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LA COMPRENSIÓN DE LAS BASES BIOLÓGICAS
DE LA PERSONALIDAD EN EL SIGLO XXI:
GENÓMICA DE LA IMPULSIVIDAD
David de Lorenzo
Facultat de Medicina
Universitat de Lleida
Genética y ambiente en la determinación de caracteres complejos
Transcurría el año 1911 en Wollaton Hall, un pequeño castillo de la campiña inglesa,
cerca de Nottingham. Por azar, dentro de un viejo arcón con la inscripción “Documentos no
importantes”, se encontraron una serie de papeles, entre los que se encontraba una novela
escrita en el siglo XIII por un autor hasta entonces desconocido, Heldris de Cornouailles
(aunque el nombre es seguramente un pseudónimo). Esta novela, Le Roman de Silence,
narrada en Francés antiguo, describe la historia de Silence, la única hija de una familia
noble, presentada y educada por su familia como un hijo varón, para que pudiera heredar
las posesiones familiares sin problemas. Aparte del lógico interés que la novela suscita para
el conocimiento de la sociedad patriarcal inglesa en la Edad Media, existe otra parte de
esta novela que la ha hecho internacionalmente conocida: la disputa entre dos personajes,
Nature y Culture, alegorías respectivamente de las bases biológicas (Nature) y culturales
(Culture) de la personalidad de Silence. Independientemente del resultado final (gana la naturaleza femenina de Silence, y ésta se casa con el rey), la novela es una de las primeras evidencias escritas de uno de los mayores problemas de la psicología actual: ¿hasta qué punto
son determinantes de la personalidad estos dos conceptos de la biología y el ambiente?
Este debate sería descrito de forma brillante en 1874 por Francis Galton, en su obra
English Men of Science: Their Nature and Nurture. Galton describe la Natura y la Nurture
como un juego de palabras que da nombre a dos grupos de elementos que forman nuestra
personalidad: Nature es todo aquello que trae consigo una persona al mundo (y que correspondería con lo que hoy día denominamos nuestra Biología, o nuestras características
innatas, como por ejemplo nuestra genética), mientras que Nurture sería todo lo que influye en una persona después de su nacimiento (también conocido como el ambiente). Esta
enfrentamiento Nature vs. Nurture, Innatismo frente a empirismo, o lo que es lo mismo,
la importancia relativa de las cualidades innatas de una persona frente a sus experiencias
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personales ha sido y es uno de las más importantes preguntas a resolver por la ciencia.
Uno de los métodos científicos más relevantes para la dilucidación de esta pregunta es el
estudio de gemelos. Los gemelos monocigóticos provienen de un único óvulo fecundado
por un único espermatozoide, que accidentalmente se dividió en dos durante las primeras
fases de su desarrollo. En este caso, los gemelos tienen genomas 100% idénticos y por
tanto coinciden en todos los rasgos genéticos (son gemelos “idénticos”, genéticamente
hablando). Gracias al estudio de gemelos monocigóticos, podemos llegar a averiguar el
papel que juega la genética en la determinación de caracteres complejos. De hecho, si el
carácter tiene una determinación únicamente genética, la presencia de este carácter deberá ser la misma en ambos gemelos. Si el ambiente juega un papel más o menos importante,
habrá discrepancias en la presencia del carácter en algunos de los gemelos (siendo esta
discrepancia mayor cuanto mayor sea la influencia del ambiente en su aparición).
A excepción de algunos pocos ejemplos de características o enfermedades humanas
debidas únicamente a factores genéticos o ambientales, como puede ser la enfermedad
de Huntington (prácticamente determinada al 100% por cambios en el ADN) o la infección por el virus VIH (determinada por la exposición al virus), la mayor parte de lo que
somos está determinado conjuntamente por factores biológicos (genéticos) y ambientales. Son las denominadas características complejas, y la impulsividad es uno de sus ejemplos. Los estudios de gemelos ayudan a dilucidar la proporción de cada factor (genética
y ambiente) determinante en las diferencias interindividuales del carácter en estudio.
La proporción de la variación poblacional de dicho carácter que está causada por las
diferencias genéticas existente entre ellos se denomina heredabilidad. La heredabilidad
refleja por tanto la contribución genética a las diferencias en el grado de impulsividad
entres los seres humanos.
Un reciente meta-análisis de 27.147 individuos, entre gemelos y miembros familiares
naturales y adoptados, estimó la heredabilidad del carácter “impulsividad” en un 45-50%
a lo largo de las diversas edades (Bezdjiana et al, 2011). Es decir, prácticamente la mitad
de las diferencias en impulsividad son debidas a factores genéticos, y la otra mitad a factores ambientales. El valor es ligeramente mayor en niños que en adultos, implicando una
mayor influencia de los factores ambientales en estas diferencias según la persona avanza en edad. Existe por tanto una base genética que explica las diferencias individuales en
la impulsividad, y por tanto tiene sentido la búsqueda de genes candidatos. El problema
es determinar no sólo qué genes influyen en la impulsividad, sino también el número de
ellos y su grado de influencia.
Genética de la impulsividad
La impulsividad es una característica de la personalidad definida como la inclinación
de una persona a iniciar un determinado comportamiento sin un adecuado periodo de
reflexión previo sobre las consecuencias de sus acciones. Es un factor multidimensional,
compuesto al menos de dos dimensiones: la acción impulsiva (desinhibición) y la decisión impulsiva. En uno de los estudios más completos de la impulsividad (Whiteside and
Lynam, 2001), se definen cuatro factores de la impulsividad:
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1. La urgencia (tendencia a actuar siguiendo impulsos)
2. La falta de premeditación (la incapacidad de reflexionar sobre las consecuencias de
un acto antes de iniciarlo)
3. La falta de perseverancia (la incapacidad de permanecer concentrado en una tarea
aburrida o difícil)
4. La búsqueda de nuevas sensaciones (la tendencia a buscar y disfrutar de actividades
que son nuevas y/o emocionantes).
