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Radioterapia Holocraneal preventiva con
protección de Hipocampo: estudio prospectivo.
Raúl Matute. Unidad Tomoterapia. Madrid
Rafael García. Unidad Cyberknife. Madrid
AVGVG Ana Sanz. Psico-oncología. Madrid
Antes de nada...a modo de guión
JUSTIFICACIÓN
Holocráneo profiláctico, NSCLC, hipocampo...
PROYECTO INVESTIGACIÓN
Características del estudio
RECORDEMOS…
Profilaxis SCLC: eficacia terapéutica demostrada incluso con aumento
de supervivencia global. Tratamiento estándar.
Aupérin A. et col. NEJM 1999
Slotman B. et col. NEJM 2007
RECORDEMOS…
Profilaxis NSCLC: objetivo terapéutico similar. Estudio fase III
RTOG 0214.
RECORDEMOS…
EFECTOS NEUROTÓXICOS (Evidencia clínica)
RTOG 0214
• Mini-Mental Status Examination (MMSE).
• Activities of Daily Living Scale (ADLS).
• Hopkins Verbal Learning Test (HVLT).
• QOL: EORTCcore tool (QOL Questionnaire-QLQC30) and brain module
(QLQBN20).
EFECTOS NEUROTÓXICOS (Síntomas)
EFECTOS AGUDOS:
Durante el tratamiento de Radioterapia.
Carácter transitorio.
Cambios inducidos por la irradiación en la barrera hematonecefálica
y asociación de edema vasogénico.
Manifestaciones clínicas más comunes: cefalea y vómitos.
EFECTOS NEUROTÓXICOS (Síntomas)
EFECTOS DIFERIDOS:
Entre las 6 semanas y los 6 meses posteriores.
Suelen tener un carácter transitorio con mejoría espontánea entre la
primera y sexta semana posteriores a su aparición.
Se cree que pueden estar relacionados con el edema cerebral y la
desmielinización de la sustancia blanca.
Manifestaciones clínicas más comunes: cefalea, vómitos
empeoramiento de los déficits neurológicos previos.
A nivel cognitivo, déficit de atención y memoria a corto plazo.
y
EFECTOS NEUROTÓXICOS (Síntomas)
EFECTOS RETARDADOS:
Desde los 6 meses hasta años después de la finalización del
tratamiento radioterápico.
Carácter permanente y más severo que los anteriores.
Pueden tomar forma de radionecrosis focal, leucoencefalopatía y
atrofia cerebral.
Deterioro insidioso y progresivo de atención y memoria junto con
signos neurológicos como demencia.
EFECTOS
NEUROTÓXICOS
clínica)
(Evidencia
 Niños con tumores cerebrales: dosis medias de 45 Gy o mayores
en lóbulos temporales asociados con disminución significativa del
cociente intelectual. Merchant y col. JCO 2009, 27(22): 3691-3697.
 Adultos con gliomas de bajo grado: dosis equivalentes biológicas
mayores de 7,3 Gy asociadas a deterioro en función neurocognitiva.
Gondi y col. IJROBP 2012, 83(4): e487-e493.
 Adultos con metástasis cerebrales: irradiación holocraneal (40 Gy
en 20 fx.) con boost de 10 Gy en el 72%. Atrofia cerebral y
disminución de las puntuaciones en MMSE . Shibamoto y col. IJROBP 2008,
72(4): 1168-73.
EFECTOS
NEUROTÓXICOS
(Evidencia
clínica, influencia del fraccionamiento y
dosis)
PCI en SCLC
25 Gy en 10 fx
18 fx, 1 al día
36 Gy
24 fx de 1,5 Gy, dos al día
 Deterioro neurológico a un año en más del 60% de los pacientes
que reciben 25 Gy y el 80-90% de los que reciben 36 Gy.
 Sin embargo sin impacto significativo en la calidad de vida medido
por el EORTC QLQ-C30 y el BN20.
EFECTOS
NEUROTÓXICOS
clínica)
(Evidencia
• La calidad de vida en pacientes con daño cerebral es altamente
dependiente del grado de afectación neuropsicológica o cognitiva.
• Este tipo de secuelas incapacitan la integración social, ocupacional
y funcional en mayor grado que las de tipo físico.
• La afectación del funcionamiento cognitivo puede dificultar la
información que el paciente ofrece sobre sus síntomas, la toma de
decisiones respecto a las alternativas de tratamiento y la adherencia
al mismo.
• Retrasar el mayor tiempo posible la aparición del deterioro
cognitivo es un importante recurso para el mantenimiento de la
calidad de vida.
•(Fox et al., 2007; Giovagnoli et al., 2005; Li et al., 2008, Sanz, Barcia et al 2014)
•
EFECTOS NEUROTÓXICOS (Fisiopatología)
EFECTOS NEUROTÓXICOS (Fisiopatología)
Zona subgranular del hipocampo: centro neurológico crítico para las
funciones de aprendizaje y memoria.
Estudios animales in vivo: apoptosis de las stem cell neuronales de la
zona subgranular del hipocampo mitóticamente activas tras
administración de radiaciones ionizantes.
