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ATRIPLA
Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del C. H. U. A Coruña
Fecha 13/11/2008
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.
Indicación clínica solicitada: Tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana-1 (VIH-1) en adultos.
Autores / Revisores: Elena Fernández Gabriel/ Ángeles Porta Sánchez.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: Efavirenz (600 mg), emtricitabina (200 mg) y disoproxil tenofovir (245 mg)
Nombre comercial: Atripla®
Laboratorio: Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited.
Grupo terapéutico. Antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones.
Código ATC: J05AR06
Vía de administración: Oral
Tipo de dispensación: Uso Hospitalario.
Vía de registro: Centralizado por la EMEA.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
ATRIPLA 600MG/200MG/245MG
Comprimidos recubiertos
Envase
(unidades)
Código
Nacional
Coste envase
Coste envase
(PVP+ IVA)
(PVL+ IVA)
30 comp.
660279
775,82 €
701,08 €
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Efavirenz inhibe no competitivamente la transcriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no
inhibe de manera significativa la TR del VIH-2 o las polimerasas de ADN celular (α, β, γ y δ).
Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina y tenofovir disoproxil fumarato se transforma
in vivo en tenofovir, análogo de adenosina monofosfato. Emtricitabina y tenofovir son
fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato,
respectivamente. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la
transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
Atripla es una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir.
Está indicado en el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos con supresión
virológica (niveles de ARN del VIH-1 de < 50 copias/ml) en su terapia antirretroviral combinada
actual durante más de tres meses. Los pacientes no deben haber sufrido un fallo virológico en
ninguna terapia antirretroviral previa y debe haberse comprobado que no han albergado cepas
del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno de los tres
componentes que contiene Atripla®.
Los tres principios activos están ya comercializados en la Unión Europea (UE): el
efavirenz recibió la autorización de comercialización en 1999 con los nombres SUSTIVA® y
STOCRIN®; la emtricitabina se autorizó en 2003 con el nombre EMTRIVA®, y el disoproxilo de
tenofovir en 2002 con el nombre VIREAD®. La combinación de disoproxilo de tenofovir y
emtricitabina recibió la autorización de comercialización en 2005 con el nombre TRUVADA®.
1
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
Adultos:
Un comprimido oral diario, tragado entero, con agua. Se recomienda la administración
de Atripla® con el estómago vacío al acostarse.
Para evitar el olvido de alguna dosis es importante seguir una pauta regular y adecuada
en la toma de Atripla®. En caso de olvido, los pacientes deben tomar la dosis olvidada de
inmediato, salvo cuando falten menos de 12 horas hasta la siguiente dosis, que deberán
tomarla a la hora habitual.
Niños y adolescentes:
Atripla® no está recomendado en menores de 18 años debido a la ausencia de datos
sobre seguridad y eficacia.
Ancianos:
Atripla® no ha sido evaluado en pacientes > 65 años, pero se recomienda precaución
en este grupo de pacientes, teniendo en cuenta que padecen insuficiencia hepática o renal con
mayor frecuencia.
Ajuste de la dosis:
En caso de administración concomitante con rifampicina, se recomiendan 200 mg/día
adicionales de efavirenz.
Insuficiencia renal:
Atripla® no esta recomendado en pacientes con Insuficiencia renal moderada o severa
(Clcr <50 ml/min) porque estos pacientes requieren el ajuste de intervalo de dosis de
emtricitabinA y tenofovir, que no puede ser alcanzado con esta pastilla de combinación de
dosis fija. El aumento del intervalo de dosificación para pacientes con daño renal (como está
aprobado para Viread, Emtriva y Truvada) en el caso de Atripla® reduciría la exposición a
efavirenz, ya que su eliminación no se ve afectada por el daño renal.
Insuficiencia hepática:
Dado que el efavirenz presenta un metabolismo mediado en gran parte por el cit P-450,
aunque no existen datos suficientes sobre la influencia de la insuficiencia hepática sobre su
eliminación, en caso de enfermedad hepática leve/moderada debe administrarse con
precaución, poniendo atención a la aparición de reacciones adversas, especialmente síntomas
del sistema nervioso relacionados con efavirenz. Y su uso está contraindicado en caso de daño
hepático grave.
Atripla® no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que
contengan alguno de los mismos principios activos (efavirenz, emtricitabina o tenofovir). Debido
a similitudes con emtricitabina, tampoco se debe administrar concomitantemente con otros
análogos de citidina como lamivudina.
