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Medicina
Ibero-Latino-Americana
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CONTENIDO
Vol. 44, Núm. 2
Mayo-Agosto 2016
Editorial
77
Uso de los antagonistas de la vía del erizo en el tratamiento del carcinoma basocelular:
una nueva era en la dermatología oncológica
Onofre Sanmartín Jiménez
Educación médica continuada
79
Síndrome de uñas frágiles
María Elizabeth Gaviria Barrera, Luz Marina Gómez Vargas
89
Carcinoma basocelular: biología molecular y nuevas dianas terapéuticas
María Teresa Monserrat García, Javier J Domínguez Cruz, Julián Conejo-Mir
Originales
100
Melanoma maligno cutáneo en adultos jóvenes.
Estudio inmunohistoquímico de la molécula p16 en dos grupos de pacientes
Enni Carolina Vera Díaz, Oscar Reyes-Jaimes, Sandra Valecillos, José Sardi,
Oscar Reyes-Flores, Ayarid Villarroel
104
Corticoides tópicos de potencia muy alta: ¿una opción terapéutica
en el manejo de las reacciones cutáneas graves asociadas a telaprevir?
Raquel Carrascosa, Andrea Montes-Torres, Mar Llamas-Velasco,
Carlos Gordillo, Luisa García-Buey, Javier Sánchez-Pérez
110
Dermatomiositis: presentación de 16 casos y revisión de la bibliografía
María José Ibañez, G Bolomo, MS Gómez Sierra, E Miraglia, G Arena, AM Chiavassa
123
Efectos adversos cutáneos en pacientes tratados con sorafenib
Pablo Chicharro-Manso, Pedro Rodríguez-Jiménez, Alejandra Pérez-Plaza,
Mar Llamas-Velasco, Javier Sánchez-Pérez,
Casos clínicos / Terapéuticos
127
Reporte de caso de vainas perifoliculares de queratina: una entidad infradiagnosticada
Sandra Cecilia García García, Candelario Antonio Rodríguez Vivián,
Jessica Carolina Martínez Rico, Jorge Ocampo Candiani
130
Síndrome EEC (ectrodactilia, displasia ectodérmica, labio/paladar hendido)
Erick A Bravo, Héctor W Cáceres Ríos, Rosalía Ballona Chambergo,
Rosario Torres Iberico, Edith Paz Carrillo
133
Linhas de Futcher: relato de caso em paciente parda brasileira
Anna Rita Ferrante Mitidieri de Oliveira, Yana Dias Almeidinha, Bianca Pinheiro Bousquet Muylaert,
Marcela da Costa Pereira Cestari, Alexandre Ozores Michalany, Jayme de Oliveira Filho
136
Púrpura de Schönlein-Henoch asociada a leucemia linfocítica crónica
y anticuerpos antiproteinasa 3
Sabina Halac, Lucía Inés Juárez Villanueva, Enrique Valente,
Iliana Stella Garay, María Kurpis, Alejandro Ruiz Lascano
Casos para diagnóstico
141
Herpes zóster hemorrágico multimetamérico. A propósito de un caso
Eva María García Atienza, Cristina Faura-Berruga, José Luis Agudo Mena
Historia de la medicina
144
Herramientas utilizadas para enseñar la dermatología a través de la historia
Christian Diehl
www.medigraphic.com/medicinacutanea
CONTENTS
Vol. 44, No. 2
May-August 2016
Editorial
77
Using antagonists of the hedgehog pathway in the treatment of basal cell carcinoma:
A new era in oncologic dermatology
Onofre Sanmartín Jiménez
Continuing medical education
79
Brittle nail syndrome
María Elizabeth Gaviria Barrera, Luz Marina Gómez Vargas
89
Basal cell carcinoma: molecular biology and new therapeutic targets
María Teresa Monserrat García, Javier J Domínguez Cruz, Julián Conejo-Mir
Original articles
100
Cutaneous malignant melanoma in young adults.
Immunohistochemical study of the p16 molecule in two groups of patients
Enni Carolina Vera Díaz, Oscar Reyes-Jaimes, Sandra Valecillos, José Sardi,
Oscar Reyes-Flores, Ayarid Villarroel
104
Very high-potency topical corticosteroids: a therapeutic option
in the management of severe telaprevir-associated skin eruptions?
Raquel Carrascosa, Andrea Montes-Torres, Mar Llamas-Velasco,
Carlos Gordillo, Luisa García-Buey, Javier Sánchez-Pérez
110
Dermatomyositis: Presentation of 16 cases and review of the literature
María José Ibañez, G Bolomo, MS Gómez Sierra, E Miraglia, G Arena, AM Chiavassa
123
Cutaneous adverse effects in patients treated with sorafenib
Pablo Chicharro-Manso, Pedro Rodríguez-Jiménez, Alejandra Pérez-Plaza,
Mar Llamas-Velasco, Javier Sánchez-Pérez,
Clinical cases / Therapeutic
127
Case report of keratin perifollicular pods: an underdiagnosed entity
Sandra Cecilia García García, Candelario Antonio Rodríguez Vivián,
Jessica Carolina Martínez Rico, Jorge Ocampo Candiani
130
EEC syndrome (ectrodactyly-ectodermal dysplasia-cleft lip/palate)
Erick A Bravo, Héctor W Cáceres Ríos, Rosalía Ballona Chambergo,
Rosario Torres Iberico, Edith Paz Carrillo
133
Futcher lines: case report in a Brazilian mulatto patient
Anna Rita Ferrante Mitidieri de Oliveira, Yana Dias Almeidinha, Bianca Pinheiro Bousquet Muylaert,
Marcela da Costa Pereira Cestari, Alexandre Ozores Michalany, Jayme de Oliveira Filho
136
Schönlein-Henoch purpura associated with chronic
lymphocytic leukemia and antiproteinase 3 antibodies
Sabina Halac, Lucía Inés Juárez Villanueva, Enrique Valente,
Iliana Stella Garay, María Kurpis, Alejandro Ruiz Lascano
Cases for diagnosis
141
Multimetamerico bleeding herpes zoster. A case report
Eva María García Atienza, Cristina Faura-Berruga, José Luis Agudo Mena
History of medicine
144
The tools used for teaching dermatology throughout history
Christian Diehl
www.medigraphic.com/medicinacutanea
Medicina
Cutánea
Ibero-Latino-Americana
Localizador: 16043
Uso de los antagonistas de la vía del erizo
en el tratamiento del carcinoma basocelular:
una nueva era en la dermatología oncológica
sing antagonists o the hedgehog pathway in the treatment o
basal cell carcinoma: new era in oncologic dermatology
no re Sanmartín Jim nez*
D
* Servicio de Dermatología,
nstituto Valenciano de
ncología, Universidad
Católica de Valencia San
Vicente Martir .
Recibido Aceptado:
0 / ctubre/2016.
esde las publicaciones iniciales en 2009
del ensayo clínico en fase I de vismodegib
en carcinoma basocelular1 avanzado hemos
colaborado en la introducción clínica de diferentes fármacos cuyo objeto es el bloqueo
de la vía de señalización del Hedgehog en el
carcinoma basocelular. En el presente número
de Medicina Cutánea, Montserrat y colaboradores presentan una actualización de las
diferentes dianas terapéuticas que ofrece la vía
del Hedgehog en el tratamiento del carcinoma
basocelular.2
El carcinoma basocelular es el cáncer más
frecuente en España, con una incidencia calculada de 100 a 150 casos/100,000 habitantes/
año.3 El tratamiento quirúrgico es eficaz en la
mayoría de los casos. En otras ocasiones, seleccionando los pacientes adecuados, puede
emplearse imiquimod, terapia fotodinámica o
radioterapia. Sin embargo, dada su alta incidencia, de cuando en cuando aparecen pacientes
con tumores inoperables o metastásicos en
los que los tratamientos clásicos no son de
utilidad. Aunque el número total de pacientes
con carcinoma basocelular avanzado no es muy
elevado, produce altos costos tanto personales
como sociales y económicos.
La introducción en diferentes ensayos clínicos
de vismodegib, sonidegib y otros antagonistas
de la vía Hedgehog ha constituido un notable
avance, en ocasiones vital, para muchos
pacientes con carcinoma basocelular en fases
avanzadas de la enfermedad. La disponibilidad
clínica de vismodegib en la mayor parte de
los países en la actualidad ha proporcionado
una herramienta extraordinariamente útil
en pacientes con carcinoma basocelular
localmente avanzado, que de otro modo no
podrían beneficiarse del tratamiento. Con
una tasa de respuestas favorables en cerca
de un tercio de los pacientes y con mejorías
considerables en los otros dos tercios de los
casos, vismodegib constituye hoy en día la
única herramienta terapéutica en un sinnúmero
de pacientes en los que ni la cirugía ni la
radioterapia resultan eficaces.
El uso clínico progresivo de estos fármacos
junto con la investigación transnacional
asociada permitirá resolver diversas dudas que
actualmente persisten, tales como la respuesta
al tratamiento en los diferentes subtipos
clinicopatológicos de carcinoma basocelular,
la superación de las resistencias adquiridas a
estos fármacos durante el tratamiento y el uso
potencial neoadyuvante previo a la cirugía de
Mohs.
Por la experiencia clínica acumulada con
vismodegib y los datos resultantes de los
ensayos clínicos con sonidegib, estamos frente
a fármacos con un máximo nivel de eficacia
y un alto perfil de seguridad. Son pocos los
efectos adversos graves que presentan, los
cuales son controlados en su mayoría con
periodos de descanso en el tratamiento. Los
inhibidores de la vía del Hedgehog inducen
alopecia, calambres musculares y disgeusia
como efectos secundarios de clase, por lo
regular leves y reversibles con el cese del
tratamiento.
El inicio de la respuesta clínica en los
carcinomas basocelulares localmente avanzados
es rápido, alrededor de tres meses con
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Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 77-78
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EDITORIAL
Sanmartín JO. Uso de los antagonistas de la vía del erizo en el tratamiento del carcinoma basocelular
vismodegib y el tiempo de tratamiento hasta la máxima
respuesta se sitúa en seis meses aproximadamente, esto los
convierte en fármacos de un coste económico accesible,
ya que no se precisa por lo general de tratamientos con
duración indefinida.
Con la introducción de los antagonistas de la vía del
erizo se ha abierto un acceso fundamental en el control del
carcinoma basocelular localmente avanzado y metastásico.
Queda por definir en los próximos años el papel de la
neoadyuvancia, que permita reducir las secuelas estéticas
y funcionales que producen la cirugía y la radioterapia en
los pacientes con carcinoma basocelular de gran tamaño
o con afectación de estructuras nobles del organismo.
El uso más o menos extenso que pueda hacerse en
clínica de estos fármacos dependerá de este factor, los
carcinomas basocelulares inoperables o metastásicos son
por fortuna poco frecuentes; no obstante, los carcinomas
basocelulares de gran tamaño, en los que son previsibles
secuelas estéticas y funcionales de la cirugía son mucho
más comunes.
Correspondencia:
Onofre Sanmartín Jiménez
E-mail: [email protected]
BIBLIOGRAFÍA
1.
2.
Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin CM, Reddy JC, Yauch RL,
Tibes R et al. Inhibition of the hedgehog pathway in advanced
basal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2009; 361 (12): 1164-1172.
Montserrat MT, Domínguez JJ, Conejo-Mir J. Carcinoma basocelular: Biología molecular y nuevas dianas terapéuticas. Med
Cutan Iber Lat Am. 2016; 44 (2): 89-99.
3.
Tejera-Vaquerizo A, Descalzo-Gallego MA, Otero-Rivas MM,
Posada-García C, Rodríguez-Pazos L, Pastushenko I et al. Skin
cancer incidence and mortality in Spain: a systematic review and
meta-analysis. Actas Dermosifiliogr. 2016; 107 (4): 318-328.
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78
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Medicina
Cutánea
Ibero-Latino-Americana
Localizador: 15014
Síndrome de uñas frágiles
Brittle nail syndrome
María Elizabet Gaviria arrera,* uz Marina Gómez Vargas
Palabras clave:
Uña frágil,
onicorrexis,
onicosquisis.
Key words:
Nail fragility,
onychorrhexis,
onychochizia.
RESUMEN
ABSTRACT
El síndrome de uña frágil es el segundo motivo de consulta más
frecuente por enfermedades de la uña en dermatología. Se
caracteriza por onicorrexis, onicosquisis y ruptura de la lámina
ungular como consecuencia de enfermedades sistémicas o dermatológicas, de deficiencias nutricionales, factores ambientales
y asociados a la ocupación que puedan afectar la producción
o el daño de las uñas ya queratinizadas. Este síndrome puede
presentarse también de manera idiopática y aparte de sus
resultados cosméticos desagradables, tiene un impacto psicosocial, pues la sintomatología afecta las actividades de la
vida cotidiana. El tratamiento no es fácil, debe identificarse la
causa desencadenante y aplicar medidas de control ambiental.
Actualmente hay en el mercado una gran variedad de endurecedores y pueden administrarse suplementos vitamínicos como
la biotina, oligoelementos y aminoácidos.
Brittle nail syndrome is the second most frequent reason for
consultation about nail diseases in dermatology. It is characterized by onychorrhexis, onychoschizia and nail plate rupture
as a result of systemic or dermatological diseases; nutritional
deficiencies, environmental and occupational factors, that may
affect the production or damage the already keratinised nails.
This syndrome can be idiopathic and besides of its unpleasant
cosmetic outcome, it has psychosocial impact, because the
symptoms affect the daily life activities. Treatment is not easy,
to identify the underlying cause and implement environmental
control measures are a strong recommendations. Also on the
market, there are a several hardeners available and oral supplementation of trace elements, amino acids and vitamins as biotin
may be administered.
INTRODUCCIÓN
* Residente de Dermatología,
Universidad onti cia
olivariana.
Dermatóloga, Docente
Titular, Je e del rograma de
ostgrado en Dermatología,
Universidad onti cia
olivariana.
Conflicto de intereses:
Ninguno.
Recibido:
0/Abril/201 .
Aceptado:
11/Agosto/201 .
a uña, un anexo cutáneo que protege la punta del dedo, cumple otras funciones como
precisión, tacto, defensa, rascado y limpieza.
En el pie participa en la biomecánica. Culturalmente, la uña tiene un gran significado estético.
La lámina ungular es una estructura completamente queratinizada formada de aproximadamente 25 capas de queratinocitos empaquetados producidos en el epitelio germinativo
de la matriz. Tiene un espesor de 0.5 a 1 mm
con una superficie lisa. Proximal y lateralmente
la lámina está rodeada de los pliegues de las
uñas que se encargan de proteger la matriz del
medio ambiente. Al crecer progresa distalmente
adherida al lecho y en la punta del dedo se
separa de los tejidos en el hiponiquio.
Está compuesta de tres capas horizontales:
dorsal, intermedia, ventral. La capa dorsal,
producida por la porción proximal de la matriz, es la que proporciona dureza, textura lisa
y nitidez. La capa intermedia, producida por
la porción distal de la matriz, es la que brinda
elasticidad y flexibilidad. La capa ventral está
formada del lecho y representa una barrera
cutánea al estar adherida al mismo.1,2
La dureza de las uñas se debe al alto contenido de azufre, aminoácidos como la cisteína y a
los enlaces apretados de queratina, la cual es más
dura en un medio ligeramente ácido.2 Cuando
hablamos de uñas frágiles, nos referimos a la
alteración de la consistencia de las uñas que se
caracteriza por la debilidad, descamación y fractura de la lámina ungular que además de tener
visualmente un resultado cosmético desagradable, tiene un impacto psicosocial y puede generar
sintomatología que afecta las actividades diarias
y habilidades ocupacionales.3 De acuerdo con
la causa, el síndrome de uña frágil (SUF) puede
ser idiopático o secundario cuando exista una
condición subyacente que altere la producción
de la lámina o que dañe la ya queratinizada.1
www.medigraphic.org.mx
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 79-88
DEFINICIÓN
El síndrome de uña frágil (SUF) es una anormalidad heterogénea que se caracteriza por la
www.medigraphic.com/medicinacutanea
EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUADA
Gaviria BME et al. Síndrome de uñas frágiles
debilidad de la lámina ungular que ocasiona la pérdida
de sus propiedades naturales tales como fuerza, dureza,
flexibilidad y resistencia, las cuales se definen de la siguiente manera:4
concentración, composición química u organización y no
se detecta entidad causante subyacente.
•
•
•
•
•
Las condiciones más asociadas son:
Fuerza: capacidad de la lámina para soportar la ruptura.
Dureza: capacidad de resistir al rayado o abolladuras.
Flexibilidad: capacidad de doblarse sin romperse.
Resistencia: combinación entre fuerza y flexibilidad.
Aún no se han definido los criterios diagnósticos ni las
características histológicas patognomónicas en la bibliografía médica. Los hallazgos que apoyan este diagnóstico
se basan en la historia clínica con quejas tales como
debilidad, estado quebradizo y falta de crecimiento. Los
criterios en el examen físico utilizados por Kehchijian en
1985 para definir esta entidad fueron la presencia de dos
alteraciones: la onicorrexis o surcos longitudinales que
puede dar lugar a la separación o ruptura distal y a la
onicosquisis que es la estratificación horizontal.5,6
•
EPIDEMIOLOGÍA
El síndrome de uña frágil y la onicomicosis son las alteraciones de las uñas más comúnmente encontradas por los
dermatólogos en la práctica diaria.4 El SUF se presenta
en 20% de la población, afectando más a las mujeres, en
una relación 2:1,7-9 en 30% de mujeres mayores de 50
años.1,2 Gequelim y cols. en un estudio de corte publicado
en 2013 que incluyó a 138 pacientes, reportó una media
de edad de 36.5 años con una percepción de fragilidad
ungular mayor en pacientes de raza negra y mestiza,
atópicos y con estado de ánimo bajo.9
•
•
ETIOLOGÍA
Idiopático
El SUF idiopático se asocia a un defecto intrínseco o extrínseco, pero adquirido de la adherencia de los corneocitos
de la lámina ungular.1,10 Esta adherencia es facilitada por
los lípidos estructurales y el entrecruzamiento de los filamentos de queratina que se encuentran paralelos entre sí y
perpendiculares al eje de crecimiento y requieren enlaces
disulfuro entre los residuos de cisteina.1,2 La lámina normal
está constituida por 10% de azufre, 10-18% de agua que
se encuentra en la porción ventral y hasta 5% de lípidos
tanto en la porción ventral como dorsal que impiden la
pérdida de agua.11,12 En conclusión es idiopático cuando
se presenta una alteración en los componentes, tanto en
Sexo femenino: toda la piel y anexos femeninos son
más delgados cuando se comparan con los de los
hombres, esto hace que las uñas de las mujeres sean
más propensas a la fragilidad y se tornen quebradizas,
contienen una composición lipídica que se ve afectada por factores hormonales y deteriorada por sus
condiciones ocupacionales.13,14
Ocupación: pacientes con exposición repetitiva a
la humedad como amas de casa, trabajadores en
servicios generales, enfermeras, estilistas son más
afectados. En 1992 Lubach and Beckers reportaron
en su estudio que en trabajadores expuestos a la
humedad el porcentaje de pacientes afectados era
de 50 versus 30.4% en el grupo control (p < 0.05).15
Además, pacientes con exposición a productos químicos como cemento, disolventes, ácidos, álcalis,
anilinas y sales, entre otros, presentan afección de la
lámina por disolución de los lípidos causando daño
en la cohesión intercelular de los cornecitos.16
Manipulación: esta condición se refiere a la acción
repetitiva de limado excesivo o trauma en la manicura,
además del uso de cosméticos especialmente removedores con disolventes, removedores de cutícula,
aplicación de acrílico y geles que causan rupturas
intercelulares y alteración de los componentes de la
lámina.16 Otras dos causas de SUF de esta categoría
son la onicotilomanía y la onicofagia.2
Edad: la edad avanzada está asociada al SUF por el
mayor tiempo de exposición a los factores ambientales nocivos. Con la edad hay disminución de la tasa
de crecimiento ungular. Se sabe también que en la
composición química hay aumento de calcio con
disminución de hierro y agua, cambios de la superficie
por alteración de la tasa de rotación de las células de la
matriz, siendo ésta la principal causa de onicorrexis.17
Secundario
www.medigraphic.org.mx
El SUF secundario puede ser causado por enfermedades
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 79-88
dermatológicas sistémicas, deficiencias nutricionales o
medicamentos que van a afectar la matriz ungular y con
menos frecuencia directamente la superficie de la uña. La
clínica presentada es el reflejo del daño y varía de acuerdo
con el sitio y extensión de la lesión. Por ejemplo, los daños
de la matriz distal producen alteración en el borde libre
80
www.medigraphic.com/medicinacutanea
EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUADA
Gaviria BME et al. Síndrome de uñas frágiles
y los de la matriz proximal presentan adelgazamiento y
compromiso de la totalidad de la lámina con cambios en
la superficie.2,16
Las enfermedades dermatológicas que con mayor frecuencia se asocian al SUF como causa subyacente son:
psoriasis, liquen plano, alopecia areata, enfermedad de
Darier, eczema y la onicomicosis blanca superficial.2
nar las alteraciones de la irrigación de la unidad ungular
secundaria que causan deterioro en la circulación periférica como resultado de arteriopatías, arterioesclerosis,
microangiopatías, enfermedad de Raynaud, policitemia,
anemia o trastornos neurológicos que en consecuencia
producen una lámina más delgada.1,2
Los pacientes con alteraciones endocrinas y metabólicas
tales como hipotiroidismo e hipertiroidismo, hipopituitarismo, caquexia, gota, osteoporosis, diabetes, desnutrición,
osteomalacia y acromegalia manifiestan SUF a través de
uñas quebradizas de lento crecimiento y onicorrexis. Con
respecto a las alteraciones tiroideas son más frecuentes en el
hipotiroidismo (90%) que en el hipertiroidismo (5%), pero en
ambos casos se resuelven al cabo de una terapia exitosa.1,2,16
Enfermedades crónicas infecciosas como tuberculosis
pulmonar, bronquiectasias y sarcoidosis pueden deteriorar
la formación de las uñas. La amiloidosis sistémica causa
onicolisis y aumento de la fragilidad. Salem y cols. reportaron en 2012 que hay cambios ungulares más prevalentes en pacientes con enfermedad hepática, incluyendo
infecciones por virus de la hepatitis B y C con respecto al
grupo control.2,25
A partir de la sexta semana de gestación, comienzan a
observarse en la mujer cambios ungulares que consisten
en pérdida de la fuerza, dureza, flexibilidad y resistencia,
ocurriendo lo mismo en pacientes con deficiencias severas
de vitaminas y oligoelementos tales como la vitamina A
que fortalece la lámina; la B6 que ayuda a la asimilación
de proteínas; la B12 que asiste a la circulación a través de
la matriz; la C que es útil en la prevención de infecciones;
la D que permite la utilización del calcio y la vitamina
H (biotina) que estimula la renovación celular. Aún se
desconoce la relación del hierro, zinc y selenio.1,2
El uso de medicamentos como los retinoides o los
antirretrovirales puede ser causante de onicosquisis.