No es el objetivo de este artículo hacer una revisión sobre la definición de impulsividad, aunque sí es necesario destacar que es un factor complejo de definir, y por tanto
los estudios genéticos encaminados a descubrir aquellos genes que los determinan son
difíciles de llevar a cabo, sobre todo por la dificultad de definir unívocamente el fenotipo
en estudio. A pesar de todo, la impulsividad es hoy día una de las características de la personalidad más estudiadas, debido a que está implicada en un gran número de trastornos
conductuales, como por ejemplo en el trastorno de déficit de atención con hiperactividad
(ADHD, tal y como se conoce por sus siglas en inglés), personalidad antisocial y/o agresiva, así como adicciones, manías y alteraciones del comportamiento alimentario. Como
ya se ha comentado previamente, la impulsividad se asocia con la búsqueda de nuevas
sensaciones (Sensation Seeking), y ambas características conductuales interaccionan entre si en diversas patologías.
Además de los estudios en gemelos, los últimos avances en el campo de la genética molecular han permitido detectar variantes genéticas asociadas a la impulsividad. El
ADN presenta una serie de diferencias en su secuencia, principalmente en el ADN no
codificante, aunque existe también una diversidad considerable en el ADN codificante.
Estas diferencias en el ADN se reflejan en una maquinaria celular particular e individual,
y son en parte responsables de la heredabilidad de los distintos caracteres humanos, incluidos los conductuales. La identificación de estos factores genéticos sufrió un impulso
significativo el 15 de febrero de 2001. Ese día, la prestigiosa revista científica Nature
publicaba una descripción de 61 páginas del genoma humano (Lander et al, 2001), primer
resultado tangible del denominado «Proyecto Genoma Humano». Este proyecto, desarrollado durante la última década del siglo XX por un consorcio internacional de centros de
investigación, tenía como objetivo primario la lectura completa de todos los nucleótidos
de los que se compone el genoma humano. Esta información es el primer paso hacia la
comprensión de cómo la información genética determina tanto las características físicas
como psicológicas de un individuo, ya que permite descubrir mecanismos genéticos, más
que estimar heredabilidades.
Durante esta última década, múltiples estudios se han dedicado a la búsqueda de
variantes genéticas asociadas a la impulsividad. La mayor parte de estos estudios se han
centrado en los polimorfismos de genes relacionados con la actividad y/o síntesis de
neurotransmisores como la serotonina y la dopamina, ya que existen múltiples evidencias
de que tanto la actividad serotoninergica como la dopaminergica están relacionadas con
la impulsividad.
• La Serotonina es el neurotransmisor más ampliamente distribuido en el cerebro, y está
implicado en el control de las emociones. Su actividad como mensajero en el cerebro
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está regulada, entre otros, por su transportador, el 5-HTT, que regula la concentración
de serotonina en el espacio intersináptico y por tanto su efecto en la neurona receptora. Durante los últimos años, y gracias al avance en las técnicas de neuroimagen, se ha
observado la asociación entre la actividad del 5-HTT y la excitabilidad del cortex prefrontal y del sistema límbico en respuesta a diferentes tipos de estímulos (Lesch, 2007).
• En el caso de la Dopamina, se sabe que el sustrato neural que regula la inhibición del
comportamiento (uno de los factores de la impulsividad) está bajo control dopaminergico. Además, los fármacos que tienen como diana el sistema dopaminérgico son
muy eficientes a la hora de tratar los síntomas del trastorno con déficit de atención
con hiperactividad (Volkow et al, 2005).
Dentro de estos dos sistemas, cuatro genes han sido especialmente estudiados: el gen
SLC6A4 (transportador de la serotonina), el gen DRD4 (receptor D4 de la dopamina), el
gen DAT (transportador de dopamina) y el gen COMT (catecol-O-metiltransferasa).
Gen transportador de la serotonina (SLC6A4)
El gen codificante del transportador de la serotonina (también abreviado como 5-HTT:
5-Hydroxytryptamine transporter) presenta varios polimorfismos que han sido ampliamente estudiados en su relación con la conducta. Entre ellos, destacan el polimorfismo
5-HTTLPR (5-HTT-linked polymorphic region) en su región promotora y el 5-HTTVNTR
(5-HTT Variable Number of Tandem Repeats) en el intrón 2, aunque de este último no se
tienen resultados concluyentes sobre su posible efecto en la impulsividad, por lo que no
será tratado aquí con detalle.
Figura 1: Representación de la posición 5’ de los polimorfismos 5-HTTLPR y rs25531 en el gen
SLC6A4, junto a otras variantes presentes en el mismo gen. Observese el solapamiento de ambos
polimorfismos, determinante de su ligamiento genético. En rojo se representa la región codificante
(exones), y en azul las UTRs (regiones 5’ y 3’ del ARNm no traducidas). Fuente: Heils et al (1996) y
Lesch et al(1996).
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El polimorfismo 5-HTTPLR consiste en una inserción/deleción de una repetición de 43 pares de bases. Existen dos variantes principales: una variante corta (S – Short) con 14 copias de
la repetición y una variante larga (L – Long) con 16 copias de la repetición. Se ha observado
que el alelo L está asociado a una mayor transcripción del ARNm del gen, aunque este efecto
bien podría ser debido a un polimorfismo nucleotídico (el rs25531, con dos alelos, G y A) ligado a esta variante. De hecho, los individuos con la combinación de la variante L del 5-HTTPLR
y la variante A del SNP rs25531 (combinación conocida en la literatura científica como LA)
presentan los mayores niveles de ARNm correspondiente, mientras que la combinación LG
tienen unos niveles de ARNm similares a los niveles del alelo S del 5-HTTPLR.