4.4 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
Características comparadas con otros medicamentos similares
ATRIPLA
600MG/200MG/245MG
SUSTIVA + EMTRIVA + VIREAD
SUSTIVA + TRUVADA
Posología
1 comprimido diario
3 comprimidos al día
2 comprimidos al día
Forma de administración
Con estómago vacío
Antes de acostarse
Sustiva: Estómago vacío. Noche
Viread 245 : Con alimentos
Emtriva: con o sin alimentos.
Sustiva: Estómago vacío. Noche
Truvada: Con alimentos
No permite ajuste de dosis
Dosis única diaria
Permite ajuste dosis
Permite ajuste de dosis en I.hepática
Nombre
Características
diferenciales
2
5.- ENSAYOS CLÍNICOS DISPONIBLES.
La especialidad ATRIPLA® está compuesta por 3 antirretrovirales con aprobación de la
EMEA por separado, de modo que los estudios clínicos se plantearon con la finalidad de
comparar la farmacocinética y farmacodinamia de la formulación compuesta con respecto a las
formulaciones por separado, asegurar la compatibilidad de los ingredientes activos entre si y
con los demás excipientes de la formulación y de asegurar la eficacia y seguridad de la nueva
fórmula.
El programa de desarrollo para Atripla® comprendió los estudios siguientes:

Estudio de bioequivalencia (GS-US-177-0105) para la combinación a la dosis fija de los 3
principios activos. El diseño del estudio se recoge en la siguiente tabla:
Los parámetros farmacocinéticas empleados en la comparación fueron el área bajo la
curva niveles plasmáticos-tiempo (AUC) y la concentración máxima tras la administración
de la dosis (Cmáx). La estimación de parámetros se realizó aplicando un modelo de
cinética no lineal.
Los datos obtenidos en estos estudios demuestran la bioequivalencia entre Atripla® y
los principios activos en formulaciones separadas administrados concomitantemente.
La administración de la fórmula que asocia los 3 principios activos se estableció que
debía llevarse a cabo con el estómago vacío, lo que contradice con las condiciones de
administración aprobadas para el tenofovir. Esto es debido a que la administración de
efavirenz con alimentos, especialmente aquellos ricos en grasas, incrementa el AUC y la
Cmáx en comparación con su administración en ayunas, y esto puede conducir a un
incremento en la incidencia y severidad de efectos adversos. La administración con o sin
alimentos no varía la farmacocinética de emtricitabina. Sin embargo, comparada con la
administración en ayunas, la administración de una dosis fija de tenofovir con alimentos
aumentó el AUC y Cmax de tenofovir en el 35 % y el 15 %, respectivamente (Estudio GSUS-104-172). No se realizaron estudios específicos sobre la influencia de los alimentos en
la farmacocinética de la combinación fija triple Atripla®, pero se planteó que la disminución
de niveles plasmáticos de tenofovir causada por su administración sin alimentos no sería
de importancia clínica, ya que la forma activa del tenofovir (tenofovir difosfato) actúa
intracelularmente y presenta una vida media prolongada. Esta hipótesis se evaluó en los
estudios de eficacia clínica.
La siguiente tabla recoge resultados de la comparación de la bioequivalencia
diferentes formas por separado:
3
con las

Tres estudios clínicos que evalúan la eficacia y seguridad de la combinación de las tres
sustancias activas (GS-01-934, GS-US-164-0107, AI266073). Las características de dichos
estudios se recogen en la tabla siguiente:
Los ensayos de eficacia clínica para Atripla® están enfocados, por un lado, hacia la
demostración de un balance riesgo/beneficio positivo para la combinación triple; y, por otra
parte, a demostrar que la administración de tenofovir en ayunas (desviándose así de la
recomendación actualmente aprobada) no perjudica la eficacia clínica.
Estudio GS-01-934:
Estudio abierto, multicéntrico, paralelo, controlado y randomizado donde se compara la
eficacia y seguridad del tratamiento con efavirenz+emtricitabina+tenofovir en combinación a
dosis fija con el tratamiento con efavirenz+lamivudina+zidovudina en pacientes naive
infectados con el virus VIH-1. La administración del tratamiento se hacía sin tener en cuenta los
alimentos. La duración total del estudio es 240 semanas. Hasta la semana 96 del estudio, se
administraba efavirenz, emtricitabina y tenofovir como tres presentaciones por separado. De la
semana 96 a 144, emtricitabina y tenofovir fueron administrados como la combinación dual fija.