Alteración de la neurogénesis implicaría disfunción cognitiva. Pudiera
ser incluso dosis dependiente.
Posibilidad de disminución de la iatrogenia
mediante preservación del hipocampo?
Memory preservation with conformal avoidance of the hippocampus during
whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases: primary
endpoint results of RTOG 0933. Gondi y col. IJROBP 2013, 87(5): 1186.
Dosis holocraneal de 10 x 300 cGy. Análisis de 100 pacientes.
Hipocampo: D100 < 10 Gy y D máx < 17 Gy.
Comparación con cohorte histórica: preservación de memoria a los 4 y 6 meses de
seguimiento (afectación de 7 vs. 30% - p=0.0003).
Basado en estos resultados: estudio en desarrollo RTOG 1317 fase III de
irradiación craneal profiláctica con o sin preservación de hipocampo en SCLC.
Factibilidad técnica de la preservación del hipocampo.
Sólo los recientes avances tecnológicos han permitido una significativa
reducción de dosis en hipocampo mientras se mantiene el efecto terapéutico.
Factibilidad técnica de la preservación del hipocampo.
Ejemplo dosimétrico con HT.
Factibilidad técnica de la preservación del hipocampo.
Ejemplo dosimétrico con VMAT.
¿Aumento de la incidencia de metástasis si preservación
del hipocampo?.
¿Aumento de la incidencia de metástasis si preservación
del hipocampo?.
8,6% de los pacientes.
3% de las metástasis.
PROYECTO DE INVESTIGACIÓN
“Neuroprotección del hipocampo en la
aplicación de tratamiento de radioterapia
holocraneal profiláctica en pacientes con
cáncer no microcitico de pulmón”
CENTROS PARTICIPANTES
Hospital San Raffaele - Milan.
Centro de Radioterapia Oscar Lambret - Lille.
Hospital Clínico San Carlos – Madrid.
Unidad de Tomoterapia Grupo IMO – Madrid.
OBJETIVOS.
OBJETIVOS PRINCIPAL:
-
PRIMER END-POINT:
Valorar la afectación neurocognitiva en pacientes diagnosticados de
carcinoma no microcítico de pulmón tratados con radioterapia holocraneal
profiláctica (PCI).
-
SEGUNDO END-POINT:
Valorar el efecto de protección del hipocampo en la preservación de
funciones superiores
en pacientes que reciben tratamiento con
Radioterapia Holocraneal profiláctica
OBJETIVO SECUNDARIO:
Valorar la calidad de vida de los pacientes que reciben tratamiento con
radioterapia holocraneal (PCI)
Valorar la frecuencia de la aparición de las metástasis cerebrales en la
zona de hipocampo después del tratamiento con radioterapia holocraneal (PCI)
con exclusión de hipocampo.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN.
Confirmación histológica de carcinoma no microcítico pulmonar no
metastásico.
NO evidencia de metástasis cerebrales (TC, RM)
Edad ≥ 18.
KPS ≥ 70.
Paciente disponible para seguimiento posterior. No condiciones
médicas previas que impidan dicho seguimiento.
Supervivencia esperable > 6 meses.
Firma de consentimiento informado en cada paciente.
No radioterapia craneal previa.
No quimioterapia concurrente.
Batería de valoración neuropsicológica.
 Cuestionario de Calidad de Vida EORCT-QLQ C30, con módulo específico de lesiones
cerebrales BN-20.

Cuestionario de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS)

Test de Aprendizaje Verbal Complutense (TAVEC) para valoración de memoria visual
 Escala Weschler de Memoria: Subtareas de historietas (memoria lógica) y escenas para
valorar memoria visual.
 Trail Making Test (A y B): velocidad de procesamiento de información y atención
selectiva (funciones ejecutivas).
 Controlled Oral Word Association Test (COWAT): fluidez verbal fonológica y semántica
que valora aspectos cognitivos del lenguaje y de las funciones ejecutivas.

Examen neurológico
 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses
PLAN DE TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO.
Inmovilización: decúbito supino con máscara termoplástica individualizada.
Imagen: CT de planificación de holocráneo hasta C2 con fusión con RM
secuencia T1 con contraste.
Contorneo de hipocampo sin margen.
PTV: cerebro con exclusión del hipocampo.
Dosis: la misma que en el estudio RTOG 0214 (30 Gy en 15 fracciones de 2
Gy).
Restricciones sobre el hipocampo:
- D máx < 16 Gy.
- D 100 < 10 Gy.
Proyecto en sí…Nuestra prueba de factibilidad técnica.
GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN.