients
with hyperCKemia, associated or not with
waist muscle weakness, taking into
account the potential benefit of the ERT
with alglucersa in this patology.
INTRODUCCIÓN.
La creatin-Kinasa sérica (CK)
también
conocida
como
creatinFosfoquinasa, (CPK), adenosin trifosfato
creatina
transforilasa
o
creatin
fosforiltransfersa, es una enzima que
juega un papel crucial en la obtención de
energía, transporte y depósito en:
músculo esquelético, músculo cardiaco y
cerebro, donde se encuentran en grandes
concentraciones. Se encuentra también
en mínimas cantidades en pulmones e
intestino, estando ausente en el hígado 1.
La hiperCKemia es un hallazgo no
infrecuente en la práctica médica habitual,
esta
puede
ser
asintomática,
paucisintomática o sintomática. Es un
biomarcador de daño muscular primario o
secundario, como en las alteraciones
neurogénicas como la esclerosis lateral
amiotrófica (ELA), atrofia muscular espinal
hereditaria, entre otras2.
Entre
las
enfermedades
musculares primarias se encuentran las
miopatías, que pueden ser hereditarias o
adquiridas (Tabla 1)3
En esta revisión se hará hincapié
en la afectación muscular primaria por la
Enfermedad de Pompe, enfermedad de
depósito lisosomal también conocida
como déficit de maltasa ácida o
glucogenosis tipo II, la cual sigue siendo
subdiagnosticada, teniendo en cuenta la
existencia de un tratamiento específico
2
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para esta patología, que ha demostrado
buenos resultados.
Se trata de una enfermedad
autosómica recesiva debido a la deficiente
actividad de la enzima lisosomal α-1,4Glucosidasa ácida (AGA), encargada de
la degradación del glucógeno a glucosa.
Es progresiva, multisitémica y casi
siempre fatal si no se diagnostica y trata a
tiempo4. Se clasifica según la edad de
inicio de los síntomas y la extensión de la
afectación orgánica. La forma infantil es
una subcategoría que se caracteriza por
ser rápidamente progresiva, presenta
debilidad muscular e hipotonía, importante
cardiomegalia
por
compromiso
miocárdico,
muerte
por
falla
cardiorespiratoria generalmente antes del
año de vida. La enfermedad de inicio
tardío afecta a niños, adolescentes y
adultos, la edad de inicio de los síntomas
varía entre el año de vida y la edad
adulta, las manifestaciones clínicas
progresan más lentamente, envuelve
músculos esqueléticos y respiratorios, la
mayoría de los pacientes no presentaran
cardiomiopatía,
pero
pueden
estar
presentes alteraciones en la conducción
eléctrica5,6,7.
Patogenia de la Enfermedad de Pompe.
Los lisosomas son organelas
citoplasmáticas presentes en células
animales y vegetales, contienen enzimas
hidrolíticas
encargadas
de
digerir
macromoléculas.
Estas
estructuras
ligadas a la membrana se encargan del
destino final de procesos endocíticos,
autofagia y de moléculas secretadas
destinadas a la destrucción o reciclado.
Para lograr una digestión eficaz por las
hidrolasas ácidas el lumen se mantiene
ácido gracias a la acción de ATPasas
vacuolares. Se forman a partir del aparato
de Golgi, cuando un lisosoma se fusiona
con un fagosoma (vesículas producidas
por endocitosis) se convierte en un
fagolisosoma, alternativamente cuando se
fusiona con un autofagosoma (vesículas
producidas por autofagia) se convierte en
una autofagolisosoma, de esta manera los
lisosomas se mantienen dinámicamente
dentro de la célula como endosomas.
Numerosos procesos celulares dependen
de la función de los lisosomas, incluidos la
renovación de proteínas celulares,
inactivación y regulación de receptores de
superficie, suministro de nutrientes
endocitados, inactivación de organismos
patógenos, reparación de la membrana
plasmática y carga de antígenos
procesados8,9.
En la enfermedad de Pompe la
deficiente acción de la enzima lisosomal
AGA es consecuencia de una mutación
monogénica en el cromosoma 17 (17q
25.2-q25.3)10. La severidad de las
manifestaciones clínicas y la edad de
inicio generalmente se correlacionan con
la naturaleza de la mutación y el grado de
actividad enzimática residual, la mutación
se extiende por todo el gen y afecta uno
de los múltiples pasos de la enzima AGA,
envuelven la síntesis, modificaciones
postraduccionales, transporte lisosomal y
actividad proteolítica10,11.La herencia es
autosómica recesiva, afecta por igual a
varones y mujeres, los padres portadores
de
la
enfermedad
(heterocigotas
obligados) no presentarán síntomas12.