Después del completar 144 semanas de tratamiento, se dio a los pacientes de ambos grupos la
4
opción de una extensión de protocolo con la combinación triple Atripla®, en ayunas a la hora de
acostarse.
El objetivo primario era evaluar la no inferioridad de emtricitabine+tenofovir+efavirenz
en relación con lamivudina+zidovudina+efavirenz en el tratamiento de pacientes naive
infectados por el virus VIH-1, determinando la respuesta terapéutica como el logro y el
mantenimiento de VIH1-ARN < 400 copies/ml en la semana 48. Los objetivos secundarios eran
evaluar la seguridad y tolerabilidad de efavirenz+emtricitabina+tenofovir en comparación con
lamivudine+zidovudina+efavirenz en el tratamiento de estos pacientes.
Iniciaron el estudio un total de 517 pacientes. A la semana 48, 487 pacientes estaban
disponibles para el análisis y a la semana 144, 161 pacientes (el 63%) en el grupo de
emtricitabina + tenofovir y 126 (el 50 %) en el grupo de lamivudina+zidovudina. Los motivos
más comunes para la interrupción prematura eran falta de adherencia o retirada del
consentimiento por parte del paciente.
Los resultados a la semana 144 se recogen en la siguiente tabla:
Los resultados de la extensión del estudio hasta la semana 240 tratados con Atripla®
son los siguientes:
5
Los efectos adversos más frecuentes encontrados fueron los siguientes:
Estudio GS-US-164-0107
Estudio abierto, prospectivo, de un solo brazo, con pacientes > 18 años infectados con
el virus VIH1 que habían experimentado respuesta con un régimen estable de
efavirenz+lamivudina+zidovudina (al menos 8 semanas de tratamiento), pero presentaban
efectos adversos al tratamiento o que podrían beneficiase de un régimen antirretroviral
simplificado. Se cambia el tratamiento a un comprimido de tenofovir+emtricitabina y otro de
efavirenz tomados a la vez independientemente de los alimentos.
El objetivo del estudio es comparar la efectividad, seguridad y beneficios del régimen
con lamivudina/zidovudina (Combivir® dos veces al día)+efavirenz (Sustiva® una vez al día)
frente al régimen de efaviren+tenofovir/emtricitabina (una vez al día). Para ello se evaluó la
respuesta al tratamiento a la semana 24 y se recogieron los posibles efectos adversos
asociados al tratamiento. En el estudio participaron un total de 411 pacientes, de los cuales 372
completaron el estudio. El 84% cambió porque podría beneficiarse del tratamiento simplificado.
Las siguientes tablas recogen los datos del estudio:
6
Estudio AI266073
Estudio en fase 4, abierto y aleatorio, que compara el régimen de un único comprimido
diario de Atripla® como HAART (Terapia Antirretroviral Altamente Activa) en pacientes
infectados por VIH1 que han alcanzado la supresión virológica estable (<200 copias/ml en dos
medidas consecutivas) durante al menos 3 meses frente a su HAART actual. Los pacientes
que presentaban como tratamiento previo efavirenz+tenofovir+emtricitabina o los que
presentaban resistencias conocidas a dicho tratamiento, quedaron excluidos. A los pacientes
randomizados a Atripla® se les instruyó en tomar la dosis diaria con el estómago vacío,
preferentemente previa a acostarse.
El objetivo del estudio era comparar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del tratamiento
con Atripla®, frente a los pacientes que continuaban con su tratamiento previo analizando si
existía pérdida de respuesta virológica a la semana 48 de tratamiento, evolución del recuento
de CD4 y la comparación de efectos adversos en ambos brazos de tratamiento.
En total participaron 300 pacientes (con similar proporción de inhibidores de proteasa y
inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos en el tratamiento al inicio del estudio). El
reparto final de tratamientos se recoge en la siguiente tabla:
Los resultados de eficacia comparada en ambos brazos de tratamiento son los
siguientes:
7
7. AREA ECONÓMICA
Medicamento
ATRIPLA
SUSTIVA
VIREAD
EMTRIVA
TOTAL
SUSTIVA
TRUVADA
TOTAL
PVL
701,08
265.03
288.70
147.35
701.08
265.03
432.73
697.76
Coste/unidad
23.39
8.834
9.623
4.912
23.37
8.834
14.424
23.258
Coste/mes
701.08
265.03
288.70
147.35
701.08
265.03
432.73
697.76
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
El estudio de bioequivalencia GS-US-177-0105 ha demostrado la bioequivalencia de la
fórmula combinada Atripla®, administrada en condiciones de ayuno, con las fórmulas de los
principios activos por separado. El tenofovir se encuentra autorizado para su administración
junto con alimentos, ya que la administración con el estómago vacío disminuye en un 35% su
biodisponibilidad. Aún así, se mantuvo esta forma de administración debido a que, el efavirenz
aumenta su biodisponibilidad, y con ello la incidencia de efectos adversos, con los alimentos.