Antecedentes de radiación o exposición al arsénico llevan
a la alteración de la queratinización. Los anteriores criterios
soportan el diagnóstico del SUF.1,2
•
Psoriasis: afecta 3% de la población con un cuadro de
compromiso ungular único en 10% y concomitante
con lesiones cutáneas de 78%. La asociación con SUF
se da cuando hay afección de la matriz y no del lecho,
se manifiesta clínicamente mediante oquedades,
estrías transversas y la onicorrexis.2,18-20
• Liquen plano: alrededor de 10 a 25% de los pacientes
afectados tienen compromiso ungular, es más común
en los adultos que en los niños. El compromiso
de la matriz se traduce en estrías longitudinales,
adelgazamiento de la lámina, fisuras, traquioniquia
con progresión rápida que pueden llevar a una distrofia
permanente como pterigión dorsal y anoniquia.21-23
• Alopecia areata: el compromiso de las uñas ocurre en
Este
documento es elaborado por Medigraphic
50% de los niños y en 20% de los adultos, aunque hay
series que reportan hasta 2/3 de la población afectada.
El daño de la matriz se manifiesta clínicamente
mediante oquedades geométricas y menos profundas
que en la psoriasis; onicorrexis y adelgazamiento de
la lámina. Los cambios pueden verse en una o en la
totalidad de las uñas.2,21
• Enfermedad de Darier: la afección ungular se presenta
en los pacientes con manifestaciones más severas de
la enfermedad.2 El resultado clínico de la alteración de
la matriz por la enfermedad es onicorrexis, fragilidad,
bandas rojas y blancas longitudinales, división
distal de la lámina en el borde libre formando una
muesca en forma de V. Pueden observarse pápulas
hiperqueratósicas en el pliegue proximal.21,24
• Eczema: las dermatitis eczematosas pueden afectar
la matriz, lo que provoca fragilidad de las uñas y
exfoliación de la lámina.2 La fragilidad ungular tipo
onicosquisis es una manifestación de xerosis, además
forma parte del «síndrome atópico de fragmentación
de queratina» que se presenta en pacientes con
antecedentes personales o familiares de atopia, con
queratosis pilaris, hiperlinearidad palmar y fisuras en
labios, pliegues ungulares, nudillos, codos y talones y
con xerodermia generalizada.13
Patogénesis
Los factores implicados en el desarrollo del SUF que se
relacionan directamente con la patogénesis son:
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1. Deterioro de los factores adhesivos intercelulares de
la lámina ungular
Los factores adhesivos intercelulares de la lámina
ungular se ven afectados directamente por situaciones
externas a las que se someten los pacientes, tales como
En cuanto a las enfermedades sistémicas y otras condiciones generales que causan SUF es importante mencio-
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la humedad y la desecación que producen una ruptura de los corneocitos o separación de los mismos por
expansión celular forzada; los traumas de repetición,
incluso traumas mínimos como la digitación, a través
del daño directo; los químicos: solventes, álcalis, ácidos,
soluciones dulces o saladas y los productos cosméticos
para uñas como removedores, geles o acrílicos que
provocan disolución de los lípidos u otros componentes
estructurales, así como las infecciones micóticas que
causan proteólisis.3,26,27
Si adicionalmente el paciente presenta disminución
de la tasa de crecimiento, los factores externos pueden
ser más perjudiciales, pues habría mayor tiempo de
exposición acumulado en estas uñas.
Se ha encontrado en 77% de los pacientes con SUF
una reducción del contenido de azufre, el cual es necesario para la formación de los puentes proteicos que
constituyen las fibrillas de queratina que se unen por
enlaces disulfuro en condiciones normales. También los
pacientes con SUF tienen menos proporción de agua
comparada con una uña normal, esta característica puede
ser reflejo de una queratina anormal, una alteración en
los lípidos o en ambos. Con respecto a los elementos traza
tales como Ca, Mg, Al, Cu, Fe y Zn no hay diferencia
significativa entre pacientes con SUF y pacientes con
uñas normales.3,5,28
aunque hasta la fecha no se ha encontrado evidencia
de asociación directa.30
La formación de la uña también se ve afectada por la
radiación y la exposición al arsénico.3
Las uñas formadas anormalmente se presentan igualmente en entidades en las que hay alteración de la
queratinización y en entidades dermatológicas ya mencionadas en la etiología y por lo general estos trastornos
son categorizados separadamente del SUF.3
Manifestaciones clínicas
Cuando se empezó a hablar del SUF, Kehchijian definía
esta entidad en 1985 como la presencia de dos alteraciones: onicorrexis y onicosquisis.6 Sin embargo, en la
bibliografía médica se describen recientemente 4 tipos
de presentaciones clínicas.2-4,13
•
•
•
•
Formación anormal de la uña
Para la formación de una lámina ungular normal debe
haber un adecuado crecimiento epitelial, una queratinización sin alteraciones en la matriz y un lecho sano. Cualquier alteración en uno de estos elementos va a reflejarse
de manera focal, longitudinal o transversal en la lámina y
clínicamente podría correlacionarse con la duración de
dicha alteración.29
La vascularización y la oxigenación de la matriz ungular
afectan directamente la queratinización de la misma y el
crecimiento epitelial, por lo tanto, cualquier alteración
de la irrigación en las extremidades puede tener como
consecuencia una uña inadecuadamente formada.
Dado que la queratinización de la matriz y el crecimiento epidérmico dependen en gran medida del control
hormonal (retinoides, vitamina D, hormonas de crecimiento y la homeostasis de otros sistemas endocrinos),
la formación anormal de la uña se ha relacionado con
alteraciones metabólicas, déficit nutricional, enfermedades endocrinas como hipopituitarismo, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipoparatiroidismo, acromegalia,
diabetes mellitus, gota, osteoporosis, osteomalacia,
•
Onicorrexis: surcos y estrías longitudinales paralelos
que corren en toda la lámina de manera superficial y
que cubren al menos 70% de la superficie (Figura 1).
Onicosquisis: división en capas de la lámina que se
manifiesta en el borde distal (Figuras 2 y 3).
División longitudinal única: hendidura o ruptura
longitudinal manifiesta en el borde libre que puede en
ocasiones extenderse hacia la región proximal (Figura 4).
Divisiones longitudinales múltiples: hendidura o
rupturas múltiples que dividen la lámina en el borde
libre en piezas rectangulares o triangulares que
podrían desprenderse.
Ruptura de los bordes laterales: hendidura o fractura
transversal cerca del borde libre que se prolonga hasta
el pliegue contrario de manera progresiva o accidental
sufriendo desprendimiento de la uña.
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Figura 1. Onicorrexis.
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A continuación se hará la adaptación en español del
sistema de graduación de las tablas de la bibliografía previamente referenciada.
Onicosquisis
0: Ninguna: no hay signos clínicos de división en capas
de la lámina.
Figura 2. Onicosquisis.
Figura 4. División longitudinal única.
Figura 3. Onicosquisis evidenciada con dermatoscopia.
•
Cambios confinados a la superficie de la lámina:
granulaciones de la queratina en la que la uña deja
de ser lisa y pierde su brillo (Figura 5).
Las manifestaciones clínicas del SUF pueden darse por
separado o de manera concomitante en una misma uña.
A pesar de que las características clínicas están bien
definidas en la bibliografía, estos cambios aún son subjetivos y difíciles de cuantificar, por lo que basados en los
signos encontrados en el examen físico, van de Kerkhof y
cols. propusieron en 2005 un sistema de graduación para
onicosquisis, onicorrexis, ruptura de los bordes laterales y
división longitudinal3 que puede servir al clínico para clasificar según severidad y en el seguimiento para objetivar
la respuesta al tratamiento.
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Figura 5. Cambios limitados a la superficie de la lámina.
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Gaviria BME et al. Síndrome de uñas frágiles
1: Leve: surcos transversales distales, sin compromiso de
todo el borde libre de la lámina.
2: Moderado: surcos transversales distales, con compromiso completo de todo el borde libre de la lámina.
3: Grave: división distal del borde libre completo, con
un desprendimiento de por lo menos un tercio de la
superficie distal.
mente mencionado no son la causa en la mayoría de los
pacientes. Las enfermedades dermatológicas que directamente afectan la función de la matriz ungular deben
ser excluidas.
Para el tratamiento del SUF hay medidas de control
ambiental en las que se eliminan los factores exógenos,
ya sean causales o que exacerben los síntomas. Las indicaciones que el paciente debe seguir son las siguientes:2,16
Onicorrexis
•
•
•
0: Ninguna: no hay formación de estrías, ni surcos longitudinales.
1: Leve: crestas longitudinales superficiales y en poca
cantidad.
2: Moderada: pocos surcos profundos y crestas longitudinales.
3: Severo: compromiso de más de 70% de la lámina con
crestas y surcos profundos.
•
•
•
Ruptura de bordes laterales
•
0: Ninguna: sin signos clínicos de compromiso del borde
libre.
1: Leve: una división horizontal superficial de la lámina
ungular distal.
2: Moderado: 2 o 3 divisiones horizontales de la lámina
ungular distal.
3 Grave: divisiones horizontales que conducen a desprender al menos un tercio de la superficie de la uña
distal.
•
Evitar la exposición prolongada al agua.
Evitar lavar las uñas de manera agresiva.
Uso de guantes de algodón por debajo de guantes de
vinilo.
No usar removedor de esmalte de manera excesiva,
usarlos una vez a la semana o menos, preferir productos sin acetona.
Evitar desinfectantes con triclosan pues elimina el agua
de la superficie de la uña.
Arreglo de uñas una vez a la semana. No manipular
la cutícula.
Usar emolientes para uñas. El contenido de agua en
las uñas puede aumentarse si se remojan 15 minutos
en agua tibia y se aplican emolientes ricos en fosfolípidos. Otras sustancias efectivas son la urea al 20% y
el ácido láctico, una sola vez al día.
Deben evitar usar uñas o coberturas de acrílico pues el
retiro es traumático e impiden el adecuado transporte
de oxígeno.
Endurecedores
Divisiones longitudinales
Hay dos tipos de productos que afirman ser endurecedores
de lámina ungular. En el primero de ellos sus ingredientes
son fibras de nylon, resinas de acrilato y proteínas hidrolizadas, aplicados como esmalte o como tratamiento
independiente son una capa protectora, la resistencia y
dureza es propia del recubrimiento y no porque cambien
la estructura o composición de la uña.
También existen endurecedores con poliéster, acrílico
y poliamida.
El segundo tipo de endurecedores son los que sí modifican la estructura de la lámina, un ejemplo de esto es
el formaldehido.
El formaldehido cambia la estructura de la superficie
de la lámina porque causa reticulación de la queratina,
este cambio hace que el producto penetre más aumentando la dureza y disminuyendo la flexibilidad haciéndola
propensa a la fracturas.
Concentraciones al 5% o mayores sólo pueden aplicarse
en el borde libre de la uña, pues causan daño a la lámina y a
0: Ninguna: no hay signos clínicos de la división longitudinal de lámina.
1: Leve: una sola división longitudinal superficial de la
lámina.
2: Moderado: una división longitudinal profunda o de la
uña entera.
3: Grave: divisiones múltiples.
Tratamiento
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De acuerdo con el enfoque del SUF, el dermatólogo debe
preguntar si hay compromiso de las uñas de pies y manos,
pues ambas están hechas de los mismos componentes. La
mayoría de los pacientes refiere que sólo son las manos,
por tanto el papel del ambiente es importante.
El manejo no es fácil, pues deben identificarse entonces
los factores causales, ya sean enfermedades sistémicas,
metabólicas o déficit nutricional, pero por lo anterior-
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los pliegues. Por tanto la mayoría de los productos no exceden
3%. Los productos comerciales llegan como máximo a 1%.
Los efectos adversos pueden aparecer incluso en menos
de una semana de uso, sólo debe utilizarse si las uñas
requieren aumentar su dureza, si se aplica sobre otro
tipo de uñas frágiles puede empeorar las condiciones.
Concentraciones inferiores a 0.2% no tienen ningún beneficio. Los efectos adversos reportados son coloración azul,
hemorragias en astillas, paroniquia, dermatitis de contacto
que incluso pueden ser a distancia, sequedad de pulpejos,
hiperqueratosis subungular y pterigión inverso que puede
requerir manejo con corticoides sistémicos.
Hay que tener en cuenta que el uso continuo y no supervisado tiene efectos adversos paradójicos por la pérdida
del equilibrio entre dureza y flexibilidad causando divisiones, grietas y fracturas. El paciente puede malinterpretar
lo anterior como falta de producto usándolo con más
frecuencia, sin saber que estos síntomas se desencadenan
por sobreexposición al agente.
Otra alternativa endurecedora al formaldehido es el
cloruro de aluminio al 5% en agua.4,30-36
moléculas de queratina. El contenido de MSN se absorbe
y refuerza la lámina ungular.
Estos tres ingredientes están juntos en el producto que
además tiene una tecnología patentada (Trans Ungueal
Delivery) que aumenta la permeabilidad de los mismos y
forma una película invisible y elástica que protege contra
los agentes físicos e hidrata la lámina ungular.44,45
En un estudio realizado en 2006 se aplicó este producto
en 36 pacientes voluntarias con onicosquisis de cualquier
origen durante 28 días en una sola mano sirviendo la otra
como control y se encontró una mejoría de 85% en la
onicosquisis y de 70% en la fragilidad. Esta mejoría fue
objetivada a través de perfilometría en réplicas de las láminas ungulares en silicona que se analizaron de manera
computarizada. No se reportaron efectos adversos, ni
potencial sensibilizante en esta muestra.41
Terapia sistémica
A los pacientes con SUF se recomienda una dieta balanceada con adecuado aporte proteico además de vitaminas
y minerales.
Existen múltiples tratamientos orales para el SUF como
multivitamínicos, aminoácidos y gelatina; sin embargo los
resultados han sido controversiales y poco concluyentes.4,16
Incluso hay autores que proponen el uso de hierro por 6
meses en ausencia de deficiencia comprobada.
Se ha sugerido que la biotina es factor esencial en el
crecimiento de las uñas, se absorbe en el intestino delgado
y su absorción disminuye con la edad. Los estudios han demostrado que todos los pacientes muestran mejoría variable
del SUF. Se necesitan más investigaciones, pues los trabajos
se realizaron en grupos pequeños y sin pacientes control.
Se desconocen los requerimientos diarios, la dosis
recomendada de uso es 2-10 mg día por 6 meses.16,46-50
No hay datos que apoyen su uso tópico.
De esta revisión se concluye entonces que el SUF es
altamente prevalente en la población general, que la consulta dermatológica es multifactorial y afecta de manera
significativa el desempeño psicosocial de los pacientes.
Por tanto es importante la adecuada caracterización de
los hallazgos clínicos de manera que pueda objetivarse la
respuesta a los tratamientos establecidos.
Terapias nuevas
Recientemente se ha dado a conocer en el mercado un
producto que combina algunos componentes en un esmalte hidrosoluble, lo que hace que no requiera retirarse
con solventes que son agresores para la lámina.
El hidroxipropil chitosano
Es un polisacárido extraído del exoesqueleto de crustáceos y tiene propiedades cicatrizantes, bacteriostáticas,
hidratantes y protectoras de la piel. Es altamente soluble
y compatible con los tejidos humanos.37-40
Equisetum arvense
El silicio promueve el fortalecimiento y endurecimiento
de la lámina ungular. Se une a la queratina de la lámina
ungular remineralizándola. La cola de caballo (Equisetum
arvense) es la planta que contiene la mayor cantidad de
sílice orgánico.16,41,42
Metil sulfonil metano (MSM)
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Correspondencia:
Dra. María Elizabeth Gaviria Barrera
Carrera 73 Núm. 44 A 30,
Medellín, Colombia, 05001000.
Teléfono: +57 4 4142833
Móvil: +57 317 512 32 90
E-mail: [email protected]
Es una forma natural y biodisponible del azufre que mejora
la calidad de la uña.43 Como se mencionó anteriormente
en esta revisión, la resistencia y la elasticidad de la queratina dependen de la unión entre átomos de azufre de las
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CUESTIONARIO DE AUTOEVALUACIÓN
6. Son asociaciones del síndrome de uña frágil idiopático
excepto:
1. La función de la uña es:
a)
b)
c)
d)
e)
Protección
Tacto y rascado
Defensa
Biomecánica
Todas las anteriores
a)
b)
c)
d)
e)
2. La lámina ungular está compuesta por:
a)
b)
c)
d)
e)
7. Son causas secundarias de síndrome de uña frágil
excepto:
Una capa compacta
2 capas: ventral y dorsal
3 capas: ventral, intermedia y dorsal
4 capas: epitelio, ventral, intermedia y dorsal
Ninguna de las anteriores
a)
b)
c)
d)
e)
3. Las propiedades naturales de las uñas son:
a)
b)
c)
d)
e)
Hipotiroidismo
Eccema
Darier
Liquen plano
Todas las anteriores
8. Es un hallazgo en síndrome de uña frágil excepto:
Fuerza, dureza, flexibilidad y resistencia
Fuerza, elasticidad y resistencia
Dureza, transparencia y elasticidad
Todas las anteriores
Ninguna de las anteriores
a)
b)
c)
d)
e)
4. La dureza de la uña está dada por:
a)
b)
c)
d)
e)
Sexo femenino
Edad
Manipulación excesiva
Alopecia areata
Todas son causas
Onicorrexis
Onicosquisis
División longitudinal única
Onicolisis
Ruptura de bordes laterales
9. La onicorrexis se define como:
La concentración de calcio
La capacidad de absorber agua
Los enlaces disulfuro
Ninguna de las anteriores
Todas las anteriores
a)
b)
c)
d)
e)
Estrías y surcos longitudinales paralelos
División en capas de la lámina
Hendidura o fractura transversal
Todas las anteriores
Ninguna de las anteriores
a)
b)
c)
d)
e)
División en capas de la lámina
Hiperqueratosis subungular
Hendidura o fractura transversal
Estrías y surcos longitudinales
Ninguna de las anteriores
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10. La onicosquisis se define como:
5. De acuerdo con la etiología el síndrome de uña frágil
se clasifica en:
a)
b)
c)
d)
e)
Primario, secundario y terciario
Idiopático y secundario
Iatrogénico y primario
Todas las anteriores
Ninguna de las anteriores
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Gaviria BME et al. Síndrome de uñas frágiles
11. Las divisiones longitudinales de la lámina se definen
como:
a)
b)
c)
d)
e)
b) Pueden modificar la estructura de la lámina
c) La concentración ideal del formaldehido es mayor
al 5%
d) El cloruro de aluminio se usa al 5%
e) Todas son ciertas
Divisiones en capas
Hendiduras o rupturas longitudinales del borde libre
Surcos o estrías longitudinales
Melanoniquia de longitudinal
Todas las anteriores
14. Son componentes de las terapias nuevas excepto:
a)
b)
c)
d)
e)
12. Con respecto a las medidas generales en el manejo
del síndrome de uña frágil es falso:
a)
b)
c)
d)
e)
Se debe evitar la exposición prolongada al agua
Se deben evitar los emolientes
Se debe evitar la exposición a químicos
No se debe manipular la cutícula
Se debe evitar el trauma repetitivo
Hidroxipropil chitosano
Equisetum arvense
Metil sulfonil metano
Biotina
Todas las anteriores
15. Con respecto a la terapia sistémica es cierto excepto:
a)
b)
c)
d)
e)
13. Con respecto a los endurecedores es cierto excepto:
a) Pueden aportar resistencia y la dureza por recubrimiento
La dieta balanceada es recomendada
Se usan multivitamínicos
Se suplementa hierro
La dosis de biotina es de 2 a 10 mg día por 6 meses
Biotina es igual de efectiva oral y tópica
Las respuestas de este cuestionario aparecerán en esta página en el número 3 de 2016.