3
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AGA se encarga específicamente de la
hidrólisis del glucógeno a glucosa, por lo
que el glucógeno no degradado se
acumula dentro de los lisosomas de todas
las células del cuerpo, sin embargo el
efecto dañino es más notable en células
musculares esqueléticas, miocardio y
músculo liso, donde los lisosomas con los
depósitos de glucógeno no degradados se
rompen y vuelcan su contenido al
citoplasma, iniciando así una cascada
inflamatoria, que lleva a la injuria del tejido
muscular y posterior sustitución por tejido
fibrótico (Imagen 1). En pacientes con
formas de inicio tardío la patología
muscular es extremadamente variable,
estas
diferencias
pueden
estar
relacionadas con las diferencias en la
actividad enzimática residual de AGA.
Estudios
de
microscopia
confocal
demostraron
anormalidades
en
la
autofagia. La función fundamental de la
autofagia
es
proveer
energía
y
aminoácidos para mantener la función
celular en condiciones de inanición. La
autofagia también cumple funciones de
limpieza, al librar a las células de
proteínas mal plegadas, agregados de
proteínas y organelas desgastadas como
las mitocondrias, proporcionando así la
renovación fisiológica de la célula. El rol
de la autofagia en la patogénesis de las
formas infantiles en mucho menos obvia
que en las formas tardías12-14.
Epidemiología y manifestaciones clínicas.
La prevalencia de la enfermedad
de Pompe varía según estudios
realizados en diferentes series, siendo
entre 1 en 20.000 a 1 en 600.000
habitantes15,16.
La forma de presentación más
severa es la de inicio infantil clásica, los
síntomas generalmente se presentan a las
pocas
semanas
de
vida
con
cardiomiopatía hipertrófica progresiva,
hipotonía generalizada y muerte, la
mayoría fallece antes del año vida debido
a fallo cardiorespiratorio. Estos pacientes
también presentan hepatomegalia y
macroglosia, menos frecuente reflujo
gastroesofágico y apnea del sueño16,17.
Un pequeño grupo de pacientes
presentan síntomas antes del año de vida
sin cardiomiopatía, estos tienen una
evolución más lenta y una sobrevida
mayor en comparación con la forma
clásica de inicio infantil 17,18.
En contraste con la enfermedad de
inicio infantil, en la de inicio tardío los
síntomas pueden aparecer en cualquier
momento después del año de vida. La
forma de inicio tardío a su vez se divide
en formas infantiles, juveniles y de
adultos, se caracterizan por un espectro
de manifestaciones clínicas en donde
predomina la debilidad muscular proximal
progresiva, principalmente a nivel del
tronco, cintura pélvica y extremidades
inferiores19,21. También hay compromiso
del diafragma y músculos respiratorios
accesorios, que puede llevar al paciente a
la necesidad de utilización de ventilación
mecánica,
generalmente
las
manifestaciones más precoces de la
afectación del aparato respiratorio son la
traqueobronquitis y neumonía, debido a la
debilidad de los músculos respiratorios y
la disminución de la fuerza de tos 22, 23.
Los músculos del tronco y de las
extremidades inferiores suelen estar
4
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afectados en el inicio, seguido por la
debilidad del diafragma y otros músculos
respiratorios, esto lleva a la aparición de
trastornos relacionados al sueño que
consisten
en
hipoventilación
y
desaturación,
a
medida
que
la
enfermedad progresa todos los músculos
respiratorios se debilitan produciendo
disminución
de
los
volúmenes
24,25
pulmonares
Otro hallazgo descripto en esta
forma es la debilidad de la lengua,
también pueden ocurrir disfagia, disartria y
ptosis
palpebral 26.
El
patrón
de
presentación de los síntomas puede ser
variable, en algunos pacientes los
síntomas respiratorios pueden preceder a
la debilidad muscular17,27. El compromiso
cardiaco también puede estar presente,
fueron reportados trastornos del ritmo
como el síndrome de Wolf Parkinson
White, fibrilación auricular, disfunción
diastólica28. A nivel vascular estos
pacientes pueden presentar accidentes
cerebrovasculares
relacionados
a
aneurismas intracraneales29.