A nivel bioquímico, la impulsividad se asocia con bajos niveles de actividad serotoninergica (incluyendo a la serotonina, sus metabolitos y sus enzimas inhibitorios como
la MAO (Hennig, 2004). En el caso del 5-HTTLPR, las diferentes variantes alélicas de este
polimorfismo influyen en la transcripción del gen SLC6A4, gen que controla la disponibilidad del neurotransmisor serotonina a través de la regulación de su absorción desde el
espacio extracelular (Lesch et al, 1994). Se ha observado que los individuos con al menos
una copia del alelo S (efecto dominante) presentan una menor tasa de transcripción del
ARNm del 5-HTT, y por tanto una menor unión a ligando del transportador 5-HTT, una
menor absorción de serotonina, y una menor actividad serotoninergica, lo cual produce
una mayor impulsividad que en los individuos homocigotos L/L (Lesch et al., 1996). Además, el alelo S se observa en una mayor frecuencia en individuos agresivos, con problemas conductuales o de atención e hiperactividad, así como con una alta tendencia a la
búsqueda de nuevas sensaciones (Aluja et al, 2009).
Receptor D4 de la Dopamina (DRD4)
Uno de los receptores a los que la dopamina puede unirse es el receptor D4, que es
activo en la corteza cerebral, la amigdala, el hipotálamo, el hipocampo, la pituitaria y los
ganglios basales, aunque principalmente se expresa en la corteza prefrontal y el nucleo
estriado. El gen que codifica dicho receptor contiene en su tercer exón un polimorfismo
de tipo VNTR de 48 bp, siendo las versiones con 2, 4 y 7 repeticiones las más frecuentes
(Asghari et al., 1995). La versión del gen con 7 repeticiones (7R) produce una menor efectividad en la respuesta a dopamina, y al ser esta respuesta clave en procesos de inhibición
conductual, está asociada a un menor control inhibitorio.
Figura 2: Polimorfismo VNTR de 48 pares de bases en el exón 3 del receptor D4 de la Dopamina,
que presenta diez variantes alélicas de entre 2 y 11 repeticiones. En rojo se representa la región
codificante, que incluye el polimorfismo VNTR, aunque éste se represente en gris. Gráfico realizado
a partir del esquema original de Van Tol et al (1992).
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Este polimorfismo ha sido exhaustivamente estudiado desde que Benjamin et al.
(1996) y Ebstein et al. (1996) encontraron una asociación significativa entre el alelo 7R y
la búsqueda de nuevas sensaciones. Posteriormente se ha observado que este alelo confiere un mayor riesgo de padecer el trastorno de déficit de atención con hiperactividad
(ADHD), mientras que la variante con 4 repeticiones tiene un efecto protector frente a
este trastorno (Li et al, 2006). Al ser la impulsividad un factor común en la búsqueda de
nuevas sensaciones y el trastorno de déficit de atención, y debido al hecho de que el alelo
7R se asocia con muchos otras características conductuales relacionadas con la impulsividad (Eisenberg et al, 2007; Congdon et al, 2008, Swanson et al, 2000), se ha sugerido
que este polimorfismo del DRD4 podría influir en dicho factor común, aunque los diferentes estudios realizados han mostrado una contribución relativamente pequeña de este
polimorfismo en la impulsividad. Además, las bases moleculares de dicha influencia no
están claras, a pesar de que se ha observado que el gen con la versión 7R del polimorfismo VNTR produce un ARNm con una estabilidad reducida, en comparación con los alelos
2R y 4R (Schoots and Van Tol, 2003). A pesar de todo, este polimorfismo sigue siendo uno
de los más estudiados en relación con la genética del comportamiento en general, y de
la impulsividad en particular.
Transportador de la dopamina (gen DAT)
Al igual que el transportador de la serotonina, la proteína derivada del gen DAT
juega un papel crucial en la transmisión neuronal, al ser el responsable de la eliminación de la dopamina del espacio extracelular. El gen DAT también posee un polimorfismo de tipo VNTR, con alelos de diferentes tamaños, siendo las repeticiones de 9 y
10 unidades las más frecuentes. Los estudios moleculares parecen indicar una mayor
expresión del gen en presencia del alelo 10R (VanNess et al, 2005), lo cual implicaría
una mayor reabsorción de la dopamina y una menor disponibilidad de ésta. Como
las regiones cerebrales que juegan un papel en la determinación de la impulsividad
(como el núcleo estriado) necesitan de la dopamina para realizar de manera óptima su
función, se podría deducir que el alelo 10R del gen DAT podría estar asociado con una
mayor impulsividad, y en concreto con un reducido control inhibitorio. Sin embargo,
los estudios de asociación realizados hasta la fecha no muestran un resultado claro. En
muchos casos, la medida del efecto de este polimorfismo en la impulsividad se realiza
de manera indirecta, y en el caso del gen DAT, se ha estudiado principalmente en personas con trastorno de déficit de la atención con hiperactividad, habiéndose observado
una pequeña aunque significativa asociación entre la variante 10R y dicho trastorno y
su gravedad (Faraone et al., 2005). Además, el alelo 10R, y más en concreto el genotipo
homocigoto 10/10, se ha observado asociado a la actividad inhibitoria cortical y a un
mayor deterioro neuropsicológico (Bellgrove et al., 2005), así como a impulsividad en
respuesta a una tarea (Loo et al., 2003).
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Catecol-O-MetilTransferasa (COMT)
La Catecol-O-Metiltransferasa regula los niveles de dopamina (así como sus parientes
químicos, la epinefrina y norepinefrina) favoreciendo su degradación. Aunque se encuentra distribuida por todo el cerebro, su papel es especialmente importante en el cortex
frontal, ya que esa región carece del transportador de la dopamina (DAT), y por tanto la
desaparición de dopamina del espacio extracelular en esa región del cerebro depende
únicamente de la COMT.
Existe un polimorfismo funcional (un cambio en la secuencia codificante del ADN
que implica el cambio de un aminoácido de la secuencia de la proteína), ampliamente
estudiado en su relación con las diferencias individuales en la emoción y la cognición.