Respuestas al cuestionario del número 1 de 2016. Moreno RN. Características y dermatosis propias de la piel
oscura. Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44(1): 11-23: 1d, 2e, 3a, 4e, 5c, 6a, 7e, 8a, 9e, 10a, 11d, 12a, 13c, 14c, 15e,
16a, 17e, 18c, 19e, 20b.
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Medicina
Cutánea
Ibero-Latino-Americana
Localizador: 16021
Carcinoma basocelular: biología molecular
y nuevas dianas terapéuticas
Basal cell carcinoma: molecular biology and new therapeutic targets
María Teresa Monserrat García,* Javier J Domínguez Cruz,* Julián Conejo-Mir*
Palabras clave:
Carcinoma basocelular,
vismodegib, vía de
señalización Hedghog,
oncología cutánea.
Key words:
Basal cell carcinoma,
vismodegib, Hedgehog
signaling pathway,
oncologic dermatology.
RESUMEN
ABSTRACT
El carcinoma basocelular es el tipo de cáncer más frecuente en
el ser humano. La vía de señalización Hedgehog juega un
papel crucial en el desarrollo del carcinoma basocelular tanto
esporádico como en el síndrome del carcinoma basocelular
nevoide o síndrome de Gorlin, así como en su agresividad
local y capacidad metastatizante. En ambos tipos, existe una
mutación de Patched 1 hasta en el 80% y de Smoothened
hasta en el 20%, dando lugar a una activación de la familia
de factores de transcripción GLI, que inducen la expresión de
genes oncogénicos en el núcleo celular. En la actualidad se
han desarrollado tratamientos y existen numerosas moléculas
en estudio que inhiben la vía de señalización Hedgehog para
la terapéutica del carcinoma basocelular. En este trabajo se
expondrá la biología molecular del carcinoma basocelular así
como los nuevos y posible futuros tratamientos inhibidores de
la vía de señal Hedgehog.
Basal cell carcinoma is the most frequent type of cancer in the
human. The Hedgehog signaling pathway roles a main paper in
the development of the sporadic basal cell carcinoma and in the
nevoid basal cell syndrome or Gorlin’s syndrome, as well as in his
local aggressiveness and metastatic capacity. In both types exists
mutations of Patched 1 up to 80% and of Smoothened up to 20
%, causing activation of the GLI transcription factors family, which
induce the expression of oncogenic genes in the cell. Nowadays,
treatments have been developed and numerous molecules exist
in study for the therapeutics of the basal cell carcinoma. In this
work it will be exposed the molecular biology of the basal cell
carcinoma as well as the new treatments and possible future
treatments for inhibiting Hedgehog signaling pathway.
INTRODUCCIÓN
E
* Unidad de Gestión Clínica
de Dermatología del Hospital
Universitario Virgen del
Rocío, Sevilla (España).
Conflicto de intereses:
Ninguno.
Recibido:
06/Junio/2016.
Aceptado:
01/Agosto/2016.
l carcinoma basocelular (CBC) es la neoplasia más frecuente en el ser humano
y supone 2/3 del número total de cáncer de
piel en Europa. Es un tumor que aparece en
áreas de la piel que contienen folículos pilosos, siendo la fotoexposición, edad y fototipo
claro los principales factores de riesgo de
su aparición. Histológicamente están compuestos por células tumorales epitelioides
basalioides acompañadas de un estroma
fibromixoide variable. Estas células pueden
mostrar diferentes patrones de crecimiento.
Desde el punto de vista clinicopatológico
podemos clasificarlos en cuatro tipos principales:
•
en una pápula o nódulo perlado surcado
por telangiectasias arboriformes y con
ulceración frecuente. Histológicamente
presenta grandes agregados de células basalioides en epidermis y dermis que en la
periferia suelen disponerse en empalizada,
con espacios entre las islas tumorales por
retracción del estroma.
El segundo grupo es el superficial, cuya
lesión típica consiste en una placa rosada
con bordes papulosos que por lo general
se asienta en tronco y extremidades. Sus
características histológicas constan de agregados tumorales en forma de nidos que no
sobrepasan la dermis papilar.
El tercer tipo y el más infrecuente es el
morfeiforme que se presenta como placas de bordes mal delimitados, a veces
deprimidas, de consistencia aumentada y
superficie rosada o blanquecina. Histológicamente se componen de cordones de
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•
El nodular es el subtipo más frecuente
que supone hasta 50% de los casos.
Suele asentarse en zonas fotoexpuestas,
principalmente en área facial. Consiste
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 89-99
•
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García MTM et al. Carcinoma basocelular
•
•
células tumorales que se extienden entre bandas de
colágeno.
La última variante es la fibroepitelial, también conocida como fibroepitelioma de Pinkus, que consiste
en una placa o papulonódulo de superficie lisa de
color piel o rosado, localizada habitualmente en el
tronco. Sus características histológicas consisten en
un entramado de finas hebras de células tumorales
envueltas por un estroma fibroso.
Otras variantes histopatológicas son el basoescamoso
o metatípico y el micronodular, ambos de comportamiento más agresivo.
Aparte de participar en la embriogénesis, estudios recientes han revelado la importancia de esta vía de señalización en la tumorogénesis, de forma que la hiperactivación
de la vía Hg está considerada la anomalía precursora de
todos los tipos de CBC, tanto los esporádicos como los
que forman parte del NBCCS2 y además está activa en
otros tumores como el meduloblastoma, colon, próstata,
mama, pulmón y neoplasias hematológicas actuando a
nivel del desarrollo, progresión, agresividad y capacidad
metastatizante de estas neoplasias.
La vía de señalización Hh es compleja y se han identificado tres genes Hedgehog (sonic Hedgehog (SHH),
Indian Hedgehog (IHH) y desert Hedgehog (DHH)), dos
genes Patched (PTCH1 y PTCH2) y 3 genes Gli (GLI 1,
GLI 2 y Gli 3).3
El homólogo humano del gen Patched es PTCH1,
está localizado en la región 9q22.3 y codifica el receptor
sonic Hedgehog (SHH) que media la vía Hedgehog y sus
mutaciones inactivadoras están presentes en el síndrome
de Gorlin y en el CBC esporádico (Figura 1).
Prácticamente la totalidad de las células eucariotas
poseen en la membrana celular un cilio primario cuya
función consiste en sensar estímulos mecánicos y químicos y controlar la diferenciación celular. En él se encuentra el receptor PTCH1, que en ausencia de ligando
actúa inhibiendo a Smoothened (SMO), un receptor
transmembrana activado constitutivamente cuando no
está unido a PTCH1. Al anclarse PTCH1 al Hh ligando
cesa su acción supresora, permitiendo que el SMO envíe
señales a proteínas mediadoras entre las que se encuentra
el supresor de fused (SUFU) promoviendo la activación
de una familia de factores de transcripción llamados
GLI,1-3 que a su vez actúan induciendo la transcripción
de PTCH (retroalimentación negativa) y activando genes
oncogénicos.4 (Figura 2).
Genética molecular del carcinoma basocelular
Carcinoma basocelular y síndrome de carcinoma
basocelular nevoide.
El CBC puede presentarse de forma esporádica o bien
formando parte de síndromes hereditarios como el
síndrome del CBC nevoide (BCNS, también conocido
como síndrome de Gorlin), el síndrome de Bazex-DupréChristol, el síndrome de Rombo, el síndrome de Oley y el
xeroderma pigmentoso.
Estudios llevados a cabo en la pasada década en familias afectas de BCNS pusieron de manifiesto la presencia
de una mutación en el gen de PTCH 1 localizado en el
cromosoma 9q22, un gen supresor tumoral cuya inactivación conlleva una activación constitutiva de la vía de
señalización Hedgehog (Hh),1 hallazgo que supuso un
gran avance en el entendimiento de la hasta entonces
poco conocida base genética del CBC.
En aproximadamente 80% de los casos de CBC esporádico existe una mutación en el gen PTCH1, mientras
que en el restante 20% la mutación ocurre en SMO, confiriéndole resistencia a la inhibición por PTCH1.
Vía de señal Hedgehog (Hh)
La vía Hh toma su nombre de la observación en 1970 en
la que mutaciones en los genes Patched y Hedhehog que
codifican esta vía señalizadora producían alteraciones en
el desarrollo embrionario de la larva de la Drosophilla
melanogaster, promoviendo la aparición de proyecciones
tipo espículas. Su descubrimiento fue reconocido con
el premio Nobel en 1995. En los mamíferos la vía Hh
interviene en el desarrollo embrionario a nivel de tubo
neural, esqueleto axial, pelo y curación de heridas. En
adultos está inactivada excepto en las stem cells, células
cutáneas y del folículo piloso.
SMO
PATCH
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Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 89-99
GLI 1
Citoplasma
SUFU
Núcleo
Figura 1. Vía de señalización Hedghog.
90
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García MTM et al. Carcinoma basocelular
Mutaciones somáticas en el CB
La activación constitutiva de la vía Hh es necesaria y al
parecer suficiente para el desarrollo de CBC, el cual,
comparado con otros tumores cutáneos y extracutáneos
muestra una elevada estabilidad genómica, 90% de los
casos presentan mutaciones inactivadoras en PTCH1 y
en el restante 10%, mutaciones activadoras de SMO.
Hasta el momento no se han detectado mutaciones en
otros componentes de la vía Hh. Hoy en día la teoría
más aceptada es la que atribuye a la radiación UV el
daño en el ADN, lo que explicaría que estos tumores
sean más frecuentes a edad avanzada o en pacientes
con xeroderma pigmentoso.
Aparte de la vía Hh, la segunda mutación más frecuente
en el CBC se encuentra en el gen supresor de tumores
p53, presente hasta en 50% de los casos, seguida a gran
distancia de mutaciones en oncogenes como el CDKN2A
(que codifica p14 y p16) y RAS.
Predisposición genética al CBC
o feomelanina (rubio-rojo) y en el gen de la tirosinasa,
enzima que inhibe la interacción entre el αMSH y MC1r.
Los individuos que presentan 1 o 2 alelos de la variante
no funcionante del MC1r o de la tirosinasa producen
feomelanina y tienen un elevado riesgo de melanoma
y de CBC por mecanismos desconocidos que van más
allá del fototipo de piel.
Existen mutaciones inactivadoras en genes que codifican proteínas reparadoras de ADN que confieren mayor
susceptibilidad al desarrollo de CBC como ocurre en
individuos con XP. Se han realizado numerosos estudios
de polimorfismos en diferentes genes reparadores de
ADN
con resultados
dispares.
más estudiado ha sido
Este
documento
es elaborado
porElMedigraphic
la sustitución T241M en XRCC3 que parece disminuir el
riesgo relativo de desarrollar CBC, aunque no en todos los
estudios efectuados. Hay investigaciones que han revelado
relación de un polimorfismo en el exón 23 de PCTH1 con
mayor agresividad de CBC y en otro estudio se relacionó
otro polimorfismo con susceptibilidad a CEC mediado por
mutaciones en HRAS.
Señales de interacción y cambios de expresión
Existe una base genética que confiere susceptibilidad
al desarrollo de CBC, la cual se fundamenta en una
menor protección frente a la mutagénesis y menor
capacidad de reparación del daño en el ADN cuando
éste ocurre. Al ser la radiación UV un factor de riesgo
considerable del desarrollo de CBC, los genes implicados en la reparación del daño en el ADN inducido por
la radiación UV son genes modificadores de riesgo de
CBC. Dada la correlación inversa entre el fototipo y el
riesgo de CBC, se han realizado numerosos estudios en
el MC1r (receptor de melanocortina1) que es un gen
crucial en la producción de eumelanina (marrón-negro)
Trabajos realizados han puesto de manifiesto la sobreexpresión de ciertos mediadores en el CBC como el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), inhibidores
apoptóticos como BCL2 y el CASP8 y FADD like (CFLAR),
así como la baja expresión de otros mediadores como
CD95(FAS) y BMI1. Por otro lado, estudios realizados en
modelos animales han demostrado que la carcinogénesis
mediada por la vía Hh aumenta con la activación de la
vía PI3K-Akt y que la respuesta a Hh ligando aumenta con
el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) ligando
FOXM1: factor de transcripción sobreexpresado en el
CBC y Señal Wnt.
Modelo animal de la carcinogénesis del CBC
Hh
PATCH
Citoplasma
SMO
SUFU
El descubrimiento de la vía Hh ha dado lugar al desarrollo de varios modelos murinos de investigación
portadores, o bien de mutaciones inactivadoras de
inhibidores de la vía, o bien de mutaciones activadoras
de la misma. Las observaciones realizadas han revelado
que la disregulación de Hh es crucial para el desarrollo
de CBC y se ha conseguido inducir el desarrollo de CBC
en modelos murinos portadores de mutaciones en al
menos cuatro genes codificadores de componentes de
la vía: mutaciones activadoras de SMO, sobreexpresión
de GLI 1 y GLI 2, mutaciones Ptch1+/- y mutaciones
inactivadoras de Sufu.5
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GLI 1
Núcleo
GLI 1
Ptch1, Ciclina D1, Gli 1
Proliferación
Carcinoma
Basocelular
Figura 2. Vía de señalización Hedghog activada.
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 89-99
91
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rrollado antagonistas naturales y sintéticos para ambos,
SMO y GLI 1, elaborándose múltiples ensayos clínicos con
variabilidad en cuanto al grado de éxito. La inhibición de
SMO fue caracterizada primariamente por los estudios
de la ciclopamina, un alcaloide natural.6 Se han obtenido
derivados de la ciclopamina para intentar aumentar la especificidad y el potencial farmacológico. Un contratiempo
ha sido la observación de mutaciones espontáneas que
pueden aparecer cuando se produce algún tipo de inhibición de SMO.7 También se ha seleccionado GLI 1 como
diana terapéutica, ya que es el factor de transcripción
más caracterizado de GLI asociado a la activación de Hh.
Vía de señal Hedgehog como diana terapéutica
(Tabla 1)
Actualmente, se llevan a cabo estudios de tratamientos
para la inhibición de la vía de señal Hh teniendo como
objetivos primarios SMO y GLI 1 (Figura 3). Se han desa-
Tabla 1. Fármacos para el tratamiento del carcinoma basocelular
que inhiben la vía de señalización Hedghog.
Fármacos
Inhibidores de SMO
Inhibidores de SMO
Ciclopamina
GDC-0449 (vismodegib)
LDE-225 (erismodegib/sonidegib)
IPI-926 (saridegib)
CUR61414
BMS-833923/XL139
TAK-441
LY2940680 (taladegib)
Antifúngicos triazólicos
PF-04449913 (glasdegib)
PF-5274857
MRT-92
GANTs
Trióxido de arsénico
RU-SKI 43
Anticuerpo monoclonal 5E1
Inhibidores de GLI
Inhibidores de SHH
Ciclopamina
La ciclopamina es un alcaloide aislado de V. californicum
que ha demostrado una fuerte capacidad para unirse a
SMO e inhibir la vía de señal Hh.8 Estudios con un derivado fluorescencente de la ciclopamina indican que la
ciclopamina se une al dominio transmembrana heptahelicoidal de SMO, previniendo el cambio de conformación
necesario para la activación de SMO.9
La ciclopamina ha comprobado su capacidad de inhibir el crecimiento y la proliferación tumoral en muchos
modelos animales, incluyendo el glioma, el melanoma,
el cáncer de colon, el cáncer pancreático y el cáncer de
próstata.10 Aun cuando logró reducir considerablemente
el crecimiento tumoral in vivo, la ciclopamina nunca alcanzó su objetivo terapéutico debido a los numerosos y
graves efectos adversos que provocó en el modelo animal
incluyendo pérdida de peso, deshidratación y muerte.11
Se han obtenido varios derivados de la ciclopamina para
mejorar la solubilidad y estabilidad con prometedores
resultados in vitro, aunque en la evaluación in vivo de
estos compuestos no haya sido concluyente todavía.12
Antagonistas
de SMO
Inhibidores de
Hedgehog
RU-SKI 43
Shh Monoclonal
Antibody 5E1
Ciclopamina
Vismodegib
Sonidegib
Saridegib
CUR61414
BMS-833923/
XL139
TAK-441
Taladegib
Itraconazol
Hh
GDC-0449 (Vismodegib)
SUFU
Inhibidores
de GLI
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GLI 1
Núcleo
Vismodegib es un derivado de la ciclopamina de segunda
generación que se une directamente a SMO para prevenir
la activación de GLI. Fue aprobado por la Food and Drug
Administration (FDA) en enero de 2012 como el primer
medicamento inhibidor de la vía Hh para el tratamiento
del cáncer. Vismodegib (GDC-0449) es el primer fármaco
aprobado para el tratamiento de pacientes con CBC metastásicos (CBCm) sintomáticos y los pacientes con CBC
localmente avanzados (CBCla) no son candidatos a cirugía
o radioterapia.13 Vismodegib es un tratamiento dirigido
SMO Citoplasma
PATCH
GLI 1
Ptch1, Ciclina D1,
Gli 1
GANTs
Trióxido arsénico
Proliferación
Carcinoma
Basocelular
Figura 3. Lugar donde producen su inhibición los diferentes fármacos
en la vía de señalización Hedghog.
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92
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antineoplásico de administración oral (1 cápsula 150 mg/
día) que inhibe potente y selectivamente el receptor SMO
clave en la vía de señalización. En ensayos clínicos de
CBC metastásicos se observó que vismodegib conseguía
la regresión tumoral; sin embargo, después de tres meses
de tratamiento se detectó que en ocasiones se producía
una nueva mutación de SMO en el tejido tumoral y la
mejoría con el tratamiento cesó.14 Recientemente, se han
descrito nuevas mutaciones de SMO que pueden tener
un papel esencial en la resistencia al tratamiento con vismodegib.15 En algunas ocasiones la interacción de estroma
tumoral podría desempeñar un papel fundamental en la
inefectividad de la inhibición de la vía Hh. Algunos datos
de ensayos preclínicos revelan que la inhibición de SMO
podría eliminar completamente el estroma tumoral; no
obstante, un ensayo fase Ib/II que comparaba gemcitabina + vismodegib con vismodegib con placebo para
el tratamiento del adenocarcinoma ductal del páncreas
(ACDP) fue interrumpido precozmente por no mostrar
criterios de futilidad.16 Se ha observado que la inhibición
de SMO en modelos con ratones del ACPD logró disminuir
el estroma tumoral, mientras que el tumor en sí mismo se
volvía más agresivo con una mayor vascularización y una
supervivencia apenas menor que los controles.17 Actualmente vismodegib como monoterapia y en combinación
con otros quimioterapéuticos está bajo estudio mediante
múltiples ensayos en una amplia variedad de tipos de cáncer, incluyendo el meduloblastoma, carcinoma de pulmón
de células pequeñas, cáncer de páncreas metastásico,
cáncer de próstata metastásico, meningioma intracraneal,
glioblastoma recidivante y leucemia mieloide aguda.