Otros hallazgos frecuentes en
estos pacientes son el síndrome de
espina rígida, escoliosis y escapulas
aladas por atrofia de la musculatura
paraespinal (Figura 2). Las quejas
iniciales de los pacientes con formas
tardías están generalmente relacionadas
con alteraciones de la función motora,
dependiendo
de
las
debilidades
particulares
y
los
desequilibrios
musculares estas pueden ser: dificultades
progresivas para correr, subir escaleras,
levantarse de una silla, levantarse desde
el suelo, esto puede conducir a la
necesidad de utilización de dispositivos
para la deambulación, como silla de
ruedas30.
En
las
formas
tardías
la
supervivencia a 5 años sin terapia de
reemplazo enzimático (TRE) para los
pacientes
que
precisan
soporte
respiratorio o silla de ruedas es de
aproximadamente el 74%, los pacientes
con enfermedad de Pompe tienen más
probabilidades de muerte, comparando
con personas sanas de la misma edad 31.
Diagnóstico.
El estudio electromiográfico puede
mostrar un patrón miopático, en los
músculos paraespinales, pudiendo ser
normal en músculos de extremidades. En
cuanto a las pruebas de función
pulmonar, la capacidad vital funcional
(CVF) suele estar disminuida, aunque en
etapas iniciales puede ser normal en
sedestación, por lo que es conveniente
evaluar la CVF en supino para objetivar
debilidad diaframática32.
En cuanto a biomarcadores, el uso
de la acarbosa para inhibir la actividad de
la isoenzima maltasa glucoamilasa ha
hecho posible la medición fiable de la
actividad de AGA en leucocitos y papel de
filtro (gota seca). El estudio molecular no
es
necesario
para
establecer
el
diagnóstico, sin embargo es la técnica
preferible para el diagnóstico prenatal,
siempre y cuando se conozca la mutación
del paciente índice33,34.
Los estudios electromiográficos con
aguja
(EMG)
a
menudo
indican
potenciales miopáticos con irritabilidad 32.
Los niveles lactato deshidrogenasa
y transaminasas pueden estar también
aumentados33.
5
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HiperCKemia y Enfermedad de Pompe.
Un nivel elevado de CK puede
reflejar un desorden neuromuscular, sin
embargo también puede ocurrir en otras
condiciones como: endocrinopatías como
el hipotiroidismo, uso de drogas (ejemplo
hipolipemiantes), alcoholismo, ejercicio
prolongado,
traumatismo
muscular,
35
infecciones, malignidad .
Se define hiperCKemia como la
elevación persistente de los niveles
plasmáticos de CK, los rangos varían
dependiendo de condiciones fisiológicas
como sexo, etnia, edad, masa muscular y
ejercicio físico. Se han establecido
diferentes valores, por diferentes autores,
la elevación persistente generalmente se
determina confirmando el valor en dos
muestras separadas por al menos 3
semanas, manteniendo al menos 72
horas de reposo (Tablas 2) 2,36. También
se puede encontrar hiperCKemia en
ausencia de patología. Un estudio en
1444 personas encontró elevación de la
CK asintomática en un 13% de
caucásicos, 23% en asiáticos del sudeste
y en un 49% en descendientes
africanos37.
La mayoría de los pacientes con
hiperCKemia asintomática o idiopática
seguirán un curso benigno, sin embrago
en algunos casos puede preceder a la
expresión clínica de enfermedades
neuromusculares, así lo demuestran
varios estudios, como el realizado por
Dabby y Col., quienes realizaron biopsias
musculares a 30 pacientes con niveles
elevados de CK asintomáticos o
mínimamente sintomáticos (mialgias)
encontrando alteraciones en las biopsias
del 47% de los pacientes asintomáticos y
53% en los pacientes
sintomáticos38.
mínimamente
Las glucogenosis son una causa de
elevación persistente de CK en un rango
bajo a moderado, a diferencia de otras
miopatías metabólicas como el déficit de
carnintin palmitoil transferasa (CPT II) y el
déficit de acil-CoA deshidrogenasa
(VLCAD) donde la CK usualmente está en
rango normal entre las crisis de
rabdomiolisis (Tabla 3)39.