El polimorfismo, denominado rs4680, tiene dos posibles variantes: G y A, que determinan respectivamente la presencia de una Valina (Val) o una Metionina (Met) en el
codon 158 de la proteína. La variante con Metionina tiene una actividad enzimática
menor (de entre un 30%-50%, debido a que es menos termoestable) que la variante
con Valina. Como la función de la COMT es la degradación de la dopamina, aquellas
personas con la variante G (Val) tienen por tanto una mayor capacidad de regulación
de los niveles de dopamina extrasinápticos (manteniendo unos valores más bajos) y
una mayor facilidad de transición entre estados neuronales. Sin embargo, esta propiedad puede interferir con los mecanismos de control inhibitorios, predisponiendo a
la impulsividad. En el caso de la variante con Metionina (alelo A), su menor actividad
reduce el ruido cortical, favoreciendo por tanto el control inhibitorio y disminuyendo
la impulsividad.
En diferentes estudios clínicos, el polimorfismo A/G en la COMT se ha observado asociado al comportamiento agresivo, a la búsqueda de nuevas sensaciones y al trastorno
de déficit de atención con hipertactividad (ADHD). Y aunque no hay estudios que miden
directamente la impulsividad o la inhibición en relación a este polimorfismo, su relación
con la actividad del cortex prefrontal y la inhibición conductual parece estar clara.
Interacciones genotipo-genotipo y genotipo-ambiente en la impulsividad
A pesar de las evidencias de la relación entre las distintas variantes genéticas y la
impulsividad, los efectos que cada una de estas variantes individualmente tiene en la
conducta son habitualmente bajos, lo cual es de esperar en el caso de un carácter no
mendeliano como es la impulsividad, con un patrón de herencia poligénico y en el que
muy probablemente las interacciones epistáticas juegan un papel importante. De hecho
existen evidencias que indican que es más importante el balance entre los sistemas serotoninérgicos y dopaminérgicos en la función cerebral, que los propios niveles de serotonina o dopamina (Di Giovanni et al., 2008).
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A Serotonina (5-HT)
B Dopamina (DA)
Figura 3: El estudio del balance entre los sistemas serotoninérgicos y dopaminérgicos en la función
cerebral será clave a la hora de entender las bases biológicas de la impulsividad, más que los niveles
individuales de serotonina o dopamina. A: Representación de la molécula de la serotonina, también
conocida como 5-hidroxitriptamina, abreviadamente 5-HT. B: Representación de la molécula de la
dopamina, conocida también con el nombre químico de 3-hidroxitiramina o simplemente DA.
Un estudio reciente de la asociación entre polimorfismos de genes relacionados con
ambos neurotransmisores (Varga et al, 2012) y la impulsividad (medida a través de la
Escala de Impulsividad de Barratt, BIS-11) ha mostrado cómo la impulsividad era significativamente menor en aquellos individuos con la repetición 7R, si además presentaban
una variante concreta del polimorfismo rs13212041 del gen 5-HTR1B, el receptor 1B de la
serotonina (ver Figura 4).
1,9
1,8
1,7
Ambos ausentes Uno presente Ambos presentes
Figura 4: Efecto adivito de los alelos 7R del gen DRD4 y G del
gen 5-HTR1B en la impulsividad (motora), medida como el valor
medio de la Escala de Impulsividad de Barratt, BIS-11 (en el eje Y).
Valores del eje X: Ambos ausentes- individuos sin ninguno de los
dos alelos. Uno presente- individuos con uno de los dos alelos,
bien el 7R o el G. Ambos presentes- individuos con los dos alelos
en su genoma. Modificado de Varga et al (2012).
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El polimorfismo 1997 A/G (rs13212041) influye en la expresión del receptor de serotonina, y de hecho está asociado con alteraciones de la conducta: aquellos individuos que
portan el alelo G presentan una menor agresividad que los homocigotos AA (Conner et
al., 2010), lo cual está en consonancia con los resultados de la Figura 4.
Podemos por tanto concluir que existe una interacción significativa entre los polimorfismos de los genes dopaminérgicos y serotoninérgicos, al menos en lo que respecta
a la impulsividad. Los futuros estudios sobre genética de la impulsividad que tengan
esta observación en cuenta requerirán de tamaños muestrales más grandes, pero podrán
desvelar más detalles de esta interacción gen – gen (Herrmann et al, 2007), que además
podría estar modulada por otros factores no genéticos, como por ejemplo los factores
ambientales (Canli et al, 2006).
Otras variantes genéticas relacionadas con la impulsividad
En los últimos años se han descrito otros polimorfismos asociados con impulsividad
en mayor o menor grado. De igual manera que los anteriores, son polimorfismos situados
en genes que afectan directa o indirectamente la función de la serotonina o la dopamina.
Ejemplo de estos polimorfismos son:
• El rs1800497 y el rs12364283, ambos situado en el gen del receptor D2 de la dopamina, DRD2. El rs1800497 presenta dos variantes C/T, en el que los portadores de la
variante T poseen un número reducido de receptores de la dopamina en el cerebro. En
este caso, además de una mayor impulsividad, estos individuos muestran un mayor
riesgo de dependencia al alcohol y al tabaco. El rs12364283, situado en el promotor
del gen, altera su expresión y por tanto la cantidad de ARNm que se produce. Presenta
dos variantes, A/G, estando la variante G asociada a una mayor impulsividad y mayor
riesgo de esquizofrenia.
• El rs6295, localizado en el Receptor de la serotonina 1A (5-HTR1A), con dos alelos C/G,
y asociación significativa entre la variante G y la impulsividad.
• El rs79874540, polimorfismo C/T del gen receptor de la serotonina 2B (5-HTR2B), cuya
variante T produce un codón de stop (y por tanto una proteína truncada). Este polimorfismo se ha encontrado únicamente en la población finlandesa, y está asociado a
una forma severa de impulsividad (Bevilacqua et al, 2010).
• Polimorfismo VNTR de 30 pares de bases en el gen MAOA (Monoamin-Oxidasa A),
cuyo alelo de 3 repeticiones se ha observado asociado a impulsividad y otros trastornos de la conducta, así como adicciones.