Con base en el análisis de acuerdo con el Comité Revisor Independiente del ensayo clínico pivotal ERIVANCE
BCC, vismodegib demostró en pacientes con CBC una
tasa global de respuestas objetivas de 47.6% (60.3% en el
análisis según el investigador, 32% respuestas completas).
En el seguimiento a largo plazo (39 meses), vismodegib
mostró una duración de la respuesta de 26.2 meses según
el investigador, una mediana de supervivencia libre de
progresión 9.5 meses (12.9 meses en el análisis según el
investigador) y una tasa de supervivencia a dos años de
85.5%.18
En el ensayo ERIVANCE BCC con base en el análisis de acuerdo con el Comité Revisor Independiente,
vismodegib reveló una tasa de respuestas objetivas de
30.3% (48.5% en el análisis según el investigador) en
pacientes con CBCm. En el seguimiento a 39 meses
la duración de la respuesta fue de 14.8 meses según
el investigador, la mediana de supervivencia libre de
progresión de 9.5 meses (9.3 meses en el análisis según
el investigador) y la mediana de supervivencia global
de 33.4 meses con 62.3% de los pacientes vivos a los
2 años.
Vismodegib presenta un perfil de seguridad consistente en un seguimiento a largo plazo (39 meses) y entre
el ensayo clínico fase I y los dos ensayos clínicos fase II
(ERIVANCE BCC n = 104 y STEVIE n = 1,229).19 Los
pacientes bajo tratamiento con vismodegib presentan
como efectos adversos más frecuentes diferentes grados
de disgeusia (pérdida de sabor), espasmos musculares,
alopecia y pérdida de peso. Si bien en algunos de los casos
estos efectos adversos no son muy intensos (grados 1 o 2),
hasta 54% de los pacientes que recibieron vismodegib han
interrumpido el tratamiento debido a éstos.20 En múltiples
especies animales se ha comprobado que los inhibidores
de la vía Hh son embriotóxicos y/o teratogénicos y pueden
provocar graves malformaciones, incluyendo anomalías
craneofaciales, defectos de la línea media y defectos
en las extremidades. Por lo tanto, vismodegib no debe
usarse durante el embarazo y en mujeres en edad fértil se
recomienda un programa de prevención del embarazo.
En estudios con ratas se observó teratogenicidad con la
administración de 20% de la dosis diaria recomendada
para humanos que incluía la aparición de anomalías
craneofaciales, perineo abierto y fusiones digitales. No
se ha evaluado la eficacia y seguridad de vismodegib en
población pediátrica humana. En estudios animales se
detectaron diversas anomalías con dosis entre 20 y 40%
de la dosis diaria recomendada en adultos con aparición
de cierre epifisario temprano y anomalías en el desarrollo
de la dentición.21
LDE-225 (erismodegib/sonidegib)
Erismodegib, también conocido como sonidegib, es
un antagonista oral de SMO. Erismodegb/sonidegib ha
demostrado inducir la detección del ciclo celular y la
apoptosis de un grupo de líneas celulares oncológicas.22
Ha sido eficaz en la disminución de la transición epitelialmesenquimal y el potencial invasivo de varios tipos de
cáncer incluyendo el glioblastoma, el cáncer de próstata
y el carcinoma de célula renal.23-25 En julio de 2015 fue
aprobado por la FDA para el tratamiento en adultos con
CBC localmente avanzado que han recidivado tras cirugía
o radioterapia, o para pacientes con CBCs que no son
candidatos a ninguna de las dos opciones terapéuticas
previas. Con esta aprobación erismodegb/sonidegib se
convirtió en el segundo inhibidor de la vía Hh aprobado
por la FDA para el tratamiento de pacientes con cáncer.
Varios ensayos fase I/II de erismodegb/sonidegib tanto en
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93
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García MTM et al. Carcinoma basocelular
monoterapia como en combinación están en proceso para
el tratamiento de tumores sólidos y neoplasias malignas
hematológicas, incluyendo el CBC.
utilidad en el tratamiento para la resistencia a vismodegib
en el CBC por parte de nuevas mutaciones, aun cuando
en la actualidad no hay ensayos que los evalúen.
IPI-926 (saridegib)
LY2940680 (Taladegib)
Saridegib es el resultado de una modificación de la base
estructural de la ciclopamina y fue llevado a cabo para
producir una inhibición de la vía de señal Hh para el
meduloblastoma. La dosis es de 40 mg/kg/día, logra una
regresión tumoral sin recidivas después de 30 días de
tratamiento.26 Saridegib también ha demostrado reducir
el crecimiento tumoral en el carcinoma de pulmón y en
condrosarcoma. Cabe destacar que saridegib no afecta
los tumores epiteliales; sin embargo cuando se administra
conjuntamente con gemcitabina en modelos animales
con carcinoma de páncreas, se han observado resultados
prometedores.27 No existen ensayos actuales que incluyan
saridegib en el tratamiento de CBC.
Taladegib es un anatagonista de SMO experimental en
proceso que es capaz de unirse directamente a SMO e
inhibe potentemente la vía de señal. Hay que destacar
que taladegib ha sido capaz de inhibir la actividad de las
mutaciones de SMO (D473H) resistentes a vismodegib por
su potencial importancia clínica en el CBC, al igual que
TAK-441.31 Hoy en día ensayos fase I y fase II evalúan taladegib para diversos tumores sólidos y cáncer de esófago.
Antifúngicos triazólicos
El itraconazol ha confirmado ser un potente antagonista
de SMO con un mecanismo de acción diferente al que
ejercen los actuales inhibidores de SMO. El itraconazol
ha comprobado su efectividad en el tratamiento de CBC
con algunos resultados incluso similares a vismodegib tanto
en monoterapia como asociado al trióxido de arsénico.32
No obstante, para algunos autores el itraconazol representa una alternativa terapéutica subóptima debido a las
numerosas interacciones medicamentosas que presenta.
Recientemente se ha demostrado que el posaconazol, un
antifúngico triazólico de segunda generación con mínimas
interacciones medicamentosas, es también un potente
inhibidor de la vía Hh que actúa a nivel de SMO. El posaconazol se ha mostrado como un posible tratamiento
para el CB con fuerte capacidad contra las mutaciones
de SMO que crean resistencia a vismodegib e inhibe el
crecimiento tumoral in vivo.33
CUR61414
CUR61414 demostró en modelos animales de CBC
PTCH+/- ser capaz de prevenir la formación y promover
la regresión espontánea de lesiones basaliodes inducidas
por UV. No obstante, en ensayo clínico fase I para el tratamiento de CBC fue interrumpido debido a su incapacidad
de penetrar el CUR61414 en la piel humana.28
BMS-833923/XL139
BMS-833923 es un inhibidor de SMO que disminuye la
expresión de GLI 1 y de PTCH1 mRNA in vitro así como
la proliferación celular de diversos tumores.29 Estudios in
vivo han revelado que BMS-833923 reduce el crecimiento
tumoral en modelos animales en el meduloblastoma y
carcinoma de páncreas. Hoy en día se llevan a cabo varios
ensayos clínicos fase I y fase II, incluso un ensayo para el
tratamiento del BCNS.
Otros inhibidores de SMO
En la actualidad están en proceso numerosas moléculas
con capacidad de inhibir SMO. Dentro de éstas destacan:
TAK-441
•
PF-04449913 (glasdegib): en ensayos clínicos en fase
II para el tratamiento de neoplasias hematológicas
malignas.
PF-5274857: potente inhibidor de SMO capaz de
atravesar la barrera hematoencefálica, lo que lo hace
un candidato ideal para tumores cerebrales.
MRT-92: antagonista de SMO que también parece
poseer capacidad de unión similar a las mutaciones
resistentes a vismodegib con una fuerte afinidad a
SMO incluso a bajas concentraciones.34
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•
Ohashi et al. describieron por primera vez en 2012 un
inhibidor muy potente de SMO administrable por vía
oral: TAK-441.30 TAK-441 que ha sugerido ser efectivo
para inhibir la resistencia a vismodegib por mutaciones
SMO D473H. En diversos ensayos TAK-411 ha revelado
tener igual afinidad por los SMO mutado o wild-type; sin
embargo, vismodegib y ciclopamina muestran una reducida afinidad por la mutación D473H, de aquí su posible
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•
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García MTM et al. Carcinoma basocelular
Inhibidores de GLI
RU-SKI 43
La activación de GLI 1 y de GLI 2 conlleva a la sobrerregulación de muchos genes proproliferativos, proangiogénicos
que aumentan la supervivencia celular, lo que provoca un
crecimiento tumoral y resistencia terapéutica.
En la búsqueda de un inhibidor de SHH se ha identificado
RU-SKI 43 que es capaz de inhibir la actividad de SHH y
en consecuencia la vía de señal Hh en cultivos celulares.
Si bien ha dado resultados esperanzadores en el tumor
de páncreas en modelos animales,38 todavía no se han
llevado a cabo ensayos en humanos.
GANTs
Los antagonistas de GLI, también denominados GANTs, han
comprobado su capacidad de inhibir GLI en diversos tipos
de tumores (rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma y cáncer de ovario). Cabe destacar que GANT-61 ha
demostrado reducir el tamaño y la proliferación tumoral así
como disminuir significativamente la expresión de PTCH1
mRNA en modelos animales del cáncer de próstata,35 por
lo que GANT-61 podría ser una buena molécula para el
tratamiento de CBC. Sin embargo, actualmente ningún ensayo en humanos se está llevando a cabo con esta finalidad.
Anticuerpo monoclonal 5E1
Se ha intentado asimismo la inhibición de SHH con
anticuerpos (Ac) monoclonales. El Ac monoclonal 5E1
ha comprobado su capacidad de inhibir el crecimiento
tumoral del meduloblastoma en modelos animales. Por
otra parte, los animales que recibieron 5E1 mostraron
una reducción de la proliferación tumoral, incremento de
la apoptosis y una mayor supervivencia que los tratados
con ciclopamina.39 5E1 es una posible futura terapia para
el CBC.
Trióxido de arsénico
CONCLUSIONES
El trióxido de arsénico (ATO) es un inhibidor de los factores
de trascripción GLI 1 y de GLI 2. Ha sido aprobado para
el tratamiento de leucemia aguda promielocítica. ATO se
une directamente a GLI 1 y GLI 2 inhibiendo la actividad
y disminuyendo la expresión de los genes ligados a GLI.
ATO ha demostrado incrementar la apoptosis, reducir el
crecimiento tumoral y disminuir la expresión de genes diana
de SHH in vitro en diversos tumores.36 El ATO está hoy en
día presente en diferentes ensayos clínicos fase I a fase IV
para tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas.
La vía de señal Hh ha dado indicios de ser una diana terapéutica muy prometedora para el tratamiento del CBC.
La aprobación de vismodegib y erismodegb/sonidegib
por la FDA para el CBC parece ser el inicio de una nueva
línea de tratamientos. Se espera que en los próximos años
vayan aprobándose nuevas moléculas con la misma indicación de aumentar el arsenal terapéutico contra el CB,
especialmente frente a los CBCs localmente avanzados y
los CBC metastásicos.
Inhibidores de SHH
Correspondencia:
María Teresa Monserrat García
Unidad de Gestión Clínica de Dermatología
del Hospital Universitario Virgen del Rocío
Av. Manuel Siurot s/n, 41013.
Sevilla, España.
E-mail: [email protected]
SHH es el más potente de los tres ligando de la vía Hh.37
Por lo tanto, la posibilidad de su uso para la inhibición
y disregulación de la proliferación tumoral está bajo
estudio. Aunque todavía no han llegado al uso clínico,
los inhibidores de SHH han mostrado éxito a la hora de
inhibir la vía Hh.
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CUESTIONARIO DE AUTOEVALUACIÓN
a) En los mamíferos la vía Hh interviene en el desarrollo embrionario a nivel de tubo neural, esqueleto
axial, pelo y curación de heridas
b) En adultos está activada excepto en las stem cells,
células cutáneas y del folículo piloso
c) Prácticamente la totalidad de las células eucariotas
poseen en la membrana celular un cilio primario
en el que se encuentra el receptor PTCH1
d) Al día de hoy, se han identificado tres genes Hedgehog, dos genes Patched y tres genes GLI
e) El homólogo humano del gen Patched es PTCH1,
está localizado en la región 9q22.3
1. Con respecto al carcinoma basocelular, señale la
respuesta correcta:
a) Es la segunda neoplasia más frecuente en el ser
humano
b) Aparece en zonas que contienen folículos pilosos
c) El subtipo más frecuente es el superficial
d) El fibroepitelioma de Pinkus se localiza habitualmente en extremidades
e) El basoescamoso y el micronodular son variantes
menos agresivas
2. El carcinoma basocelular puede presentarse formando
parte de los siguientes síndromes hereditarios, excepto:
a)
b)
c)
d)
e)
5. Indique la respuesta falsa:
a) Patched 1 (PTCH1) en ausencia de ligando actúa
inhibiendo a Smoothened (SMO)
b) SMO está activado constitutivamente cuando no
está unido a PTCH1
c) Al activarse la vía Hg se produce una inactivación
de los factores de transcripción GLI
d) GLI actúa induciendo la transcripción de PTCH
mediante retroalimentación negativa
e) GLI produce activación de genes oncogénicos
Síndrome de Bazex-Dupré-Christol
Síndrome del CBC nevoide
Síndrome de Oley
Síndrome de Rombo
Todos son correctos
3. Indique la respuesta falsa en relación a Patched1:
a) Se localiza en el cromosoma 1
b) Es un gen supresor tumoral
c) Las mutaciones inactivadoras conllevan activación
de la vía de señalización Hedgehog
d) El gen PTCH1 codifica el receptor Sonic Hedgehog
e) Sus mutaciones están presentes tanto en el carcinoma basocelular esporádico como en el síndrome
de Gorlin
6. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones en relación con
la genética del carcinoma basocelular es falsa?
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a) En el 80% de los casos de CBC esporádico existe
una mutación del gen SMO
b) La mutación en el gen PTCH1 conlleva una
activación constitutiva de la vía de señalización
Hedgehog
c) La mutación en SMO confiere resistencia a la
inhibición por PTCH1
4. Señale la respuesta falsa con respecto a la vía de
señalización Hedgehog:
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d) La hiperactivación de la vía Hg está considerada
la anomalía precursora de todos los tipos de carcinoma basocelular
e) La vía de señalización Hg está activada en otros
tumores como el meduloblastoma
a) Factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF)
b) BCL2
c) CASP8
d) FADD like (CFLAR)
e) CD95(FAS)
7. Indique la respuesta correcta respecto a las mutaciones somáticas en el carcinoma basocelular:
11. ¿Cuál de los siguientes fármacos no es un inhibidor
de SMO?
a) El 90% de los casos presenta mutaciones activadoras en PTCH1
b) En el 10% existen mutaciones inactivadoras de SMO
c) La activación de la vía Hh es necesaria y suficiente
para el desarrollo del carcinoma basocelular
d) La mutación en el gen supresor de tumores p53
está presente hasta en 90% de los casos
e) El carcinoma basocelular es un tumor con una alta
inestabilidad genómica
a)
b)
c)
d)
e)
12. Vismodegib es un derivado de:
a)
b)
c)
d)
e)
8. Con respecto a la predisposición genética al carcinoma
basocelular, señale la respuesta falsa:
a) Los individuos que presentan 1 o 2 alelos de la variante no funcionante del MC1r tienen un elevado
riesgo de melanoma y de carcinoma basocelular
b) Mutaciones activadoras en genes que codifican
proteínas reparadoras de ADN confieren mayor
susceptibilidad al desarrollo del carcinoma basocelular
c) Se ha relacionado un polimorfismo en el exón 23
de PCTH1 con mayor agresividad de carcinoma
basocelular
d) Existe una correlación inversa entre fototipo y
riesgo de carcinoma basocelular
e) Los individuos que presentan 1 o 2 alelos de la
variante no funcionante del MC1r producen feomelanina
Trióxido de arsénico
Itraconazol
Ciclopamida
Ibuprofeno
Ninguno de los anteriores
13. ¿Cuál es el primer fármaco aprobado para el tratamiento del carcinoma basocelular metástasico?
a) Ciclopamina
b) Trióxido de arsénico
c) Vismodegib
d) Sonidegib
e) Antifúngicos triazólicos
14. ¿Cuál de los siguientes no es un efecto adverso frecuente del Vismodegib?
a) Calamabres
b) Pérdida de peso
c) Alopecia
d) Hiponatremia
e) Todos los anteriores son efectos adversos frecuentes
9. Se ha conseguido inducir el desarrollo de carcinoma
basocelular en modelos animales portadores de las
siguientes mutaciones, excepto:
a)
b)
c)
d)
e)
Ciclopamina
Trióxido de arsénico
Vismodegib
Sonidegib
Antifúngicos triazólicos
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15. La dosis de Vismodegib es de:
Mutaciones activadoras de SMO
Sobreexpresión de GLI 1 y 2
Mutaciones en PTCH1
Mutaciones inactivadoras de SUFU
Todas las anteriores son correctas
a)
b)
c)
d)
e)
10. En el carcinoma basocelular existe sobreexpresión de
los siguientes mediadores, excepto:
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50mg al día
50 mg 2 veces al día
100 mg al día
100 mg 2 veces al día
150 mg al día
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a)
b)
c)
d)
e)
16. ¿Cuál de los siguientes es un inhibidor de GLI?
a)
b)
c)
d)
e)
Ciclopamina
Trióxido de arsénico
Vismodegib
Sonidegib
Antifúngicos triazólicos
SMO
GLI
Patched
p16
p53
19. ¿Cuál es el ligando más potente de la vía Hh?
a) SMO
b) GLI
c) SHH
d) SMO y GLI
e) GLI y SHH
17. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa en relación
con el trióxido de arsénico?
a) Incrementa la apoptosis celular
b) Reduce el crecimiento tumoral
c) Aumenta la expresión de genes diana de Shh in
vitro en diversos tumores
d) Disminuye la expresión de genes diana de Shh in
vitro en diversos tumores
e) Las respuestas a y b son verdaderas
20. El anticuerpo monoclonal 5E1 es capaz de inhibir:
a)
b)
c)
d)
e)
18. Taladegib es un inhibidor de:
SMO
GLI
SHH
SMO y GLI
GLI y SHH
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Medicina
Cutánea
Ibero-Latino-Americana
Localizador: 15028
Melanoma maligno cutáneo en adultos
jóvenes. Estudio inmunohistoquímico de la
molécula p16 en dos grupos de pacientes
utaneous malignant melanoma in young adults mmunohistochemical
study o the p molecule in two groups o patients
Enni Carolina Vera Díaz,* scar Re es-Jaimes,* Sandra Valecillos,* Jos Sardi,*
scar Re es- lores,* A arid Villarroel*
Palabras clave:
Melanoma maligno
cutáneo, adultos
jóvenes, molécula p16.
Key words:
Cutaneous malignant
melanoma, young
adults, p16 molecule.
* oliclínica Santiago de
eón. Caracas, Venezuela.
Conflicto de intereses:
Ninguno
RESUMEN
ABSTRACT
Por ser el melanoma el cáncer de piel de mayor mortalidad y
su incidencia estar aumentando en la población caucásica alrededor de todo el mundo, representa un tema significativo de
salud pública. A pesar de que la incidencia ha presentado un
continuo incremento, se ha observado una disminución de la
mortalidad y un crecimiento en la supervivencia en la mayoría
de la población, debido posiblemente al éxito de las campañas
de prevención, por lo que el diagnóstico se ha realizado en
etapas tempranas. Objetivos: 1) Determinar la alteración en
la expresión de la proteína p16 en pacientes menores de 50
años con diagnóstico de melanoma. 2) Destacar el aumento
de la incidencia de este tumor en individuos jóvenes para
motivar su búsqueda durante el examen clínico y detectar los
casos precozmente. Se estudió la expresión de la proteína p16
en un grupo de sujetos menores de 50 años con diagnóstico
de melanoma maligno, comparándola con la de otro grupo de
personas con el mismo diagnóstico, pero mayores de 70 años
de edad. Se realizó una revisión histológica de las láminas de
cada caso, teñidas con hematoxilina y eosina, y luego, el estudio
inmunohistoquímico: utilizando el método de inmunoperoxidasa, se tiñen con anti-p16 para marcar la expresión de la proteína
p16. Resultados: En el primer grupo de enfermos, las edades
estuvieron entre 22 y 43 años; en su mayoría, tres cuartos en
nivel I de Clark; el resto, en nivel III de Clark, con Breslow 0.8.
En el segundo grupo, las edades estuvieron entre 72 y 80 años,
dos cuartos en nivel I de Clark y los otros dos, en nivel III, con
Breslow 0.79 uno y 0.81 el otro. Se observó una tendencia a
la pérdida de la expresión de p16 en melanomas más gruesos.
The incidence of cutaneous malignant melanoma has increased
among the Caucasian population around the world, so as to
represent a significant public health issue. Although the incidence
has shown a continuous growth, there has been a decrease in
mortality and a rise in survival in the majority of the population,
possibly due to the success of prevention campaigns, which have
caused the diagnosis to be made in early stages. Objectives: 1)
To determine the alteration in the expression of the p16 protein
in patients younger than 50 years diagnosed with melanoma.
2) To highlight the increased incidence of this tumor in young
patients to motivate the search during the clinical examination,
thus detecting cases early. The expression of the p16 protein was
studied in a group of individuals younger than 50 years diagnosed
with malignant melanoma, compared with another group of
subjects with the same diagnosis, but aged over 70 years. We
performed a histological review of the sheets of each case stained
with hematoxylin and eosin, and then, an immunohistochemical
study using the method of immunoperoxidase stained with antip16 to mark the p16 protein expression. Results: In the first
group of patients, ages ranged from 22 to 43 years old; mostly,
three-fourths, Clark level I; Clark level III the rest, with Breslow
0.8. In the second group, the ages were between 72 and 80
years old, two-fourths Clark level I, and level III the other two
cases, one Breslow 0.79 and another, 0.81. A tendency to the
loss of expression of p16 in thicker melanomas was observed.
Recibido:
0 /Septiembre/201 .
Aceptado:
0 /Agosto/2016.
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INTRODUCCIÓN
La incidencia de melanoma maligno cutáneo
E
l melanoma maligno es uno de los tumores
más importantes cuando se trata de evaluar
la pérdida de la vida, debido a que en tiempos
recientes es diagnosticado en personas relativamente jóvenes y puede ser fatal si no se trata.
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 100-103
está aumentando en la población caucásica
alrededor de todo el mundo, de tal forma
que representa un tema significativo de salud
pública. A pesar de que la incidencia está en
continuo incremento, se ha observado una
disminución de la mortalidad y una elevación
www.medigraphic.com/medicinacutanea
ORIGINAL
Vera DEC et al. Melanoma maligno cutáneo en adultos jóvenes
en la supervivencia en la mayoría de la población, debido
posiblemente al éxito de las campañas de prevención, por
lo que el diagnóstico se realiza en etapas tempranas.1,2
La exposición a la radiación UV ha sido identificada
como el factor de riesgo ambiental más importante en
la población blanca (caucásicos). La incidencia en poblaciones de raza blanca aumenta con la proximidad al
ecuador. La incidencia más alta se observa en Australia,
donde la mayoría de los habitantes son de ascendencia
europea.1-3
Nos planteamos determinar si existe una alteración
en la expresión de las proteínas p16 y p53 en pacientes
menores de 50 años con diagnóstico de melanoma y llamar la atención sobre el aumento de la incidencia de este
tumor en individuos jóvenes para, de esta forma, motivar
su búsqueda durante el examen clínico dermatológico,
detectar los casos precozmente y evitar la mortalidad
asociada a este tumor.
estudio inmunohistoquímico: utilizando el método de
inmunoperoxidasa, se tiñen con anti-p16 para marcar la
expresión de esta proteína.
Adicionalmente, los cortes histológicos serán procesados con anti-p53 para detectar alteraciones en la expresión
de la molécula p53.3-5
RESULTADOS
Los ocho enfermos a quienes se les realizó el diagnóstico
de melanoma maligno durante el periodo de estudio se
dividieron en dos grupos: un primer grupo con menores
de 50 años y un segundo grupo con mayores de 70, con
cuatro casos cada grupo (Tabla 1).
En el primer grupo de pacientes, las edades estuvieron
entre 22 y 43 años; en su mayoría, tres cuartos en nivel
I de Clark; el resto en nivel III de Clark, con Breslow 0.8.
En el segundo grupo, las edades estuvieron entre 72 y 80
años, dos cuartos en nivel I de Clark y los otros dos casos,
nivel III, con Breslow 0.79 uno y 0.81 el otro. Se observó
una tendencia a la pérdida de la expresión de p16 en
melanomas más gruesos (Figuras 1 a 6).
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio observacional, descriptivo, de corte transversal.
Se estudiará la expresión de la proteína p16 en un
grupo de sujetos menores de 50 años con diagnóstico de
melanoma maligno, comparándola con la de otro grupo
de personas con el mismo diagnóstico, pero mayores de
70 años de edad, de los archivos de dermatopatología
de la Policlínica Santiago de León, desde enero de 2010
hasta noviembre de 2011. Se clasificarán con base en
su edad, sexo, diagnóstico histopatológico, nivel Clark y
Breslow, localización anatómica y presencia o ausencia
de lesión previa.
Se realizará una revisión histológica de las láminas de
cada caso teñidas con hematoxilina y eosina, y luego, el
DISCUSIÓN
Basados en la literatura consultada, el melanoma maligno ha ido aumentado su incidencia en los últimos años,
hallazgo que se observa con este estudio, ya que siete de
los ocho casos estudiados fueron diagnosticados durante
el mismo año, hecho que corresponde con el aumento de
la incidencia a nivel mundial de esta neoplasia.1,2
Adicionalmente, los cortes histológicos fueron procesados con anti-p53 para detectar alteraciones en la
expresión de la molécula p53, la cual ha sido reportada
Tabla 1. Características de los pacientes.
Nombre
Sexo
Edad
1
JE
Masculino
43 años
2
3
AT
JA
Femenino
Masculino
37 años
22 años
4
5
6
7
8
VM
RM
AG
OM
AU
Femenino
Masculino
Femenino
Masculino
Masculino
40 años
78 años
72 años
80 años
76 años
Nivel
Clark
Diagnóstico
Breslow
(mm)
Localización
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Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 100-103
Melanoma maligno de
extensión superficial
MM
MM extensión
superficial
MM lentiginoso acral
MM
MM
MM
MM
I
III
I
II
III
III
I
IV
101
Lesión previa
Interescapular
Supraclavicular derecha
Cuero cabelludo,
supraauricular izquierda
Pierna izquierda
Región frontal
Hombro derecho
Hombro derecho
Escapular derecho
0.8
0.63
0.81
0.79
6.79
Nevus displásico
Nevus melanocítico
compuesto
Nevus displásico
Recidiva MM
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ORIGINAL
Vera DEC et al. Melanoma maligno cutáneo en adultos jóvenes
en algunos estudios en donde se encuentra aumentada
en melanocitos deficientes para p16, dándoles una forma
de senescencia retardada, que a su vez, depende del
acortamiento de los telómeros.3
Nuestro trabajo muestra una pérdida de la expresión
de las proteínas p16 y p53 hacia la profundidad de los
tumores de mayor grosor, lo cual es cónsono con algunos
estudios en los cuales la expresión de la proteína p16 se
pierde durante la progresión de tumor primario a tumor
metastásico.4-8
CONCLUSIONES
Una limitación de este trabajo es lo pequeño de la muestra y el hecho de que no fue posible obtener biopsias o
tumores en todos los estadios de progresión tumoral de
melanoma, lo cual hubiese sido deseable; sin embargo,
estos resultados muestran que la p16 es detectable en el
componente epidérmico de los tumores estudiados, perdiendo el marcaje hacia lo más profundo de los tumores
aun cuando fuesen de grosor bajo o medio (niveles III y IV
de Clark), lo que especulativamente podría dar a las células
tumorales el potencial invasivo y metastásico. Además, en
Este
EEs
ste
te documento
doc
ocuum
meennttoo eess eel
elaborado
laabboorrad
ado po
ppor
or Medi
Me
Medigraphic
edig
ddiiggrrrap
aappphhhiiicc
Figura 1. p16 marcaje del componente in situ.
Figura 3. p16 marcaje en melanocitos y en MM nivel I-II de Clark.
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w
ww.medigr phic.org.mx
Figura 2. p16 marcaje in situ y mixto en el componente dérmico del
tumor.
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 100-103
Figura 4. p53 marcaje rojizo en epitelio y algunas células.
102
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ORIGINAL
Vera DEC et al. Melanoma maligno cutáneo en adultos jóvenes
Figura 5. p53 perdiendo tinción hacia profundidad.
Figura 6. P16: tiñe bien las células névicas y débilmente las células
de melanoma agrupadas y sueltas en epitelio folicular.
la evaluación de los cortes histológicos en coloración de
rutina HE, no se identificó una fase de crecimiento vertical
del tumor, lo que en el futuro podría potenciar el uso de
la inmunohistoquímica en la evaluación de la progresión
tumoral de estas lesiones.
En los tumores estudiados aumentó el nivel de Clark
y, por consiguiente, el índice de Breslow al hacer inmunohistoquímica, lo que demuestra, al menos en algunos
casos, la utilidad de este método al dar un grosor mucho
más exacto que con HE, sobre todo en dos casos en los
cuales se había practicado Melan A previamente.
No se logró demostrar que la aparición de melanoma
en adultos jóvenes (menos de 50 años) tuviese relación con
alguna mutación genética que provocase una alteración
de la expresión de las proteínas estudiadas.
Correspondencia
Enni Carolina Vera Díaz
Av. 15 entre calle 67b y 68
Edificio Delicias Plaza, Apto. 11b,
Maracaibo, Estado Zulia, 4001,
Venezuela.
00582617834263
E-mail: [email protected]
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7.
8.
103
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Medicina
Cutánea
Ibero-Latino-Americana
Localizador: 15025
Corticoides tópicos de potencia muy alta:
¿una opción terapéutica en el
manejo de las reacciones cutáneas
graves asociadas a telaprevir?
ery high potency topical corticosteroids: a therapeutic option in
the management o se ere telapre ir associated s in eruptions
Ra uel Carrascosa,* Andrea Montes-Torres,* Mar lamas-Velasco,* Carlos Gordillo,
uisa García- ue , Javier Sánc ez- rez*
Palabras clave:
Telaprevir, hepatitis C,
efectos adversos
por fármacos,
manejo práctica
clínica, reacciones
medicamentosas
cutáneas, exantema.
Key words:
Telaprevir, hepatitis C,
drug side effects,
medical practice
management, drug
eruptions, exanthema.
* Departamento de
Dermatología Venereología.
Departamento de Anatomía
atológica.
Departamento de Digestivo.
Hospital Universitario de a
rincesa, Madrid, España.
Recibido: 0 / ctubre/201 .
Aceptado: 02/Agosto/2016.
RESUMEN
ABSTRACT
Introducción: El tratamiento con telaprevir de la hepatitis C
crónica ha supuesto un incremento de los efectos adversos
cutáneos. En la práctica clínica habitual no existe un consenso
sobre cómo tratar estas reacciones cutáneas y de cuándo interrumpir el tratamiento antiviral. Material y métodos: Estudio de
cohortes prospectivo con un total de 60 pacientes que iniciaron
tratamiento con triple terapia antiviral con interferón pegilado,
rivabirina y telaprevir en el Hospital Universitario de La Princesa
entre febrero de 2012 y junio de 2014, con un seguimiento posterior hasta seis meses después de la finalización del tratamiento
antiviral. Resultados: Ocho pacientes desarrollaron prurito sin
lesiones cutáneas y fueron tratados con antihistamínicos orales.
De los que presentaron una reacción medicamentosa cutánea:
en 21 fue leve-moderada y se manejó con antihistamínicos
orales y glucocorticoides tópicos de potencia alta; y en ocho
fue grave con un manejo variable. En este grupo un paciente
interrumpió el telaprevir y recibió glucocorticoides sistémicos,
mientras que tres interrumpieron el telaprevir y fueron tratados
con glucocorticoides tópicos potentes y antihistamínicos orales;
en dos se suspendió el tratamiento antiviral completo y fue
preciso administrar glucocorticoides sistémicos; y en los dos
restantes no fue necesario suspender ningún fármaco antiviral
gracias al uso de glucocorticoides tópicos de potencia muy alta.
Discusión: El manejo agresivo con antihistamínicos orales y
glucocorticoides tópicos de potencia muy alta, acompañado de
un seguimiento dermatológico estrecho, podría ser suficiente
para manejar la mayoría de las reacciones medicamentosas
cutáneas graves por telaprevir y evitaría su interrupción prematura. Conclusiones: Queremos resaltar la importancia de
una estrecha colaboración entre dermatólogos y hepatólogos
en el manejo de los efectos adversos cutáneos que acontecen
durante la triple terapia con TPV.
Introduction: Telaprevir treatment of chronic hepatitis C has
increased cutaneous side-effects. In clinical practice, there is
not a consensus on how to treat these skin reactions and when
to interrupt the antiviral treatment. Material and methods:
Prospective cohort study with a total of 60 patients who started
treatment with triple antiviral therapy with pegylated interferon,
ribavirin and telaprevir in Hospital Universitario La Princesa between February 2012 and June 2014, with subsequent six-months
follow-up after having completed the antiviral treatment. Results: Eight patients developed pruritus without skin lesions and
were treated with oral antihistamines. 21 patients developed a
mild to moderate cutaneous drug reaction and were treated with
oral antihistamines and high-potency topical corticosteroids. In
eight patients the cutaneous drug reaction was severe and their
management was variable: one patient discontinued telaprevir
and received systemic corticosteroids; three discontinued telaprevir and were treated with high-potency topical corticosteroids
and oral antihistamines; two had to interrupt all antiviral drugs
and received systemic corticosteroids, and in the remaining
two, the interruption of any antiviral drug was not necessary
due to the use of very high-potency topical corticosteroids.
Discussion: An intensive management with oral antihistamines
and very high-potency topical corticosteroids, together with a
closely dermatological follow-up, could be enough to manage
most severe cutaneous drug reactions related to telaprevir and
it could avoid premature interruption of the antiviral therapy.
Conclusions: We would like to stress the importance of close
collaboration between dermatologists and hepatologists in the
management of cutaneous side-effects during TPV triple therapy.
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Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 104-109
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ORIGINAL
Carrascosa R et al. Corticoides tópicos de potencia muy alta
INTRODUCCIÓN
se prolongó hasta seis meses después de la finalización
del tratamiento antiviral. De estos 60 pacientes, ocho
presentaron prurito sin lesiones cutáneas y 29 desarrollaron
una reacción medicamentosa cutánea atribuible a dicho
tratamiento antiviral; estableciéndose el diagnóstico
con base en sus características clínicas por al menos un
dermatólogo. Se excluyó a todos aquellos pacientes que
tuvieron que suspender el tratamiento antiviral por falta
de respuesta al mismo, por efectos adversos distintos a los
cutáneos o por abandono del tratamiento.
Los datos clínicos recogidos fueron: edad, sexo,
coinfección VIH, fecha del inicio del tratamiento antiviral,
fecha del inicio del tratamiento con TPV, aparición de
prurito sin lesiones cutáneas, aparición de reacción
medicamentosa cutánea, gravedad de la misma y RVS.
Se instauró tratamiento adecuado con uno o varios de los
antihistamínicos orales recomendados por el Ministerio de
Sanidad y Consumo11 (Tabla 1), glucocorticoides tópicos
(de potencia alta o muy alta; tabla 2) y glucocorticoides
sistémicos (prednisona o metilprednisolona) y se observó
su evolución. Se decidió interrumpir o no el tratamiento
antiviral (completo o sólo TPV) según la gravedad de
la reacción medicamentosa cutánea, la respuesta al
tratamiento pautado y la evolución clínica del paciente.
Las reacciones medicamentosas cutáneas se clasificaron
según su gravedad en tres tipos: leves o grado 1
(localizadas sin vesículas ni ampollas, sin lesiones en diana
ni despegamiento epidérmico, sin erosiones mucosas ni
púrpura palpable y sin síntomas sistémicos que indiquen
afectación de órganos internos), moderadas o grado 2
(difusas con una extensión menor de 50% de la superficie
corporal, sin vesículas ni ampollas, sin lesiones en diana
ni despegamiento epidérmico, sin erosiones mucosas ni
púrpura palpable y sin síntomas sistémicos que indiquen
afectación de órganos internos) y graves o grado 3
(generalizadas que afectan más de 50% de la superficie
corporal o que presentan vesículas o ampollas, lesiones
en diana, despegamiento epidérmico, erosiones mucosas,
púrpura palpable y/o síntomas sistémicos que indiquen
afectación de órganos internos).
E
l uso de telaprevir (TPV) administrado de forma conjunta con interferón pegilado (PEG-INF) y ribavirina
(RBV) ha supuesto un gran cambio en el manejo y tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica por virus
hepatitis C (VHC). Su uso fue aprobado por la US Food
and Drug Administration (FDA) y por la European Medicines Agency (EMA) en el año 2011 en triple terapia y en
pacientes adultos con hepatitis crónica por VHC genotipo
1 con hepatopatía compensada.1-3 Es un antiviral de acción directa (AAD) que actúa sobre la serin proteasa viral
NS3/4A, inhibiendo la replicación viral.3,4 Administrado
en triple terapia ha demostrado una mayor eficacia y duración de la respuesta viral sostenida (RVS) y una menor
tasa de resistencias, mejorando así el pronóstico de los
individuos infectados por el VHC.1,5,6 Sin embargo, también ha supuesto un incremento de los efectos adversos,
destacando las reacciones cutáneas medicamentosas, el
prurito y la anemia.1,5,7,8
A diferencia de los ensayos clínicos con TPV en los que
se estableció un algoritmo de manejo de los pacientes
que desarrollaron efectos adversos cutáneos durante el
tratamiento antiviral,3,9,10 en la práctica clínica habitual
no existe un consenso sobre cómo tratar estas reacciones
cutáneas y de cuándo debe interrumpirse el TPV o el
tratamiento antiviral completo. El objetivo del presente
trabajo es evaluar el tratamiento pautado, la respuesta
al mismo y la necesidad de interrumpir el tratamiento
antiviral en una cohorte de pacientes que desarrollaron
efectos adversos cutáneos en relación con el uso de TPV
administrado en triple terapia en práctica clínica habitual
en el Hospital Universitario de La Princesa, Madrid.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se estudió de forma prospectiva un total de 60 pacientes
que iniciaron tratamiento con triple terapia antiviral con
PEG-INF, RVB y TPV en nuestro hospital entre febrero de
2012 y junio de 2014; el seguimiento de cada paciente
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Tabla 1. Antihistamínicos orales empleados: clasificación química y funcional dosis y pauta de administración.
Tipo de AHO
Clasificación química
Clasificación funcional
Dosis
Frecuencia de administración
Hidroxicina
Levocetirizina
Desloratadina
Piperazinas
Piperazinas
Piperidinas
1a generación
1a generación
1a generación
25 mg
5 mg
5 mg
1-3 veces/día
1-3 veces/día
1-3 veces/día
AHO = Antihistamínico oral.
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 104-109
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Carrascosa R et al. Corticoides tópicos de potencia muy alta
La edad media en el grupo de ocho pacientes que presentaron prurito sin lesiones cutáneas fue de 53.8 años con
un intervalo de 41 a 66 años y con una distribución por
sexos de siete hombres y una mujer. Todos los pacientes
iniciaron el tratamiento antiviral con los tres fármacos
simultáneamente. Se pautó tratamiento sintomático con
al menos uno de los siguientes antihistamínicos orales:
hidroxicina, levocetirizina o desloratadina administrados
1-3 veces/día, hasta el cese del prurito. Ningún paciente
precisó interrumpir el tratamiento antiviral por efectos
adversos. En cuanto a la RVS, seis pacientes la alcanzaron,
uno no y el otro ha finalizado el tratamiento, pero aún no
ha llegado a la semana 24 postratamiento.
En cuanto al grupo de 29 pacientes que desarrollaron una
reacción medicamentosa cutánea comprendió 17 hombres
y 12 mujeres, con un rango de edad de 20 a 66 años (media
51 años). Todos iniciaron el tratamiento antiviral con los tres
fármacos simultáneamente, excepto siete pacientes. Seis
de ellos habían presentado una respuesta nula a PEG-INF
y RBV previamente, por lo que recibieron cuatro semanas
de biterapia con PEG-INF y RBV (lead-in) para valorar la
respuesta antes de añadir el TPV; uno de ellos recibió
biterapia las cuatro semanas previas a la administración del
TPV para valorar tolerancia al PEG-INF.
Desarrollaron una reacción medicamentosa cutánea
leve (grado 1) 13 pacientes y moderada (grado 2) ocho
pacientes. Todos recibieron tratamiento sintomático con
al menos uno de los siguientes antihistamínicos orales:
hidroxicina, levocetirizina o desloratadina, administrados
1-3 veces/día y glucocorticoides tópicos (de alta potencia),
administrados 1-2 veces/día, hasta la resolución completa
de las lesiones. Ninguno de ellos tuvo que interrumpir el
tratamiento antiviral por el efecto adverso cutáneo. En
cuanto a la RVS, 17 pacientes la alcanzaron, dos no y dos
han finalizado el tratamiento, pero aún no han llegado a
la semana 24 postratamiento.
Presentaron una reacción medicamentosa cutánea
grave (grado 3) ocho pacientes (Tabla 3). Inicialmente todos
recibieron tratamiento sintomático con antihistamínicos
orales y glucocorticoides tópicos de potencia alta, siguiendo
la misma pauta que las reacciones medicamentosas
cutáneas leves-moderadas. Ante la ausencia de mejoría
clínica o progresión de las lesiones, cuatro pacientes
suspendieron el TPV. Tres de ellos continuaron con la
misma pauta de glucocorticoides tópicos y antihistamínicos
orales, mientras que en uno fue preciso añadir prednisona
oral (0.5-1 mg/kg/d) hasta la resolución del cuadro. En
cuanto a su RVS: tres pacientes la alcanzaron y uno no.
En otros dos pacientes fue preciso suspender la triple
terapia antiviral completa y administrar glucocorticoides
Tabla 2. Glucocorticoides tópicos empleados y pauta
de tratamiento.
Glucocorticoides tópicos de potencia alta
Metilprednisolona aceponato
Diflucortolona valerato
Fluticasona propionato
Mometasona furoato
1-2 apl/d
1-2 apl/d
1-2 apl/d
1-2 apl/d
Glucocorticoides tópicos de potencia muy alta
Clobetasol propionato
1 apl/d
apl/d = Aplicación/es por día.
La RVS se definió como la negativización de la viremia
(RNA-VHC negativo mediante técnicas de reacción en
cadena de la polimerasa -PCR-) que se mantiene al menos
24 semanas después de haber finalizado el tratamiento
antiviral.
Cada paciente recibió información oral y escrita
sobre el objetivo del estudio, el cual fue aprobado por
el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital
Universitario de La Princesa en Madrid. Se obtuvo el
consentimiento informado de los pacientes. Se han
aceptado recientemente diferentes datos de la misma
cohorte de pacientes para su publicación.12
Los datos de los pacientes fueron analizados con la
prueba de la t de Student para las variables cuantitativas
y la prueba de la 2 para las cualitativas, se comparó el
grupo de pacientes que desarrolló una reacción cutánea
y el que no la desarrolló. No se observaron diferencias
estadísticamente significativas entre ambos grupos,
excepto en que la frecuencia de mujeres fue mayor en el
grupo que desarrolló una reacción cutánea (p < 0.05).
RESULTADOS
El grupo estuvo constituido por 60 pacientes que recibieron tratamiento antiviral con PEG-INF, RVB y TPV en
nuestro hospital, de los cuales ocho presentaron prurito
sin lesiones cutáneas y 29 fueron diagnosticados de una
reacción medicamentosa cutánea en relación con TPV.
Todos fueron tratados con la triple terapia antiviral estándar de acuerdo con las Guías de Recomendación que
incluyen: TPV (750 mg cada ocho horas con las comidas
durante 12 semanas), PEG-INF (semanalmente, durante
24-48 semanas) y RBV (con dosis ajustada según el peso,
durante 24-48 semanas). Todos los pacientes eran VIH
negativo.
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Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 104-109
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ORIGINAL
Carrascosa R et al. Corticoides tópicos de potencia muy alta
Tabla 3. Pacientes que desarrollaron una reacción medicamentosa cutánea grave (grado 3) en relación con telaprevir.
Pacientes
Edad
1
2
3a
4
5
6
7
8
58
52
53
62
37
57
49
54
Sexo
M
M
H
Este
M
M
H
H
H
Gravedad reacción
cutánea
AHO
Grave (grado 3)
Sí
Grave (grado 3)
Sí
Grave (grado 3)
Sí
documento
es elaborado
Grave (grado 3)
Sí
Grave (grado 3)
Sí
Grave (grado 3)
Sí
Grave (grado 3)
Sí
Grave (grado 3)
Sí
GCT
por
TPV
PR
Semana interrupción tratamiento
antiviral desde
inicio IPV
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
No
Sí
No
No
No
Sí
No
Sí
No
No
No
11
9
8
7
11
No
11
No
Interrupción tratamiento
antiviral
Tratamiento pautado
GCS
Sí
No
Sí
Sí*
Sí
Sí**
Medigraphic
Sí
No
Sí
Sí*
Sí
No
Sí
No
Sí
No
RVS
Sí
Sí
No
Sí
Sí
Sí
No
Sí
AHO = Antihistamínicos orales; GCT = Glucocorticoides tópicos; GCS = Glucocorticoides sistémicos; TPV = Telaprevir; PR, PEG-INF + RBV; RVS = Respuesta viral
sostenida.
* Prednisona oral: 0.5-1 mg/kg/d
** Ingreso hospitalario y metilprednisolona IV 1 mg/kg/d.
a
Ver Martín Domínguez V et al.14
sistémicos. Uno de ellos desarrolló un síndrome DRESS,
por lo que requirió ingreso hospitalario y tratamiento
intravenoso con metilprednisolona (1 mg/kg/d)13 y el
otro paciente desarrolló lesiones vesículo-ampollosas
generalizadas y se trató con prednisona oral (1 mg/
kg/d) y aunque no fue ingresado, sí se llevó a cabo un
seguimiento muy estrecho. En el primero el tratamiento
antiviral se suspendió en la semana ocho y aun cuando
inicialmente la carga viral fue negativa, no alcanzó la RVS;
en el segundo el tratamiento antiviral se suspendió en la
semana 11, alcanzando la RVS. De los ocho pacientes que
presentaron una reacción medicamentosa cutánea grave,
hubo dos que se manejaron con glucocorticoides tópicos
muy potentes (propionato de clobetasol en crema 0.05%
1 vez/día) y antihistamínicos orales hasta la resolución del
cuadro sin necesidad de suspender el TPV ni el resto de
fármacos antivirales. Ambos han alcanzado la RVS.
existe empeoramiento de la sintomatología o desarrollo
de lesiones cutáneas.
En nuestra serie todos los pacientes que desarrollaron
una reacción medicamentosa cutánea leve o moderada
(13 pacientes y ocho pacientes respectivamente)
recibieron tratamiento sintomático con al menos uno de
los antihistamínicos orales recomendados y se aplicaron
glucocorticoides tópicos de potencia alta; manejo similar
al descrito en los ensayos clínicos de fase III con TPV.9,10
Además, se realizó un seguimiento estrecho de estos
pacientes que presentaron buen control del prurito y de
las lesiones cutáneas con el tratamiento pautado, sin que
existiese progresión clínica o necesidad de suspender el
tratamiento antiviral en ningún caso; siendo estos hallazgos
similares a los descritos en la literatura.9,10
El manejo de los ocho pacientes de nuestra serie que
desarrollaron una reacción medicamentosa cutánea
grave fue más variable (Tabla 3). Además del tratamiento
sintomático con antihistamínicos orales y glucocorticoides
tópicos en cuatro pacientes fue necesario suspender el
TPV. Tres de ellos continuaron con la misma pauta de
glucocorticoides tópicos potentes y antihistamínicos orales,
mientras que en uno fue preciso añadir glucocorticoides
orales, sin necesidad de interrumpir el resto del tratamiento
antiviral; nuestro manejo fue similar al descrito en los
ensayos clínicos de fase III con TPV.9,10 Sin embargo, en dos
de nuestros casos fue necesario suspender el tratamiento
antiviral completo y administrar glucocorticoides sistémicos
debido al desarrollo de lesiones vesículo-ampollosas
generalizadas en el primero y un síndrome DRESS en
el segundo, que requirió además ingreso hospitalario.14
DISCUSIÓN
De nuestra serie de pacientes, los ocho que desarrollaron
prurito sin lesiones cutáneas asociadas fueron tratados
con al menos uno de los antihistamínicos orales recomendados con buen control del prurito. Al igual que
otros autores,13 consideramos que los antihistamínicos
sedantes (ej. hidroxicina) son más útiles administrados por
la noche, mientras que los no-sedantes (ej. desloratadina)
pueden ser usados por la mañana y/o al mediodía según
la intensidad del prurito, hasta la desaparición del mismo.
Es importante el seguimiento de estos pacientes para
ajustar de forma adecuada el tratamiento y detectar si
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ORIGINAL
Carrascosa R et al. Corticoides tópicos de potencia muy alta
Este tipo de reacciones más graves fueron manejadas con
apego a lo descrito en la literatura, tanto en los ensayos
clínicos de fase III con TPV9,10 como por algunos autores
en práctica clínica habitual.13
Por el contrario, en los otros dos casos restantes se
consiguió el control de la reacción medicamentosa
cutánea utilizando glucocorticoides tópicos muy
potentes (propionato de clobetasol en crema 0.05%)
y sin necesidad de suspender el TPV ni el resto de
fármacos antivirales, aunque con un seguimiento clínico
muy estrecho. Esto supone un abordaje novedoso en el
manejo de estos pacientes y contrasta con lo descrito en
los ensayos clínicos de fase III con TPV.3,9,10 Sin embargo,
algunos autores ya apuntaban la posibilidad de manejar
algunos casos de reacciones medicamentosas cutáneas
grado 3 (que afectasen más de 50% de la superficie
corporal, pero sin signos de síndrome DRESS, síndrome
de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica
(NET) ni pustulosis exantemática aguda generalizada
(PEAG)) con corticoides tópicos (sin especificar su
potencia) y sin interrumpir el tratamiento antiviral, pero
siempre bajo ingreso hospitalario. 9 Recientemente,
Strazzula et al13 han propuesto una nueva clasificación
para las reacciones medicamentosas cutáneas asociadas
a TPV más acorde con el tipo de reacciones observadas
en la práctica clínica habitual. Distinguen tres tipos de
reacciones: clase 1a (morbiliformes leves), clase 1b (morbiliformes difusas) y clase 2 (DRESS o SSJ/NET). Al igual
que nosotros, consideran que las dos primeras podrían
manejarse sin necesidad de suspender el TPV, con un
régimen de tratamiento agresivo con antihistamínicos
orales y glucocorticoides tópicos (aunque no especifican
la potencia de los mismos) y un estrecho seguimiento
dermatológico; mientras que en las reacciones de clase
2 sería necesario suspender inmediatamente la triple
terapia antiviral al completo.
En nuestra serie, no tenemos experiencia con el
uso de glucocorticoides orales administrados de forma
concomitante con TPV. En los ensayos clínicos de fase
III con TPV, el empleo de glucocorticoides orales se pro-
hibió debido a que interaccionan con el metabolismo
hepático del TPV vía citocromo p450 3A4.5 La prednisona y la metilprednisolona pueden ver aumentada
su concentración y toxicidad con el uso concomitante
con TPV, y la dexametasona es capaz de inducir el
metabolismo del TPV y disminuir su eficacia.15 Sin embargo, recientemente algunos autores han administrado
glucocorticoides orales (prednisona o dexametasona)
para tratar algunos casos refractarios de reacciones medicamentosas cutáneas extensas relacionadas con TPV
con buenos resultados, sin necesidad de interrumpir el
tratamiento antiviral y con una respuesta vírica negativa
en todos los casos.16
CONCLUSIONES
Queremos resaltar la importancia de una estrecha colaboración entre dermatólogos y hepatólogos en el manejo de los efectos adversos cutáneos de los pacientes
tratados con triple terapia antiviral con TPV. Merecen
una mención especial las reacciones medicamentosas
cutáneas graves, en las que pensamos que un manejo
agresivo con antihistamínicos orales y glucocorticoides
tópicos de potencia muy alta, acompañado de un
seguimiento dermatológico estrecho, podría ser una
opción terapéutica a tener en cuenta en estas reacciones
graves sin signos de síndrome DRESS, SSJ, NET o PEAG,
puesto que evitaría interrumpir de forma prematura
el tratamiento con TPV sin necesidad de administrar
glucocorticoides orales.
Correspondencia:
Raquel Carrascosa
Hospital Universitario de La Princesa
Calle Diego de León Núm. 62,
28006, Madrid, España.
Tel.: +34915202200
E-mail: [email protected]
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Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 104-109
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ORIGINAL
Carrascosa R et al. Corticoides tópicos de potencia muy alta
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Medicina
Cutánea
Ibero-Latino-Americana
Localizador: 16016
Dermatomiositis: presentación de 16
casos y revisión de la bibliografía
ermatomyositis: resentation o
cases and re iew o the literature
María Jos bañez,* G olomo, MS Gómez Sierra, E Miraglia, G Arena, AM C iavassa**
Palabras clave:
Dermatomiositis,
dermatomiositis
tipo adulto,
dermatomiositis
amiopática,
polimiositis idiopática.
Key words:
Dermatomyositis,
adult type
dermatomiositis,
amyopathic
dermatomyositis,
idiopathic polymyositis.
* Residente de o año.
Je a de Residentes.
Residente de o año.
Residente de 2o año.
M dica de planta.
**
Je a de Servicio.
Servicio de Dermatología
del H. .G.A. Gral. San
Martín. a lata, uenos
Aires, Argentina.
Conflicto de intereses:
Ninguno.
Recibido:
11/Abril/2016.
Aceptado:
1 /Septiembre/2016.
RESUMEN
ABSTRACT
Introducción: La dermatomiositis es una enfermedad infrecuente
del tejido conectivo con compromiso primario de piel, músculo y
órganos internos. Sontheimer et al. (2002) la incluyeron dentro de
las miopatías inflamatorias idiopáticas y subdividieron las formas
infantojuvenil y del adulto en dos subgrupos: clásica y clínicamente amiopática, en relación con la presencia o ausencia de
sintomatología muscular. Las manifestaciones cutáneas de la dermatomiositis son comunes en todas sus formas de presentación,
lo que nos lleva a estudiar exhaustivamente todos los casos con el
objetivo de descartar compromiso de órganos internos, síndrome
de superposición y neoplasias internas. Objetivo: Identificar
las distintas variantes clínicas de dermatomiositis, establecer
su distribución por género y edad, describir sus asociaciones y
comparar los resultados con la bibliografía. Material y métodos:
Se realizó un estudio observacional descriptivo retrospectivo de
16 pacientes adultos, 12 mujeres y 4 hombres que consultaron
en el Servicio de Dermatología del HIGA «Gral. San Martín» de
la ciudad de La Plata, Buenos Aires, Argentina durante el periodo
comprendido entre junio de 2010 y junio de 2015. Resultados:
Se observó 68.75% de dermatomiositis clásicas y 31.25% de
dermatomiositis clínicamente amiopáticas (60% amiopáticas y
40% hipomiopáticas). Del total de pacientes, 25% se asoció a
neoplasia interna, con un predominio en el género femenino.
81.25% de los pacientes presentó lesiones patognomónicas, 100%
mostró algún tipo de lesión característica de dermatomiositis y
sólo 6.25% tuvo lesiones compatibles. La manifestación cutánea
más constante, presente en la totalidad de los pacientes, fue el
eritema macular violáceo confluyente en todas sus formas. Se
encontraron tres variantes infrecuentes: una forma flagelada,
una eritrodermia poiquilodérmica y una dermatomiositis de
Wong. Los tratamientos sistémicos instaurados fueron: corticoides
orales (meprednisona) en 87.5% (n = 14) de los pacientes,
hidroxicloroquina en 56.25% (n = 9), metotrexato en 56.25%
(n = 9), azatioprina en 37.5% (n = 6), micofenolato mofetilo en
31.25% (n = 5), pulsos de metilprednisolona en 25% (n = 4),
pulsos de ciclofosfamida en 12.5% (n = 2), rituximab en 12.5% (n
= 2) e inmunoglobulina endovenosa en 6.25% (n = 1). De cuatro
muertes, dos de ellas (50%) se debieron a una neoplasia interna,
una (25%) a insuficiencia respiratoria secundaria al compromiso
muscular por la dermatomiositis y una (25%) de causa no
relacionada con la misma. Conclusiones: Este estudio permite
conocer la composición de nuestra población de dermatomiositis
como la prevalencia de las diferentes variantes, de su asociación
a neoplasias internas y al compromiso de enfermedad pulmonar
intersticial, la presencia de anticuerpos específicos como el antiJo-1, los tratamientos instaurados y las causas de muerte.
Introduction: Dermatomyositis is an infrequent connective
tissue disease that involves skin, muscle and internal organs.
Sontheimer et al (2002) included it into the idiopathic inflammatory myopathies and subdivided the juvenile and the adult
forms in two groups: classic and clinically amiopathic, related
to the presence or absence of muscular symptomatology. The
cutaneous manifestations of dermatomyositis are the same for all
its clinical forms, which leads us to study every case exhaustively
with the aim to exclude internal neoplasia, visceral involment
and concomitant colagenopathy. Objective: Identify the different clinical variants of dermatomyositis, establish distribution by
gender and age, describe their associations, and compare the
results with the literature. Material and methods: A retrospective observational study of 16 adults patients, 12 women and 4
men, who consulted in the Dermatology Department of HIGA
San Martin of La Plata, Buenos Aires, Argentina, during the period
between June 2010 and June 2015 was performed. Results: In
our serie we found 68.75% of the classical form and 31.25% of
the clinically amiopathic dermatomyositis (60% amyopathic and
40% hipomiophatic), and 25% from all cases was associated with
internal malignancy, with predominance in females. In 81.25%
of the patients we recognized pathognomonic cutaneous lesions,
100% had some type of characteristic lesion of dermatomyositis
and only 6.25% had compatible lesions. The most constant
skin manifestation presented in all patients was the violaceous
macular rash. We identify 3 unusual forms of dermatomyositis:
flagellated, poikiloderma and Wong’s dermatomyositis. The
systemic treatments instituted were: oral corticosteroids
(meprednisone) in 87.5% (n = 14), hydroxychloroquine in
56.25% (n = 9), methotrexate 56.25% (n = 9), azathioprine in
37.5% (n = 6), mycophenolate mofetil in 31.25% (n = 5), pulse
methylprednisolone in 25% (n = 4), cyclophosphamide pulses
at 12.5% (n = 2), rituximab in 12.5% (n = 2) and intravenous
immunoglobulin at 6.25% (n = 1). Four cases died, 2 of them
(50%) due to an internal malignancy, one (25%) to respiratory
failure secondary to muscle commitment of dermatomyositis
and one (25%) due to a causes unrelated to it. Conclusions:
This study allows knowing the composition of our population
of dermatomyositis, as the prevalence of the different variants
of its association with internal neoplasia and commitment of
interstitial lung disease, the presence of specific antibodies such
as anti Jo-1, the instituted treatment and the causes of death.