La clínica de la enfermedad de
Pompe se superpone a la de otras
enfermedades neuromusculares más
frecuentes, lo que lleva muchas veces a
retrasos en el diagnóstico o diagnósticos
errados. En los últimos años, desde el
advenimiento de la TRE con alglucosidasa
alfa se han realizado varios estudios,
teniendo como foco a pacientes con
hiperCKemia asociada o no a distrofia de
cinturas, así tenemos el trabajo Pérez
López y Col., quienes realizaron el test de
gota seca a 241 pacientes con
hiperCKemia asintomática o asociada a
miopatía
de
origen
desconocido,
incluyendo también a pacientes con
polimiositis, encontraron baja actividad
enzimática de AGA confirmada en
leucocitos en dos pacientes del grupo de
miopatía de origen desconocido 40. Otro
trabajo llevado por Gutierrez Rivas y Col.,
estudió a 348 pacientes con distrofia
muscular de cinturas no clasificada e
hiperCKemia asintomática, se confirmó
baja actividad enzimática de AGA en 16
de estos pacientes, de estos 1 paciente
tenia hiperCKemia asintomática41. Otro
trabajo que merece atención es el de
Fernandez y Col., realizaron biopsias a
6
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104 pacientes de 0-71 años con
hiperCKemia crónica o mínimamente
sintomática, encontrando un total de 4
pacientes con diagnóstico definitivo de
enfermedad de Pompe, 1 paciente en el
rango de edad de 0-15 años, 1 paciente
en el rango de edad de 16-30 años y 2
pacientes en el rango de edad de 31-79
años35.
Actualmente
diagnóstico
de
para
un
mejor
las
enfermedades
neuromusculares de base genética
conocida se ha desarrollado la técnica de
nueva generación de secuencia, que tiene
la capacidad de estudiar en simultáneo
varios trastornos musculares, el grupo de
Levesque y Col., realizó este estudio a 34
pacientes con diferentes patrones de
afectación
muscular,
incluyendo
hiperCKemia, se llegó al diagnóstico
definitivo en 11 pacientes, uno de ellos
diagnosticado
de
enfermedad
de
42
Pompe .
Tratamiento.
El tratamiento de reemplazo
enzimático con alglucerasa alfa para la
enfermedad de Pompe fue aprobado por
FDA y EMEA en el año 2006. Consiste en
administrar una enzima humanizada
exógena para reemplazar a la enzima
nativa deficiente. Hasta la fecha ha
demostrado estabilizar o mejorar los
niveles de CK, la función muscular y/o
respiratoria en
dos tercios de los
pacientes con formas tardías que reciben
terapia43-44.
Conclusión.
Pocas
enfermedades
neuromusculares genéticas actualmente
se benefician de una terapia específica,
en este grupo se encuentra la enfermedad
de Pompe, este es el motivo por lo que es
importante diagnosticar la enfermedad, de
ser posible en etapas precoces.
La hiperCKemia es una hallazgo no
infrecuente y es un marcador de daño
muscular, por lo que ante un paciente con
hiperCKemia crónica debemos pensar en
la enfermedad de Pompe como potencial
causante teniendo en cuenta que se
puede realizar el dosaje de actividad
enzimática de la AGA en papel de filtro,
con el test de la gota seca, una prueba
disponible para el paciente y no invasiva.
.
7
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unclassified limb-girdle muscular dystrophy or asymptomatic hyperCKemia using
dried blood: A Spanish cohort. Neuromuscular Disorders 2015;25: 548–553.
42. Lévesque S, Auray-Blais C, Gravel E, Boutin M, Dempsey-Nunez L, et al.
Diagnosis of late-onset Pompe disease and other muscle disorders by nextgeneration sequencing. Orphanet Journal of Rare Diseases 2016; 11:8
43. Toscano T, Schoser B. Enzyme replacement therapy in late-onset Pompe
disease: a systematic literature review. Neurol 2013; 260:951–959.
44. Regnery C, Kornblum C,Hanisch F, Vielhaber S, et al. 36 months observational
clinical study of 38 adult Pompe disease patients under alglucosidase alfa
enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis 2012; 35:837–845.
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Facultad de Medicina Universidad Nacional de Itapúa
Anexos.