Selección Natural e Impulsividad
En 1999, un estudio de la frecuencia de los distintos polimorfismos del gen Receptor
de la Dopamina D4 (DRD4) mostró que las diferencias en las frecuencias de los diferentes
alelos entre las poblaciones humanas era muy elevada (Chen et al, 1999). Posteriores
análisis confirmaron dicha observación (Ding et al, 2001), y el estudio detallado de la
secuencia de ADN del gen llevaron a los investigadores a la hipótesis de que estas di89
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ferencias podían haber sido moldeadas por la fuerza de la selección natural. Dos datos
ayudaron a encontrar una hipótesis que explicara las diferencias observadas:
1. Aunque en aquella época se conocía poco del papel que el gen DRD4 tenía en la personalidad, sí que se había observado cómo algunas de las variantes del VNTR presente
en el exón 3 del gen (en general las variantes largas, y en particular la variante 7R) estaba asociada a la búsqueda de nuevas sensaciones, uno de los factores asociados a la
impulsividad, así como al trastorno de déficit de atención con hiperactividad, ADHD.
2. El estudio de la frecuencia de los alelos largos del polimorfismo VNTR mostró una correlación positiva entre la proporción de alelos largos del polimorfismo VNTR en el gen
DRD4 en diferentes poblaciones humanas y el número de kilómetros recorridos por
dichas poblaciones en macro-migraciones (migraciones que implican a un número
elevado de personas) durante los últimos 30.000 años (ver Figura 5).
Figura 5: Correlación entre la proporción de alelos largos del polimorfismo VNTR en el gen DRD4
en diferentes poblaciones humanas y el número de kilómetros recorridos por dichas poblaciones
en macro-migraciones (migraciones que implican a un número elevado de personas) durante los
últimos 30.000 años. En la esquina superior izquierda se representa gráficamente la expansión
humana, indicando con flechas las principales migraciones). Fuente: Chen et al, 1999 y Wikimedia.
La hipótesis propuesta era que el alelo 7R producía en su portador un mayor interés
por migrar en busca de nuevas tierras, como consecuencia de una mayor intensidad del
factor conductual búsqueda de nuevas sensaciones y una mayor impulsividad en estas
personas. Por tanto, en la colonización de la superficie terrestre por parte del hombre
durante los últimos miles de años, era más probable que las poblaciones que llegaran
más lejos fueran aquellas en las que el alelo 7R era más frecuente. Y efectivamente, las
elevadas frecuencias de este alelo en poblaciones de Sudamérica (las que más recorrido
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han hecho desde el punto de partida africano: ver figura 5, gráfico de la esquina superior
izquierda mostrando las migraciones humanas) es un dato que apoya esta teoría.
Una tercera observación, el hecho de que el efecto fenotípico del alelo 7R es más
pronunciado en varones que en mujeres, sugirió otra hipótesis para explicar estas diferencias en las frecuencias alélicas. La segunda hipótesis propone que aquellos individuos
portadores del alelo 7R tienen una ventaja reproductiva en sociedades donde los varones
deben competir entre si, ya sea por el alimento, o por un estatus frente a otros varones: la impulsividad y agresividad asociada a este alelo podría haberles conferido una
ventaja evolutiva en estas condiciones de competitividad, competitividad que se hizo
especialmente importante tras el descubrimiento de la agricultura, momento en el cual
los hombres dispusieron de más tiempo libre y la competición por el liderazgo se hizo
más evidente (Harpending and Cochran, 2002). Hoy día esta competición ha sido ampliamente reducida en su forma más violenta y agresiva en la gran parte de las poblaciones
humanas, y por tanto la ventaja selectiva que el alelo 7R podía tener ha desaparecido.
Se ha propuesto que la elevada prevalencia de los casos de trastorno de hiperactividad
con déficit de atención (ADHD) podría ser una consecuencia de esta desadaptación entre
nuestra genética-biología y la cultura social.
Quizás no es casualidad que el pueblo San (también denominados Bosquímanos o
!Kung) del desierto de Namibia, en África, sean llamados “El pueblo apacible” (The Harmless People) y la frecuencia del alelo 7R sea en ellos prácticamente cero, mientras que
los Yanomamo de sudamérica, “El pueblo feroz” (The Fierce People), es uno de los grupos
humanos con una mayor frecuencia del alelo 7R.
Bases biológicas de los trastornos de la alimentación y la impulsividad
Los hábitos alimenticios individuales en los seres humanos provienen principalmente
de una mezcla de varios factores, siendo los principales el ambiente sociocultural así
como algunos aspectos fisiológicos de regulación a nivel del sistema nervioso central y
ciertos controles periféricos como por ejemplo del tejido adiposo. Por décadas, el aspecto
genético en este tipo de comportamiento humano no se había tomado en consideración
debido principalmente a la influencia psicológica del comportamiento, a la inherente imprecisión en la descripción y a la heterogeneidad de los diversos fenotipos psicológicos.
Esta imprecisión y heterogeneidad afecta la posibilidad de la descripción de las bases biológicas que puedan describir el comportamiento humano hacia la alimentación. Al igual
que en el caso de la impulsividad, la mayor parte de la información sobre el efecto de la
genética en los hábitos alimentarios proviene de estudios en gemelos. Se puede decir que
los hábitos alimentarios tienen un componente de heredabilidad altamente marcado, de
entre un 30% a un 50%, llegando en algún estudio al valor del 80%. Estos valores y los
estudios realizados con animales muestran indicaciones claras de la importancia de la
genética en la determinación de los hábitos alimentarios. De hecho, en estudios sobre el
comportamiento alimentario patológico como los casos de anorexia nerviosa, se ha observado que el principal factor de riesgo a padecerlo es una historia familiar de la misma.
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Aunque el hambre es un motivo ligado a las necesidades biológicas, existen factores
psicológicos que también están involucrados en la regulación del consumo de comida. El
aprendizaje y las emociones juegan un papel poderoso al determinar que comer, cuando
comer, e incluso cuanto comer. La gente ansiosa/impulsiva come por lo general más de lo
usual, y la que está deprimida puede perder su apetito por periodos largos. Sin embargo,
irónicamente los individuos que se deprimen después de comenzar un nuevo régimen de
alimentación saludable y ejercicio, a menudo pierden la disposición para seguir adelante
con él. El placer es otro factor que interviene en las conductas de motivación de los humanos, y hay razones para pensar que los factores hedonistas controlan las conductas de
motivación. Poco se sabe sobre los mecanismos neuronales que subyacen al placer, pero
parece razonable pensar que se superponen, o incluso que son los mismos mecanismos
del encéfalo los que están involucrados en la recompensa y el refuerzo de la conducta
aprendida.