Se realizaron estudios comparativos de eficacia para comprobar si la disminución en la
biodisponibilidad de tenofovir repercutía en la eficacia de la triple combinación: En el estudio
GS-01-934, el régimen de tratamiento combinado de efavirenz+emtricitabina+tenofovir en única
toma diaria administrada sin tener en cuenta los alimentos, demostró una eficacia antiviral
mantenida comparable al tratamiento con lamivudina+zidovudina+efavirenz en pacientes naive
infectados por el virus VIH1. La extensión de este estudio, donde los pacientes de ambos
grupos de tratamiento que completaron las 144 semanas cambian a Atripla® no se considera
apropiado para la demostración de que la biodisponibilidad reducida de tenofovir no tiene
implicaciones en la clínica, debido a que carece de un grupo control y el período de estudio es
demasiado corto (24 semanas). Además, la información de la forma de administración (con o
sin alimentos) la consiguen mediante entrevista al paciente, lo que hace que pueda ser
cuestionable. En el caso del estudio GS-US-164-0107, la medicación se puede tomar con o sin
alimento, pero no especifica que porcentaje de pacientes la toman con alimentos y cuales no.
Además, en ningunos de los estudios se especifica si las tres sustancias son tomadas en el
mismo momento.
En cuanto a la seguridad, debido a los datos clínicos disponibles para los 3 compuestos
por separado y con la combinación dual de emtricitabina+tenofovir (Truvada®), así como la
experiencia documentada suficiente del empleo combinado de todos los compuestos, los
estudios disponibles se consideraron suficientes para su aprobación, dado que los tipos de
efectos adversos y la incidencia recogida en los mismos son compatibles con los perfiles de
toxicidad ya conocidos de los componentes individuales.
Atripla® presenta la ventaja fundamental de ser una única toma diaria, frente a las tres
o dos administraciones al día, en distintas franjas horarias debido a las condiciones de
administración establecidas para cada uno (con/sin alimentos), lo que facilita el tratamiento
prolongado y mejora la adherencia al tratamiento. Pero dado que no existen estudios
concluyentes sobre la influencia en la respuesta antirretroviral de la pérdida de
biodisponibilidad de tenofovir a raíz de esta administración conjunta, este riesgo pesaría más
que la conveniencia de "una pastilla al dia” en el tratamiento de pacientes infectados por VIH1.
Sin embargo, como los datos disponibles en los estudios de eficacia en pacientes con
supresión de la carga viral permiten asegurar la no inferioridad de Atripla® comparado con
otros regímenes HAART continuados en esta población; esto, unido a la conveniencia del
régimen simplificado, lo haría ventajoso en la continuación de tratamientos en estos casos.
Por lo tanto, la demostración del beneficio de Atripla se basa principalmente en los
datos de 24 semanas de un ensayo clínico en que los pacientes con supresión virológica
estable en terapia antirretroviral combinada cambiaron a Atripla. Actualmente no se dispone de
8
datos de ensayos clínicos con Atripla en pacientes naïve al tratamiento ni en pacientes
altamente pretratados. Tampoco se dispone de datos para apoyar la combinación de Atripla y
otros fármacos antirretrovirales.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
-
Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR).
Atripla. EMEA/H/C/797. European Medicines Agency. http://www.emea.eu.int.
-
Ficha técnica de ATRIPLA® (Bristol-Myers Squibb). EMEA. 13/12/2007.
-
Ficha técnica de TRUVADA® (Gilead Sciences Limited). EMEA. 21/02/2005.
Ficha técnica de SUSTIVA® (Bristol-Myers Squibb). EMEA. 22/04/2004.
-
Ficha técnica de EMTRIVA® (Gilead Sciences Limited). EMEA. 24/10/2003.
Ficha técnica de VIREAD® (Gilead Sciences Limited). EMEA. 07/02/2007.
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