Tabla 1. Clasificación de las miopatías3
Hereditarias
 Distrofias musculares
 Miotonias
 Canalopatías
 Miopatías congénitas
 Miopatias metabólicas
 Miopatía mitocondral
Adquiridas
 Miopatías inflamatorias
 Miopatías por endocrinopatías
 Miopatías asociadas a
enfermedades sistémicas
 Miopatías inducidas por drogas
 Miopatías tóxicas
Tabla 2. Recomendaciones de pasos secuenciales a seguir en caso de hiperCKemia
asintomática o mínimamente sintomática2
1-HiperCKemia se definine como CK mayor a 1.5 veces el ULN (Límite superior
normal).
2-Considerar todas las causas NO Neuromuscular y otras causas de hiperCKemia
NO miopaticas, que pueden explicar niveles elevados de CK
3-Interrogar sobre el historial familiar de enfermedades neuromusculares,
hiperCKemia o hipertermia maligna.
4-Antes de embarcarse en largas y costosas investigaciones, confirmar la
hiperCkemia en repetidos análisis y excluir la posibilidad de hiperCKemia inducida
por el ejercicio. Por lo tanto recomendar al paciente que debe evitar ejercicios
extenuantes por 7 días antes de la toma muestra y tomarlas dos muestras en un
intervalo de un 3 semanas a 1 mes por lo menos.
5-Si la HiperCKemia se confirma se puede realizar estudio de conducción nerviosa
y EMG
6- La biopsia puede ser realizada en pacientes con hiperCKemia si cumple con
uno o más de estos puntos:
-Si el EMG es anormal (Miopatía).
-Si CK es mayor a 3 veces lo normal.
-Si el paciente es menor a 25 años
-Si el ejercicio induce dolor o existe intolerancia el ejercicio
-Mujeres con hiperCKemia pero CK menor a 3 veces lo normal (debido a la
posibilidad de ser portadoras de la mutación para Duchenne o Becker).
7-Hombres con hiperCKemia y CK menor a 3 veces lo normal pueden ser
candidatos para biopsia, alternativamente se puede hacer un seguimiento clínico.
8-El diagnostico extendido a desarrollar en la biopsia muscular variara pero debe
incluir la histología, histoquímica y inmunohistoquimica.
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Revista Virtual de Posgrado
Tabla 3. Diagnósticos diferenciales en debilidad muscular progresiva 39
CATEGORIA
Miopatías idiopáticas
inflamatorias
Distrofias musculares
hereditarias
Miopatías metabólicas
Endocrinopatías
Drogas
Neurológicas
Infecciones
EJEMPLOS
Polimiositis,
dermatomitosis
,miopatías de cuerpos de
inclusión
Becker y distrofia
muscular de Duchenne,
distrofia muscular de
cintura pélvica, distrofia
fasciocapulohumeral
,disfernlinopatias
Desordenes del
metabolismo glucógeno.
Desorden del
metabolismo de lípidos,
miopatías mitocondriales
Hipotiroidismo,
Osteomalacia, disfunción
paratiroidea, Sindrome de
Cushing, acromegalia.
Estatinas, esteroides,
colchicina,
hidroxicloroquina, alcohol,
cocaína
Enfermedad de la
motoneurona, Miastenia
gravis
VIH,HTLV-1
NIVEL DE CK BASAL
Alta(>50 veces lo
normal)
Muy alta (>200 veces lo
normal.)
Moderado, variable entre
los ataques
Moderado (>10 veces lo
normal)
Normal o
medianamente elevado
Normal
Alta(>50 veces lo
normal)
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Facultad de Medicina Universidad Nacional de Itapúa
Imagen 1. Formas clínicas de la enfermedad de Pompe. El tipo clásico infantil muestra
los cambios patológicos más graves, con una gran concentración de fosfatasa ácida
positiva. Las vacuolas (flecha) ocupan casi todas las fibras, dando la denominada
apariencia de "encaje". La forma de aparición infantil o juvenil también tienen estas
vacuolas en las miofibras, pero en mucho menor grado. Se observan cambios muy
sutiles en la forma de aparición tardía, con pocas fibras que poseen propiedades
intracelulares acumulación de vacuolas pequeñas. Obsérvese que en todos los casos
la tinción con fosfatasa ácida aumenta en la mayoría de las fibras, incluso en las que
aparecen morfológicamente normales.
Inicio infantil
Inicio en la infancia
Inicio en el adulto
Hematoxilina y eosina
Fosfatasa ácida
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Revista Virtual de Posgrado
Imagen 2. Formas de inicio tardío, A)atrofia de musculos pectorales y extremidades
superiores, B y C) escápulas aladas por atrofia de músculos paraespinales 3
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