Recientemente se ha descrito que las sensaciones de saciedad y hambre pueden estar
reguladas por varios circuitos neuronales. En el caso de las sensaciones de saciedad, son
importantes el núcleo hipotalámico ventromedial, dorsomedial y paraventricular. Para las
sensaciones de hambre, el centro responsable sería el hipotálamo lateral. No obstante,
aunque el hipotálamo es un centro importante en la regulación del balance energético,
también existen otras regiones cerebrales como el bulbo raquídeo y estructuras corticales
y estriatales que son esenciales para la modulación del comportamiento alimentario. Por
ejemplo, algunos circuitos neuronales del bulbo raquídeo parecen tener un papel esencial en la regulación autonómica de la alimentación, limitando el tamaño de la comida
ingerida a través de la regulación de las respuestas de saciedad. Y aunque la integración
de circuitos neuronales y señales de saciedad son similares en todas las personas, existen
algunas diferencias en la respuesta hacia la alimentación que están causadas por las
mismas variantes genéticas que se han observado asociadas a la impulsividad.
La anorexia nerviosa y la bulimia
La mayor parte de los estudios recientes sobre trastornos de la alimentación como
la anorexia nerviosa y bulimia han centrado su investigación en el efecto de los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos, dopaminérgicos y opiaceos en la regulación
del balance energético a nivel de sistema nervioso central. Por ejemplo, la señalización
serotoninérgica suprime la ingesta de alimentos, mientras que la dopaminérgica está
asociada con una mayor susceptibilidad a obesidad y vulnerabilidad a ser obeso. Los
trastornos en los sistemas de transmisión y recepción de señales serotoninérgicas suelen
ser más frecuentes en individuos con anorexia y bulimina nerviosa y no solo durante la
fase patológica sino que también en fases posteriores a su recuperación (lo cual sugiere
su implicación en la susceptibilidad para el desarrollo de trastornos de la alimentación). El
gen más estudiado en este sentido es el receptor de la serotinina 2A (5-HT2A). Los estudios
sugieren que el alelo A de la variante rs6311 (-1438 G/A) en este gen muestra una mayor
prevalencia en mujeres con anorexia nerviosa en comparación con los controles (Bailer
et al, 2005).
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El sistema dopaminérgico ha sido relacionado con la anorexia nerviosa principalmente por sus efectos en la modulación del comportamiento alimentario, la actividad motora
y los comportamientos de recompensa-motivación en los cuales está implicado. Algunos
investigadores han demostrado una menor cantidad de ácido homovanillico (metabolito
de la dopamina) en el líquido cefalorráquideo de individuos con anorexia nerviosa que
los que presentan individuos con bulimina nerviosa o en los mismos controles. La ingesta de comida produce un incremento en la liberación de dopamina en los circuitos que
median los efectos placenteros del acto de comer, mientras que la privación crónica de
alimentos que resulta en una disminución de peso corporal tiende a disminuir los niveles
de dopamina. Por lo tanto, el exceso de consumo de alimentos (como en el síndrome
crónico compulsivo) o en la bulimina nerviosa puede ser debido a una sobre actividad
de este sistema, mientras que la deprivación de alimentos como en la anorexia nerviosa
puede ser el resultado de un sistema ineficiente en la señalización de dopamina. Aunque
desde un punto de vista fisiológico parece prometedor la relación, algunos estudios que
han intentando relacionar diversos polimorfismos en el receptor de la dopamina D2 con
la anorexia nerviosa no han tenido éxito, y los pocos que han observado cierta relación
no han podido ser replicados. Tampoco se ha estudiado con detalle la posible relación o la
base genética común que puede haber entre estos trastornos de la conducta alimentaria
y otros trastornos como podría ser la impulsividad, aunque el hecho de presentar asociaciones significativas con los mismos genes, y en ocasiones con las mismas variantes,
puede llevar a pensar que hay un denominador común a nivel biológico.
Perspectivas de futuro en el estudio de la impulsividad
Problemas presentes en el estudio de la impulsividad
Aunque todavía queda un largo camino por recorrer en la comprensión de las bases
biológicas del comportamiento, el impacto que el conocimiento del genoma humano ha
tenido en los estudios de las bases neurogenéticas de la conducta es significativo. Las
ciencias genómicas nos permiten estudiar la variación genética entre seres humanos y
medir su influencia en las diferencias conductuales, como por ejemplo en las diferencias
en impulsividad. Teóricamente es posible, a través de dichos estudios, realizar correlaciones entre polimorfismos genéticos y el comportamiento humano, y llegar así a comprender las bases genéticas de las alteraciones de la conducta.
Sin embargo, en la práctica diaria existen dos obstáculos que limitan el estudio de la
bases biológicas de la impulsividad:
1. La impulsividad no es una variable cualitativa, sino cuantitativa. A pesar de todo, se
siguen realizando los estudios de impulsividad a través de la división de los individuos
en categorías tipo “casos” y “controles” (principalmente en los estudios de asociación),
categorización que identifica y utiliza en muchas ocasiones criterios más cercanos a
la patología que a la impulsividad, complicando así la identificación de las variantes
genéticas realmente asociadas a la impulsividad (Gottesman y Gould, 2003).
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2. Se confía excesivamente en mediciones subjetivas de impulsividad, o en características relacionadas con ésta como la búsqueda de novedades, en vez de medir la impulsividad per se.
Para paliar estos dos problemas se ha propuesto el estudio en psiquiatría de Endofenotipos en vez de fenotipos (Robbins et al, 2012). El Endofenotipo es un concepto
procedente del mundo de la entomología, y que entró en la psicología cuando se aplicó
en el estudio de la esquizofrenia (Gottesman y Shields, 1973). El objetivo es simplificar
el estudio de características complejas, subdividiendo éstas en características más fácilmente identificables (biomarcadores), asociadas a la característica compleja en estudio
(es decir, presentes en los individuos simultáneamente), y que además sea heredable.
Estos biomarcadores con herencia genética y de los cuales es por tanto más fácil identificar las variantes genéticas asociadas a ellos son los denominados Endofenotipos. Estas
variantes genéticas así identificadas no tienen por qué ser variantes causativas del carácter complejo en estudio (como tampoco el endofenotipo lo es), sino que simplemente
están asociadas con él. En el caso de la impulsividad, se ha propuesto usar medidas de
la actividad cerebral o neuroimagen en determinados procesos cognitivos aislados, más
próximos a la base biológica del proceso de impulsividad (Congdon y Canli, 2008). Por
ejemplo, los estudios de neuroimagen en asociación con los polimorfismos del gen transportador de la serotonina 5-HTT han mostrado resultados consistentes, apoyando el uso
de esta tecnología como un endofenotipo.
Perspectivas de futuro
¿Cuál será el impacto de la Neurogenómica en el estudio de la impulsividad? A corto plazo es difícil de precisar, pero lo que está claro es que su mayor contribución a la
comprensión de los procesos psicológicos y sus patologías será a medio y largo plazo.
Previamente, será necesario identificar los mecanismos moleculares asociados a la impulsividad, descubrir sus bases genéticas (y variantes genéticas que explican la diversidad
existente) a través de la integración de los endofenotipos procedentes de MRIs (así como
otras técnicas de neuroimagen) en estudios de asociación a genoma completo (GWAS), y
comprender cómo el ambiente modifica e interacciona con la genética y la epigenética.
La integración de toda esta información a través del desarrollo de modelos estadísticos y computacionales que permitan la evolución de la Neurogenómica de ser una ciencia básicamente experimental, a ser una ciencia exacta sustentada en la experimentación
y la observación, pero que pueda sistematizarse utilizando el lenguaje matemático para
expresar sus conocimientos.
Bibliografía
Aluja et al, Journal of Psychiatric Research 43 (2009) 906-914.
Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Modulation of
intracellular cyclic AMP levels by different human dopamine D4 receptor variants.
Journal of Neurochemistry 1995; 65(3):1157-1165.
94
Neuropsicologia de la impulsivitat.indd 94
25/10/2012 11:47:56
Bailer UF, Frank GK, Henry SE, Price JC, Meltzer CC, Weissfeld L, Mathis CA, Drevets WC,
Wagner A, Hoge J, Ziolko SK, McConaha CW, Kaye WH. Altered brain serotonin 5-HT1A
receptor binding after recovery from anorexia nervosa measured by positron emission tomography and [carbonyl11C]WAY-100635. Arch Gen Psychiatry. 2005 Sep;
62(9):1032-41.
Bellgrove MA, Hawi Z, Kirley A, Fitzgerald M, Gill M, Robertson IH. Association between
dopamine transporter (DAT1) genotype, left-sided inattention, and an enhanced response to methylphenidate in attention-deficit hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology 2005;30(12):2290-2297.
Ben Zion IZ, Tessler R, Cohen L, Lerer E, Raz Y, Bachner-Melman R, Gritsenko I, Nemanov
L, Zohar AH, Belmaker RH, Benjamin J, Ebstein RP. Polymorphisms in the dopamine D4
receptor gene (DRD4) contribute to individual differences in human sexual behavior:
desire, arousal and sexual function. Mol Psychiatry. 2006 Aug; 11(8):782-6.
Benjamin J, Li L, Patterson C, Greenberg BD, Murphy DL, Hamer DH. Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty
Seeking. Nature Genetics 1996;12(1):81-84.
Bevilacqua L, Doly S, Kaprio J, Yuan Q, Tikkanen R, Paunio T, Zhou Z, Wedenoja J, Maroteaux L, Diaz S, Belmer A, Hodgkinson CA, Dell’osso L, Suvisaari J, Coccaro E, Rose RJ,
Peltonen L, Boughter JD, Bachmanov AA. Behavioral genetics and taste. BMC Neuroscience (2007) 8(Suppl 3):S3.
Bevilacqua L, Doly S, Kaprio J, Yuan Q, Tikkanen R, Paunio T, Zhou Z, Wedenoja J, Maroteaux L, Diaz S, Belmer A, Hodgkinson CA, Dell’osso L, Suvisaari J, Coccaro E, Rose RJ,
Peltonen L, Virkkunen M, Goldman D. A population-specific HTR2B stop codon predisposes to severe impulsivity. Nature. 2010 Dec 23; 468(7327):1061-6.
Bezdjiana S., L. A. Bakerb and C. Tuvblad. Genetic and environmental influences on impulsivity: a meta-analysis of twin, family and adoption Studies. Clin. Psychol. Rev. 2011
Nov; 31(7): 1209-23
Bulik CM, Slof-Op`t Landt MCT, van Furth EF, Sullivan PF. The Genetics of Anorexia Nervosa. Annual Reviews in Nutrition (2007) 27:263-275.
Canli T, Qiu M, Omura K, Congdon E, Haas BW, Amin Z, et al. Neural correlates of epigenesis.
Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 2006;103(43):16033-16038.
Chen CS, Burton M, Greenberger E, Dmitrieva J (September 1999). “Population migration and the variation of dopamine D4 receptor (DRD4) allele frequencies around the
globe”. Evolution and Human Behavior 20 (5): 309-324.
Congdon E, Canli T. The endophenotype of impulsivity: Reaching consilience through
behavioral, genetic, and neuroimaging approaches. Behavioral and Cognitive Neuroscience Reviews 2005; 4(4):262-281.
Congdon E, Canli T. A neurogenetic approach to impulsivity. J Pers. 2008 Dec; 76(6):1447-84.
Conner TS, Jensen KP, Tennen H, Furneaux HM, Kranzler HR, Covault J. 2010. Functional
polymorphisms in the serotonin 1B receptor gene (HTR1B) predict self-reported anger and hostility among young men. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 153B
(1):67-78.
95
Neuropsicologia de la impulsivitat.indd 95
25/10/2012 11:47:56
Di Giovanni G, Di Matteo V, Pierucci M, Esposito E. 2008. Serotonin– dopamine interaction: Electrophysiological evidence. Prog Brain Res 172:45-71.
Ding YC, Chi HC, Grady DL, Morishima A, Kidd JR, Kidd KK, Flodman P, Spence MA, Schuck
S, Swanson JM, Zhang YP, Moyzis RK. Evidence of positive selection acting at the
human dopamine receptor D4 gene locus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Jan 8;
99(1):309-14.
Ebstein RP, Novick O, Umansky R, Priel B, Osher Y, Blaine D, et al. Dopamine D4 receptor
(D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty
Seeking. Nature Genetics 1996; 12:78-80.
Eisenberg DT, Mackillop J, Modi M, Beauchemin J, Dang D, Lisman SA, et al. Examining
impulsivity as an endophenotype using a behavioral approach: a DRD2 TaqI A and
DRD4 48-bp VNTR association study. Behavior and Brain Function 2007; 3:2.
Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE, Smoller JW, Goralnick JJ, Holmgren MA, Sklar P. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychiatry 2005;
57(11):1313-1323.
Galton, Francis (1874). English Men of Science: Their Nature and Nurture. London: Macmillan and Co.
Gottesman, I.I. and Shields, J. (1973) Genetic theorizing and schizophrenia. Br. J. Psychiatry 122, 15-30.
Gottesman II, Gould TD. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. American Journal of Psychiatry 2003;160(4):636-645.
Harpending H and Cochran G. In our genes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Jan 8;99(1):10-2.
Heils, A., A. Teufel, S. Petri, G. Stober, P. Riederer, D. Bengel, and K. P. Lesch. (1996). Allelic
Variation of the Human Serotonin Transporter Gene Expression. Journal of Neurochemistry 66: 2621-2624.
Heldriss of Cornwall (c. 1250-1300 | 1992). Silence. Roche-Mahdi, Sarah. East Lansing,
MI: Colleagues Press Ltd.
Hennig J. Personality, serotonin and noradrenaline. In: Stelmack RM, editor. On the psychobiology of personality. Amsterdam: Elsevier; 2004.
Herrmann MJ, Huter T, Muller F, Muhlberger A, Pauli P, Reif A, et al. Additive effects of
Serotonin Transporter and Tryptophan Hydroxylase-2 Gene variation on emotional
processing. Cereb Cortex 2007; 17(5):1160-1163.
Kaye WH, Fudge JL, Paulus M. New insights into symptoms and neurocircuit function of
anorexia nerviosa. Nature Reviews. Neuroscience (2009) 10:573-584.
Krom M, Bauer F, Collier D, Adan RAH, Fleur SE. Genetic Variation and Effects on Human
Eating Behaviour. Annual Reviews in Nutrition (2009) 29:283-304.
Lander et al. «Initial sequencing and analysis of the human genome». Nature 409 (2001),
pp. 860-921.
Lesch KP, Balling U, Gross J, Strass K, Wolozin BL, Murphy DL, et al. Organization of the
human serotonin transporter gene. J Neural Transm 1994; 95:57-162.
Lesch, K. P., Bengel, D., Heils, A., Sabol, S. Z., Greenberg, B. D., Petri, S., Benjamin, J., Muller, C. R., Hamer, D. H., and Murphy, D. L. (1996). Association of anxiety-related traits
96
Neuropsicologia de la impulsivitat.indd 96
25/10/2012 11:47:57
with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science
274:1527-1531.
Lesch K.-P., Linking emotion to the social brain: The role of the serotonin transporter in
human social behaviour., EMBO Reports, Vol 8, 2007.
Li D, Sham PC, Owen MJ, He L. Meta-analysis shows significant association between
dopamine system genes and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Human
Molecular Genetics 2006; 15(14):2276-2284.
Loo SK, Specter E, Smolen A, Hopfer C, Teale PD, Reite ML. Functional effects of the DAT1
polymorphism on EEG measures in ADHD. Journal of the American Academy of Child
and Adolescent Psychiatry 2003; 42(8):986-993.
Robbins TW, Gillan CM, Smith DG, de Wit S, Ersche KD. Neurocognitive endophenotypes
of impulsivity and compulsivity: towards dimensional psychiatry. Trends Cogn Sci.
2012 Jan; 16(1):81-91.
Schoots O. and Van Tol HH. 2003. The human dopamine D4 receptor repeat sequences
modulate expression. Pharmacogenomics J 3(6):343-348.
Swanson JM, Flodman P, Kennedy J, Spence MA, Moyzis R, Schuck S, et al. Dopamine
genes and ADHD. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2000;24(1):21-25.
Van Tol, H.H., Wu, C.M., Guan, H.C., Ohara, K., Bunzow, J.R., Civelli, O., Kennedy, J., Seeman,
P., Niznik H.B. and Jovanovic, V. (1992). Multiple dopamine D4 receptor variants in the
human population. Nature 358:149-152.
VanNess SH, Owens MJ, Kilts CD. The variable number of tandem repeats element in DAT1
regulates in vitro dopamine transporter density. BMC Genetics 2005; 6:55. [PubMed:
16309561]
Varga G, Szekely A, Antal P, Sarkozy P, Nemoda Z, Demetrovics Z, Sasvari-Szekely M. 2012.
Additive Effects of Serotonergic and Dopaminergic Polymorphisms on Trait Impulsivity. Am J Med Genet Part B 159B:281-288.
Virkkunen M, Goldman D. A population-specific HTR2B stop codon predisposes to severe
impulsivity. Nature. 2010 Dec 23; 468(7327):1061-6.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS. Imaging the effects of methylphenidate on
brain dopamine: new model on its therapeutic actions for attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2005; 57:1410-5.
Whiteside SP, Lynam DR. The Five Factor Model and impulsivity: Using a structural model of personality to understand impulsivity. Personality and Individual Differences
2001;30(4):669- 689.
97
Neuropsicologia de la impulsivitat.indd 97
25/10/2012 11:47:57
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