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ORIGINAL
Ibáñez MJ et al. Dermatomiositis
INTRODUCCIÓN
descubrimiento de nuevos autoanticuerpos específicos
de miositis, Fujimoto (2013) propuso una nueva clasificación de la DM basada en el perfil inmunológico, que
definiría grupos con hallazgos clínicos, epidemiológicos
y pronósticos particulares.4-6 La DM se caracteriza por
presentar lesiones patognomónicas, características y
compatibles que son comunes en todos los subtipos (Tabla
1). Entre las primeras se describen el signo de Gottron
(Figura 1A) que consiste en eritema violáceo simétrico en
articulaciones metacarpofalángicas (MCF), interfalángicas
(IF), codos, tobillos y rodillas; y las pápulas de Gottron,
lesiones papulares de superficie aplanada color violáceo
que se asientan en articulaciones, principalmente las
MCF e IF. En el segundo grupo se encuentra el eritema en
heliotropo (Figura 1B) que se asienta en párpados y lleva
su nombre por la semejanza con el color violáceo de la
flor del mismo nombre; las telangiectasias periungueales
y distrofia cuticular (signo de la manicura) (Figura 1C); el
eritema macular violáceo confluyente (EMVC) observado
generalmente en superficies de extensión de miembros
superiores, inferiores, dorso de manos y pies y que en
ciertas localizaciones recibe nombre propio como son: el
signo del «chal» (Figura 1D) cuando se localiza en hombros
y parte superior de espalda, signo de la «V del escote»
(Figura 2A) y signo de la «pistolera» (Figura 2B) cuando
se asienta en crestas iliacas y cara anterior de muslos; y
finalmente las manos de mecánico (Figura 2C), caracterizadas por hiperqueratosis y fisuras del borde lateral de los
dedos de las manos. Por último a las lesiones compatibles
con DM corresponden la poiquilodermia (Figura 2D) y la
calcinosis cutánea. Esta última se encuentra hasta en 40%
de los niños y adolescentes con DM juvenil.2
Las manos de mecánico son consideradas un criterio
clínico del síndrome antisintetasa, hallándose hasta en
30% de los casos.7 Éste es un raro desorden sistémico
autoinmune que además consiste en positividad para
alguno de los anticuerpos antisintetasa, artritis simétrica
no erosiva o artralgias, fenómeno de Raynaud y enfer-
a dermatomiositis (DM) es una enfermedad infrecuente del tejido conectivo con compromiso primario de
piel, músculo y órganos internos.1 En Estados Unidos se
reporta anualmente un caso por cada 100,000 habitantes; sin embargo, en nuestro país no hay estadísticas que
arrojen datos de incidencia.2 La relación mujer:hombre
es de 2-3:1.3 Existen varias propuestas de clasificación,
mismas que han venido cambiando conforme a los
avances tecnológicos en el área de la salud. Bohan y
Peter en 1975 fueron los primeros en dividirla según su
clínica en polimiositis (PM), dermatomiositis (DM), PM
o DM asociada a cáncer, DM de la infancia y PM o DM
asociada a una colagenopatía. Sontheimer et al. (2002) la
incluyeron dentro del grupo de las miopatías inflamatorias
idiopáticas (MII).2-4 Estos autores a su vez subdividieron las
formas infantojuvenil y del adulto en dos grupos: clásica y
clínicamente amiopática, de acuerdo con la presencia o
ausencia de sintomatología muscular. Por otra parte, describieron tres formas clínicas de la DM clásica del adulto:
clásica exclusiva, que forma parte de una colagenopatía
y asociada a una neoplasia de órganos internos.2 Con el
Tabla 1. Manifestaciones cutáneas clásicas
de la dermatomiositis.
atognomónicas
ápulas de Gottron
Signo de Gottron
Características
Eritema en eliotropo
Telangiectasias periungueales distro a cuticular
Eritema macular violáceo confluente (EMVC)
Manos de mecánico
Compatibles
oi uilodermia atró ca vascular
Calcinosis cutánea
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A
B
C
D
Figura 1. A) Signo de Gottron (caso 2). B) Eritema en heliotropo (caso 12). C) Distrofia cuticular y pápulas de Gottron (caso 8). D) Signo del
«chal» (caso 4).
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ORIGINAL
Ibáñez MJ et al. Dermatomiositis
medad pulmonar que suele ser severa. No obstante, se
les considera más bien un marcador cutáneo de miositis,
por lo que pueden encontrarse independientemente del
anticuerpo o del tipo de miopatía en la que se presenten:
DM clásica, polimiositis o escleromiositis.5
años, con un rango entre 33 y 68 años, mientras que en el
segundo fue de 57 años, con un rango entre 38 y 76 años.
Del total de pacientes 13 presentaron lesiones
patognomónicas (81.25%), todos mostraron algún tipo
de lesión característica de DM (100%) y sólo un paciente
observó lesiones compatibles (6.25%). La manifestación
cutánea más frecuente, presente en la totalidad de los
pacientes, fue el EMVC en todas sus formas: eritema
violáceo en zonas de extensión, signo del «chal», signo
de la «V del escote», signo de la «pistolera», o eritema
violáceo centrofacial. Le siguieron en frecuencia el
eritema en heliotropo (n = 11; 68.75%), las telangiectasias
periungueales y distrofia cuticular (n = 10; 62.5%), las
pápulas de Gottron (n = 9; 56.26%), el signo de Gottron (n
= 9; 56.26%) y en último lugar las manos de mecánico (n
= 1; 6.5%), la poiquilodermia (n = 1; 6,5%) y la calcinosis
cutánea (n = 1; 6.5%) (Figura 3).
En cuanto a las variedades clínicas de la DM, se
diagnosticaron 11 (68.75%) DM clásicas y 5 (31.25%)
DM clínicamente amiopáticas (60% amiopáticas y 40%
hipomiopáticas).
Se identificaron tres variedades sumamente infrecuentes:
una forma flagelada, una eritrodermia poiquilodérmica
y una DM de Wong que además presentaba manos
de mecánico, pero que no cumplía con criterios para
síndrome antisintetasa. Se halló una asociación infrecuente
a hepatitis autoinmune y no se encontró superposición
con otras enfermedades del colágeno.
La asociación a neoplasia interna fue de 25% (n = 4)
del total de DM. 75% correspondió al género femenino (n
= 3) y 25% al masculino (n = 1). El cáncer más frecuente
entre los dos grupos fue el carcinoma escamoso de pulmón
(50%, n = 2), en el género femenino esta misma neoplasia
fue la hallada con mayor frecuencia y en segundo término
el cáncer de mama. En la mitad de los casos la neoplasia
fue concomitante al diagnóstico de DM, mientras que en
los dos casos restantes, uno se diagnosticó antes y otro
luego de la aparición de la dermatosis.
Objetivos
Identificar las distintas variantes clínicas de DM, establecer
su distribución por género y edad, describir con malignidad
interna y otras enfermedades, y comparar los resultados
con la bibliografía.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio observacional descriptivo retrospectivo de los pacientes que consultaron en el Servicio de
Dermatología del HIGA «Gral. San Martín» de la ciudad
de La Plata, Buenos Aires, Argentina durante el periodo
comprendido entre junio de 2010 y junio de 2015. Se
incluyeron aquellos pacientes mayores de 18 años con
diagnóstico clínico y/o histopatológico de dermatomiositis. Se excluyó en este trabajo la DM juvenil, por tratarse
de un hospital que no cuenta con atención a pacientes
pediátricos. Se dividió según la clasificación Sontheimer
et al. Se recolectaron datos de edad, género, variantes
clínicas, manifestaciones cutáneas y asociación a neoplasias y otras enfermedades autoinmunes. La información
se recabó a partir de las historias clínicas del Servicio de
Dermatología.
RESULTADOS
Las características clínicas se resumen en las tablas 2 a 4.
Se evaluó un total de 16 pacientes con diagnóstico de
DM. De éstos 12 (75%) fueron mujeres y cuatro (25%)
fueron varones, con una relación mujer:varón 3:1. La edad
promedio al diagnóstico en el primer grupo fue 49.75
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A
B
C
D
Figura 2. A) Signo de la “V” del escote (caso 5). B) Signo de la “pistolera” (caso 1). C) Manos de mecánico (caso 10). D) Eritrodermia
poiquilodérmica (caso 9).
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Ibáñez MJ et al. Dermatomiositis
El autoanticuerpo evaluado con mayor constancia
fue el ANA, dato no presente ni solicitado en cinco
de los 16 pacientes (31.25%), mientras que en los 11
casos restantes (68.75%) fue solicitado como parte del
protocolo de estudio de la DM, con resultado positivo
en nueve casos (81.81%) y negativo en dos (18.19%).
Coincidentemente los pacientes a los que no se les
solicitó ANA, fueron los que presentaron una evolución
más tórpida de la enfermedad.
Dentro de los anticuerpos específicos de miositis, sólo
se disponía para su realización del anticuerpo anti-Jo-1.
El mismo fue evaluado sólo en siete pacientes (43.75%),
Tabla 2. Características clínicas y evolución de pacientes con diagnóstico de DM en el Hospital Interzonal General
de Agudos «Gral. San Martín».
Caso
Edad
Sexo
Forma clínica
Inicio
Ac
Neoplasia
Afección sistémica u
otra característica
1
63
F
Clásica
Cutánea
ANA 1/160
Mo fino
-
-
2
39
F
Clásica
Cut/musc
-
-
3
33
F
Clásica
Muscular
ANA 1/160
Anti-Ro (+)
Anti-Jo-1 (-)
ANA 1/80
-
Disfagia severa
Miositis necrotizante
Refractaria a
Tto/s 1o y 2o
línea
Refractaria a
Tto/s 1o y 2o
línea
Remisión
parcial
4
47
F
Clásica
Cut/musc
-
ILD
Mejoría
5
62
M
Clásica
Cut/musc
-
-
Remisión pero
Tto irregular
6
38
M
Clásica
Muscular
-
Óbito por IR
7
46
F
Clásica
Cut/musc
Miositis severa
Disfagia severa
I. respiratoria (IR)
ILD severa
8
9
39
66
F
F
Clásica
Hipomiopática
Cut/musc
Cutáneo
Mejoría
Remisión
ACV y óbito
10
48
F
Hipomiopática
Cutáneo
11
51
F
Amiopática
Cutáneo
-
Poiquilodermia
Calcinosis cutánea
Raynaud
Disfonía
Lesiones PRP-like
Manos de mecánico
HAI
ILD
Artritis
12
52
M
Amiopática
Cutáneo
-
ILD
Mejoría
13
68
F
76
M
Disfagia severa
Miositis severa
-
Remisión
parcial
Óbito
15
50
F
-
Óbito
16
47
F
Concomitante a neoplasia
Cut/musc
Posterior neoplasia
Cut/musc
Previo a neoplasia
Cutáneo
Concomitante a neoplasia
Cut/musc
Pulmón
14
Clásica
paraneoplásica
Clásica
paraneoplásica
Amiopática
Paraneoplásica
Clásica
Paraneoplásica
Eritema flagelado
Rebrote ante
mtts hepáticas
ANA 1/640
Mo fino y
nucleolar
Anti-Jo-1 (-)
ANA 1/160
Mo grueso
Anti-Jo-1 (-)
-
ANA (-)
Anti-Jo-1 (-)
ANA 1/320
Mo grueso
ANA 1/80
Anti-Ro (+)
Anti-La (+)
ASMA (+)
Anti-Jo-1 (-)
ANA 1/160
Mo grueso
ANA (-)
Anti-Jo-1 (-)
ANA 1/2560
Anti-Jo-1 (-)
-
-
-
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-
Vesícula
biliar
Pulmón
-
Mama
Evolución
Mejoría
Remisión
Mejoría
Ac = Anticuerpos; ACV = Accidente cerebro vascular; ANA = Anticuerpos antinucleares; ASMA = Anticuerpos anti-músculo liso; ILD = Enfermedad pulmonar intersticial; IR = Insuficiencia respiratoria; HAI = Hepatitis autoinmune; Mo = Patrón moteado; mtts = Metástasis; Tto/s = Tratamiento/s.
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con negatividad para todos ellos. En el resto (56.25%) no
fue evaluado o se desconoce su resultado.
Con respecto a los parámetros de laboratorio, se
analizaron los valores de la proteína C reactiva (PCR),
de la eritrosedimentación (ERS) y de CPK. La PCR se
consideró elevada cuando superaba 8 mg/L. En nueve
pacientes (56.25%) se observó elevada, fue normal en
uno (6.25%) y desconocida en seis (37.5%). Entre los
pacientes con PCR elevada, tres eran DM paraneoplásica (33.33%), mientras que los otros seis eran DM no
asociadas a neoplasia (66.67%). La ERS también fue
un parámetro investigado y se consideraron valores
aumentados aquellos mayores de 40 mm/1oh. En cinco
pacientes fue un dato desconocido por no estar consignado en las historias clínicas (31.25%), mientras que en
cuatro (25%) se hallaba por debajo de 40 mm/1oh y en
siete (43.75%) se observó elevada. En forma similar a
lo que la PCR mostró, tres pacientes (42.85%) con ERS
por encima del valor normal eran pacientes con DM
paraneoplásica, mientras que los otros cuatro (57.15%)
no asociaban malignidad interna. La CPK se solicitó de
inicio a todos los pacientes como parte del protocolo
diagnóstico y en su seguimiento para evaluar respuesta
terapéutica. Se encontró elevada en las DM con clínica
de clásicas (n = 11; 68.75%) y negativa en las DMCA
(n = 5; 31.25%).
Tabla 3. Manifestaciones cutáneas presentes en pacientes con diagnóstico de DM
en el Hospital Interzonal General de Agudos «Gral. San Martín».
Clínica
Caso
Patognomónicas
• Pápulas de Gottron
• Signo de Gottron
Características
• Eritema en heliotropo
• Telangiectasias periungueales
y distrofia cuticular
• EMVC
• Manos de mecánico
Compatibles
• Poiquilodermia
• Calcinosis cutánea
1
2
3
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
4
5
6
7
8
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
9
10
11
12
13
14
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
15
16
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Tabla 4. Tratamientos instaurados en pacientes con diagnóstico de DM en el Hospital Interzonal General de Agudos «Gral. San Martín».
Paciente
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Tratamientos realizados
Tratamiento actual
Meprednisona VO, HCQ, MTX, AF, AZA, MMF, FPS
Meprednisona VO, HCQ, MTX SC, AF, AZA, MMF , FPS
Meprednisona VO, pulsos metilprednisolona, MTX, AF, AZA, FPS
Meprednisona VO, HCQ, MTX VO-SC, AF, MMF, FPS
Meprednisona VO, HCQ, MTX VO, AF, FPS
Meprednisona VO, pulsos metilprednisolona, Ig EV
Meprednisona VO, HCQ, 5 ciclos ciclofosfamida, FPS
Meprednisona VO, FPS
Meprednisona VO, HCQ, MTX, AF, FPS
Meprednisona VO, pulsos metilprednisolona, AZA, ciclofosfamida 6 ciclos, FPS
HCQ VO, FPS
Meprednisona VO, HCQ, MTX, AF, MMF, FPS
Tto enfermedad neoplásica, pulso metilprednisolona, meprednisona VO, MTX, AF, FPS
Tto enfermedad neoplásica, meprednisona VO, FPS
Tto enfermedad neoplásica, meprednisona VO, HCQ, FPS
Rituximab + meprednisona + FPS
Rituximab + meprednisona + FPS
Meprednisona VO + MTX + AZA + FPS
Meprednisona VO + AZA + MTX + AF + FPS
Meprednisona VO + MTX VO + AF + FPS
Óbito por IR y sepsis
Meprednisona VO + HCQ + AZA + FPS
Meprednisona VO + MTX + AF FPS
Óbito por ACV
Meprednisona VO + AZA + FPS
HCQ VO + MTX + AF + FPS
Meprednisona VO + MMF + FPS
Meprednisona VO + MTX + AF + FPS
Óbito por enfermedad de base
Óbito por enfermedad de base
Meprednisona VO, FPS
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ACV = Accidente cerebro vascular; AF = Ácido fólico; AZA = Azatioprina; FPS = Fotoprotección solar; HCQ = Hidroxicloroquina; MMF = Micofenolato mofetilo;
MTX = Metotrexato; Tto = Tratamiento; VO = Vía oral.
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DISCUSIÓN
cutáneas muy infrecuentes como las lesiones vesicoampollares, calcinosis «miliar», vasculitis cutánea,2 lesiones
foliculares simulando una pitiriasis rubra pilaris (DM de
Wong) y una variante denominada eritema flagelado. Esta
última es una erupción eritematoviolácea que se asienta
en extremidades y tronco, de distribución lineal o digitada,
dispuesta en forma centrípeta y que no se ha observado
en ninguna otra colagenopatía (Figura 5).4
Meprednisona
HCQ
90
MTX + ácido fólico
80
AZA
70
MMF
Pulso
60
metilprednisolona
50
Pulso
40
ciclofosfamida
Este30
documento es elaborado por Medigraphic
RTX
20
IgEV
10
100
Porcentaje
La enfermedad pulmonar intersticial (ILD) estaba presente en una cuarta parte de los pacientes, ninguno de
ellos con cáncer asociado ni anticuerpo anti-Jo-1 positivo.
Los tratamientos sistémicos instaurados fueron: corticoides orales (meprednisona) en 87.5% (n = 14) de los
pacientes, hidroxicloroquina en 56.25% (n = 9), metotrexato en 56.25% (n = 9), azatioprina en 37.5% (n =
6), micofenolato mofetilo en 31.25% (n = 5), pulsos de
metilprednisolona en 25% (n = 4), pulsos de ciclofosfamida en 12.5% (n = 2), rituximab en 12.5% (n = 2) e
inmunoglobulina endovenosa en 6.25% (n = 1) (Figura 4).
Todos los pacientes recibieron corticoides tópicos, fotoprotección solar y fotoeducación. Cada paciente recibió
en promedio tres tratamientos sistémicos, con un rango
entre cero y seis tratamientos. Al discriminar entre DM
paraneoplásica y DM no paraneoplásica, el promedio por
paciente asciende a cuatro con un rango entre dos y seis.
De cuatro muertes, dos de ellas (50%) se debieron a
neoplasia interna, una (25%) a insuficiencia respiratoria
secundaria al compromiso muscular por la dermatomiositis
y una (25%) de causa no relacionada con la misma.
0
DM clásica
Figura 4. Tratamientos instaurados en pacientes con diagnóstico de
DM en el Hospital Interzonal General de Agudos «Gral. San Martín».
Las lesiones cutáneas son distintivas, se caracterizan por
EMVC que puede ser muy pruriginoso y con edema subyacente (Tabla 1). Los pacientes pueden presentar además
pérdida de peso, astenia, artralgias, artritis, fenómeno
de Raynaud y disfagia. Se han descripto manifestaciones
120
Porcentaje
100
80
60
40
20
Pápulas de Gottron
Signo de Gottron
Eritema en heliotropo
Telangiectasias
periungueales
EMVC
Manos de mecánico
Poiquilodermia
Calcinosis cutánea
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0
Figura 3. Manifestaciones cutáneas presentes en pacientes con diagnóstico de DM en el Hospital Interzonal General de Agudos «Gral.
San Martín».
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Figura 5. Eritema flagelado (caso 16).
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La DM clásica presenta compromiso muscular y cutáneo que en 60% de los casos es simultáneo al momento
del diagnóstico. En 30% de los casos se manifiesta primariamente en piel y en su evolución agrega la debilidad
muscular y sólo en 10% la miositis es previa al cuadro
cutáneo.3 Estos últimos suelen interpretarse inicialmente
como polimiositis. En nuestra serie de casos, de los 13
pacientes con diagnóstico de DM clásica, 72.72% (n =
11) se presentó con clínica cutánea y muscular al mismo
tiempo, mientras que se invirtió el orden de frecuencia de
la forma de inicio muscular que fue de 18.18% (n = 2),
con respecto a la presentación cutánea que fue de 9.09%
(n = 1). No se diagnosticó ningún paciente que iniciara
como DMCA y evolucionara a una DM clásica, ya que si
bien un paciente inició con sintomatología primariamente
cutánea, agregó la miopatía a los dos años de iniciadas
las manifestaciones en piel, por ello se la consideró DM
clásica.
La debilidad muscular es característicamente simétrica,
proximal y progresiva. Los pacientes refieren dificultad
para peinarse, levantarse de una silla o subir escaleras.
La valoración inicial del compromiso de los músculos del
cuello y músculos respiratorios es de gran importancia,
puesto que son indicadores de insuficiencia respiratoria
inminente, por lo que en nuestro hospital son evaluados
en una primera consulta con un examen físico minucioso
y con la medición de las presiones inspiratoria y espiratoria
máximas (Pimax-Pemax).
anticuerpo específico de DM amiopática, llamado MDA5, con asociación a enfermedad pulmonar rápidamente
progresiva.8
Si bien son sumamente infrecuentes, en nuestra casuística encontramos cinco casos de DMCA: tres amiopáticas
y dos hipomiopáticas, correspondiendo a 31.25% del total
de dermatomiositis, cifra superior a la reportada previamente (Tabla 2). Estos diagnósticos son, por supuesto,
provisorios y reclasificables.
DM paraneoplásica
La asociación de DM a neoplasia interna fue descripta
por primera vez en 1916 por Stertz y corresponde a 2040% de las DM, con una relación mujer:hombre de 2:1.1
Esta variedad se diagnosticó en 25% (n = 4) de nuestros
pacientes con un predominio del género femenino; sin
embargo, la relación mujer:hombre fue ligeramente mayor
(3:1) que la reportada previamente.
Los pacientes con diagnóstico de DM presentan un
riesgo mayor de neoplasias con respecto a la población
general, especialmente en mayores de 45 a 60 años.1 Lo
anterior fue demostrado por Hill et al. tanto en polimiositis
como en dermatomiositis. En esta última la incidencia fue
aún mayor.5 En niños la asociación a neoplasias no es sólo
infrecuente sino excepcional; no obstante, sería adecuado
estudiar a aquellos pacientes con clínica atípica, espleno
o adenomegalias.9
La DM en estos casos asociados a neoplasias se comporta como una dermatosis paraneoplásica no específica,
según los criterios de Curth.10 La dermatosis puede preceder (40-60%), ser concomitante (10-26%) o suceder
(30-34%) al proceso maligno.1
La clínica no se diferencia de la DM clásica, aun cuando
hay ciertos signos y síntomas que son más sugestivos de malignidad asociada: edad mayor 45-50 años y sexo masculino
en asiáticos, en otras etnias podría ser incluso más frecuente
en mujeres.1,9 En un metaanálisis en el que se evaluaron
nueve variables clínicas y 11 variables laboratoriales, se llegó
a la conclusión de que las lesiones necróticas, vasculitis
cutánea, inicio brusco de miositis (menos de cuatro meses
entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico), ERS mayor
de 40 mm/h, PCR elevada, anti- p155 (factor transcripcional
intermediario 1-γ = TIF1-γ) indican mayor riesgo de malignidad asociada.9 Fiorentino et al. comunicaron que 83% de
las DM asociadas a cáncer tienen anticuerpos anti-nuclear
matrix protein-2 (NMP-2) o anti-TIF1-γ (Ac de 155 kD).6 El
anticuerpo anti-TIF1-γ positivo brindaría una especificidad
de 96%, con una sensibilidad moderada (50%) y un valor
predictivo negativo alto (97%).4,5
DM clínicamente amiopática (DMCA)
La DM amiopática corresponde a 10-20% de las DM.3,6 No
existen criterios claros para definirla, aunque se acepta que
si el paciente no presenta clínica muscular en los primeros
dos años desde la aparición del cuadro cutáneo, puede
denominarse DM amiopática o «sine miositis», siendo
criterios de exclusión el haber recibido corticoides durante
al menos dos meses consecutivos en los seis meses previos,
o medicación con reconocida capacidad de producir
lesiones cutáneas DM-like (ej. hidroxiurea). Existen casos
en los que el compromiso muscular puede demostrarse
con EMG, RMN, biopsia de músculo estriado, o alteración
de los valores de enzimas musculares, denominándose
entonces DM hipomiopática.3
La positivización de enzimas musculares podría anunciar la evolución de una DMCA a una DM clásica, por lo
que es importante su dosaje rutinario, no así la utilización
de métodos complementarios más complejos que no
predecirían dicha evolución ni tendrían implicancias en
la terapéutica.3,4 En la población japonesa se describió un
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Otros autores describieron: síntomas constitucionales,
CA 125 y CA 19-9 positivos, autoanticuerpos de rutina
negativos, prurito y ulceraciones, compromiso muscular distal, C4 disminuido, autoanticuerpos específicos
y asociados a miositis negativos (anti-U-RNP, anti- Ku,
anti-PM-Scl, y anti-Ro) y variedades atípicas de patología
infiltrativa muscular.1,9
La enfermedad pulmonar intersticial sería un factor
protector, así como las artritis/artralgias, fenómeno de
Raynaud, anti-Jo-1 y anti-ENA positivos.1,9 En cuanto a la
disfagia, ésta elevaría el riesgo en PM pero no en DM.9
Se ha comunicado la asociación principalmente a
tumores sólidos. Los que se han reportado con mayor
frecuencia son pulmón, ovario, mama, colon, páncreas y
en asiáticos el cáncer nasofaríngeo.1,9 El cáncer de ovario
es entre 11 y 17 veces más frecuente en pacientes con
DM que en la población general.1
Algunos autores recomiendan los chequeos anuales
habituales según edad y sexo, así como exploraciones
adicionales en función de los síntomas y signos, mientras
que otros recomiendan una amplia batería de exámenes
para el estudio exhaustivo del paciente.4
El mayor riesgo se presenta en el primer año luego
del diagnóstico. Pasados de tres a cinco años el riesgo de
neoplasia es similar o levemente más alto que el de la
población general.1
El descubrimiento de un tumor asociado a la DM empeora el pronóstico, ya que la principal causa de muerte
se debe al mismo y no a la colagenopatía.1
Como toda dermatosis paraneoplásica los síntomas
mejoran o incluso remiten con el tratamiento de la neoplasia subyacente.10
En nuestra casuística encontramos cuatro casos de
DM paraneoplásica en un rango etario entre 38 y 76
años, con un promedio de 60.25 años (Tabla 2). A diferencia de lo reportado en estudios previos, la forma más
frecuente de presentación fue la aparición simultánea
del tumor con la clínica cutánea/muscular (50% de los
casos). El cáncer más común fue el carcinoma escamoso
de pulmón (50%, n = 2), en el género femenino esta
misma neoplasia fue la que se halló con mayor frecuencia y en segundo término el adenocarcinoma de
mama. Estos datos no concuerdan con la bibliografía
que reporta con mayor frecuencia la asociación a cáncer
de ovario. En el grupo masculino sólo un paciente se
asoció a malignidad, curiosamente relacionado con una
neoplasia infrecuente en la población general como lo
es el carcinoma de vía biliar. En dos de los cuatro casos
el rebrote de la enfermedad coincidió con la recaída
de la enfermedad de base. 50% (n = 2) falleció por la
enfermedad maligna asociada. Se analizaron los valores
de PCR y ERS con el objetivo de hallar relación con
el riesgo de padecer una neoplasia subyacente; sin
embargo, se encontraron valores elevados en ambos
grupos (DM paraneoplásica y no paraneoplásica) y un
alto porcentaje de datos desconocidos, por lo que no
fue posible confirmar lo reportado en el metaanálisis
de Lu Xin et al. previamente mencionado.9 Ninguno de
los pacientes con DM paraneoplásica presentó ILD, lo
que avalaría el factor protector de la intersiticiopatía.
DM de Wong
La dermatomiositis de Wong es un subtipo de DM sumamente infrecuente pero que ha sido bien caracterizado.
Se define por la presencia de lesiones pitiriasis rubra pilaris
(PRP-like) en el contexto de un paciente con DM.11 Fue
descripta por Wong en 1969, quien publicó 23 casos de
dermatomiositis, de los cuales 11 presentaban pápulas
hiperquertósicas confluentes.12 Previo a su descripción
como una entidad diferente habían sido publicados dos
pacientes con clínica compatible (O’Learly et al. en 1953
y Christianson et al. en 1954).13,14 En 1973 Aguilar et al.
describieron un paciente con compromiso muscular,
articular y PRP, lo que probablemente fue también una
DM de Wong.15,16 Ortonne et al. en 2002 publicaron un
caso con spinulosis del dorso de las manos y miositis del
músculo piloerector en el estudio histológico de un paciente con DM paraneoplásica.17 Hassan et al. realizaron
en 2009 un estudio retrospectivo en el que analizaron 40
casos de dermatomiositis, entre los que hallaron dos casos
con compromiso folicular e histopatología compatible con
la variedad de Wong.2 En ninguno de estos últimos tres
casos la dermatosis fue catalogada como tal. Durante el
año 2014 se realizó la última comunicación de un caso
con anticuerpos anti-MDA-5 positivo.18 Luego de esta
búsqueda bibliográfica nuestro caso se convertiría en el
número 29.11-25
Clínicamente puede observarse con mayor frecuencia
hiperqueratosis folicular, pero también es posible encontrar spinulosis o queratodermia palmoplantar11 y, ocasionalmente, eritrodermia descamativa con islotes de piel
sana.16,24 Las lesiones pueden presentarse antes, durante
o después de la DM. Según los reportes, la histopatología
evidencia hiperqueratosis folicular con tapones queratósicos infundibulares, infiltrado inflamatorio linfocítico
perifolicular y miositis del músculo piloerector. Dupré et al.
postularon que la alteración en el crecimiento del pelo se
debía a la alteración en la contractilidad de este músculo
y a la hiperqueratosis que ocasionarían anormalidades en
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la queratinización infundibular.21 Algunos autores consideran que la DM de Wong sería la asociación de las dos
patologías, DM y PRP en un mismo paciente, más que
una forma de presentación de la DM.11,24
Nuestra paciente mostraba en forma simultánea las
lesiones clásicas de DM e hiperqueratosis folicular en
miembros inferiores y queratodermia anaranjada símil
PRP (Figura 6). Este caso es excepcional porque además
estaba asociado a una hepatitis autoinmune diagnosticada
por alteración del hepatograma, anticuerpos anti-músculo
liso (ASMA) positivos y biopsia hepática compatible (Tabla
2: caso 10). En la DM es frecuente encontrar las enzimas
AST (TGO) y ALT (TGP) elevadas en forma aislada debido a
la injuria muscular, incluso en ausencia de la elevación de
la CPK, pero la hepatitis con daño del hepatocito asociada
a MII es poco común.26
Nuevos anticuerpos en DM
En cuanto a los nuevos anticuerpos específicos de miositis (MSA), puede decirse que aunque no tienen alta
sensibilidad, cuando están presentes poseen un elevado
valor predictivo positivo y una especificidad diagnóstica
que supera 90%, además de que son mutuamente excluyentes y determinan hallazgos clínicos, epidemiológicos y
pronósticos particulares (Tabla 5). Su importancia radica en
que estarían involucrados con la inducción y perpetuación
del daño muscular.5,8 Entre nuestros pacientes no se halló
positividad para el anticuerpo anti-Jo-1 en ninguno de los
siete pacientes evaluados para dicho anticuerpo.
Existen además anticuerpos asociados a miositis
(MAA) tales como anti-Ro/SSA, anti-PM/scl, anti-Ku y
anti-U1RNP que no son específicos de miositis pero que
Tabla 5. Anticuerpos específicos de miositis y su correlación clínico-evolutiva.
Autoanticuerpo
Porcentaje de positividad
Diana inmunológica
Asociación clínica
Anti-ARS
• Jo-1
25-35%
20-30% pacientes con PM
60-70% pacientes con enfermedad
pulmonar intersticial
PL-7 y PL-12 menos de 5%
tRNA sintetasas
• Histidil tRNA sintetasa
PM
Síndrome antisintetasa
• PL-7
• PL-12
• EJ
• OJ
• KS
• Ha
• Zo
Anti-Mi-2
Anti-TIF1-γ
EJ, OJ, KS, Ha y Zo menos de 2%
10-30% MII
• Treonil tRNA sintetasa
• Alanil tRNA sintetasa
• Glicil tRNA sintetasa
• Isoleucil tRNA sintetasa
• Asparaginil tRNA sintetasa
• Tirosil tRNA sintetasa
• Fenilalanil tRNA sintetasa
Subunidad NurD (nucleosome remodeling-histone deacetylase)
TIF1-γ
Anti-NXP-2
20-30% en DM
50% en DM paraneoplásica
25% DM
Anti-MDA-5
20-30% DM en asiáticos
MDA5
Anti-SAE
8% DM
Enzima activadora SUMO-1
Anti-SRP
4-8% PM
Partícula de reconocimiento de
señales
Anti-HMGCR
3-8% MII
HMGCR
NXP-2
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DM clásica
Sin compromiso pulmonar
Buena respuesta al tratamiento
Supervivencia de 95% a los 5
años
DM severa
DM paraneoplásica
DM severa
DM paraneoplásica
Enfermedad pulmonar intersticial
rápidamente progresiva
DMCA en japoneses
DM
DM inicialmente amiopática
Miopatía necrotizante severa
Afectación miocárdica y disfagia
Mala respuesta a tratamiento
Miopatía necrotizante
DM por estatinas
DM = Dermatomiositis; HMGCR = 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa; DMCA = DM clínicamente amiopática; MDA5 = Melanoma differentiation associated protein
5; MII = Miopatía inflamatoria idiopática; NurD = Nucleosome remodeling-histone deacetylase; NXP-2 = Nuclear matrix protein-2; PM = Polimiositis; SAE = Enzima
activadora SUMO-1; SRP = Partícula de reconocimientos de señales; SUMO-1 = Small ubiquitin-like modifier 1; TIF-1γ = Transcriptional intermediary factor 1γ.
Adaptada de Ghirardello A et al.8
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también tienen ciertas implicancias clínicas presentándose principalmente en síndromes de superposición.8 El
anticuerpo anti-Ro/SSA, que es el más frecuente de los
MAA, se aprecia en el overlap con el síndrome Sjogren
(PDM/Sjogren). Según reportes recientes, el hallazgo
de anticuerpos anti-Ro, sobre todo la subunidad Ro52,
en presencia de anti-Jo-1 representaría un factor de
mal pronóstico debido a que éstos estarían asociados
a enfermedad intersticial más severa y resistente a la
terapia. Tanto anti-PM/scl como anti-Ku se observan en
la combinación PM o DM con esclerodermia sistémica
(PDM/SSc), la cual resulta ser la forma de presentación
más frecuente del síndrome de superposición. Por último,
la asociación a anti-U1RNP se evidenció en el síndrome
de superposición PDM/LES, en el que la enfermedad
renal es muy rara.8
En nuestra serie de casos no encontramos pacientes
con DM en el contexto de un síndrome de superposición.
Diagnóstico de DM
El diagnóstico es eminentemente clínico y laboratorial,
aunque el estudio histopatológico y la capilaroscopia son
de ayuda en casos dudosos. El electromiograma, la biopsia
de músculo estriado y la resonancia magnética son de
utilidad para definir la forma hipomiopática.3
En el estudio anatomopatológico puede hallarse hiperqueratosis y atrofia epidérmica con aplanamiento de las
crestas interpapilares. Se caracteriza por presentar una dermatitis de interfase, aun cuando ésta no es patognomónica
de DM. La misma consiste en degeneración vacuolar de
los queratinocitos basales, infiltrado linfocítico perivascular
en banda, parcelar o disperso, engrosamiento de la membrana basal con tinción de PAS positiva e incontinencia de
pigmento. Además la dermis puede ser pálida por edema
y depósito de mucina (Figura 7).7
A
A
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B
B
Figura 7. Histopatología. A) Dermatitis de interfase, infiltrado linfocitario perivascular (H-E x 40). B) Vacuolización de capa basal.
(H-E x 100).
Figura 6. Dermatomiositis de Wong (caso 10): A) Queratodermia
anaranjada. B) Hiperqueratosis folicular.
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capilares en ovillo correspondientes a neoformación de
capilares.27 Se realizó la CPU en 25% de los pacientes (n
= 4), con patrón SD encontrado en todos ellos (Figura 8).
La capilaroscopia del pliegue ungueal (CPU) es un
método diagnóstico complementario in vivo no invasivo.
Consiste en la observación de la microcirculación capilar
del pliegue ungueal proximal mediante un microscopio
estereoscópico de gran aumento (10 a 200x), lo que permite la identificación precoz del daño microvascular. Se
caracteriza mejor a mayor aumento; sin embargo, puede
llevarse a cabo con dermatoscopios manuales (microscopia
de epiluminiscencia con aumento de 10x), herramienta de
fácil acceso para el dermatólogo. Se evalúan del segundo
al quinto dedo y normalmente se observan las asas capilares en forma paralela a la superficie cutánea, uniformes
en forma de hebilla de color rojo sobre un fondo rosado,
con una densidad entre 7 y 17 capilares por mm. En la
DM el patrón observado es el SD o esclerodermiforme,
presente entre 55 y 100% de los casos, también observado en la esclerodermia y en la enfermedad mixta del
tejido conectivo (EMTC). Consiste en capilares dilatados
o megacapilares, áreas avasculares, microhemorragias y
Tratamiento de DM
Actualmente no existe consenso con respecto al tratamiento de la DM. Se utilizan en primera instancia corticoides sistémicos a altas dosis (1 mg/kg/día) y cuando
hay resistencia o compromiso extramuscular se agregan
inmunosupresores, tales como metotrexato (MTX), micofenolato mofetilo (MMF), azatioprina (AZA), ciclosporina A o
ciclofosfamida, mismos que tienen además un efecto ahorrador.28 En nuestra experiencia, los principales fármacos
ahorradores fueron el MTX, seguidos de la AZA y el MMF
(Figura 4). Los fármacos con mayor éxito en el control de
los síntomas cutáneos son la cloroquina e hidroxicloroquina (HCQ), el MTX y el MMF, sin ser menos importante la
estricta fotoprotección y fotoeducación del paciente dado
que la RUV es un agravante del cuadro cutáneo.6 Ante casos refractarios a los esquemas terapéuticos mencionados,
puede recurrirse a la inmunoglobulina endovenosa (Ig EV)
y al rituximab (RTX). Los fármacos anti-TNF parecen no
tener eficacia en el control de la DM.6,28
En cuanto a nuestros pacientes (Tabla 4), los casos 1, 2 y
6 fueron refractarios a tratamientos de primera y segunda
línea, por lo que se requirió la utilización de RTX (anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20) en los primeros
dos e Ig EV en el último. En los pacientes que recibieron
RTX se realizaron dos infusiones de 1 g separados por dos
semanas, con una duración promedio de la eficacia de
ocho meses, por lo que requirieron un segundo ciclo. La
eficacia de este biológico ha sido demostrada en pequeñas
series de casos y se ha reportado mayor tasa de respuesta
en aquellos pacientes que recibieron Ig EV o ciclofosfamida
concomitantemente a los ciclos de RTX con una media de
eficacia de 15 meses.28 El paciente del caso 6 presentó un
inicio abrupto de la enfermedad, por lo que recibió un
ciclo de inmunoglobulina endovenosa 30 g/d por cinco
días, evolucionando al óbito por sepsis.6,29
A
CONCLUSIONES
www.medigraphic.org.mx
En la Argentina existen pocos estudios epidemiológicos
que arrojen datos de incidencia, prevalencia y características clínicas de los pacientes con DM. Estos pacientes
presentan un seguimiento multidisciplinario, lo que dificulta el registro adecuado y estandarizado de datos.
La dermatomiositis es una de las colagenopatías menos
frecuentes; no obstante, es una patología no tan inusual en
B
Figura 8. Capilaroscopía con dermatoscopio manual (x 10) en A)
paciente normal y B) patrón SD en paciente con DM.
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 110-122
120
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ORIGINAL
Ibáñez MJ et al. Dermatomiositis
pacientes. Se observó que la signo-sintomatología cutánea
fue la más refractaria a las diferentes terapéuticas, con
una respuesta de la miopatía con mejoría de las enzimas
musculares más precoz. Por ello se requirió la utilización
de secuenciales tratamientos inmunosupresores en nuestros pacientes, incluyendo la utilización de Ig EV y RTX.
Finalmente, nos parece relevante resaltar que si bien el
dermatólogo cumple un rol primordial en el diagnóstico
precoz de esta enfermedad, es importante el estudio multidisciplinario y el seguimiento estrecho de los pacientes,
principalmente durante los primeros 3-5 años desde el
diagnóstico dada su asociación a la enfermedad neoplásica
subyacente. La identificación de nuevos anticuerpos nos
permitirá en un futuro, identificar pacientes con mayor
riesgo de desarrollo de enfermedad neoplásica, así como
correlacionarlos con fenotipos clínicos definidos.
nuestro Servicio de Dermatología, probablemente debido
a que el HIGA «Gral. San Martín» de La Plata cuenta con
un Servicio de Reumatología de importancia a nivel local
y regional.
En nuestro trabajo hubo un predominio del género
femenino con una relación mujer - varón de 3 a 1 y la
DM clásica fue la forma de presentación más frecuente
(68.75%, n = 11), siendo estos datos correlacionables con
la literatura. Se observó un predominio de manifestaciones
cutáneas características de DM, hallándose el EMVC en
la totalidad de los pacientes.
Encontramos presentaciones clínicas infrecuentes como
la variedad flagelada, la eritrodermia poiquilodérmica y la
forma de Wong. Esta última no sólo es una variante infrecuente sino que además presentó en forma concomitante
una hepatitis autoinmune, asociación no descripta en la
literatura hasta el momento.
Pese a no hallar anticuerpos antisintetasa positivos en
nuestra serie de casos hubo pacientes con enfermedad
pulmonar intersticial, lo cual nos indica que siempre
debe descartarse este compromiso con una adecuada y
temprana evaluación por neumotisiología.
La DM paraneoplásica presentó un predominio femenino y la neoplasia más frecuentemente asociada en estos
pacientes fue el cáncer de pulmón, contrario a la literatura
que describe el cáncer de ovario como el más prevalente.
El tratamiento suele ser de difícil manejo. Los corticoides sistémicos, tópicos, la fotoprotección solar y la HCQ
fueron las primeras terapéuticas instauradas en nuestros
Reconocimientos
Los autores agradecen la colaboración de la Dra. Ana
Carolina Costi, médica de planta del Servicio de Reumatología del HIGA «Gral. San Martín» de La Plata.
Correspondencia:
María José Ibañez
Calle 72 Núm. 380 T1 PB «A»,
La Plata, 1900, Buenos Aires, Argentina.
E-mail: [email protected]
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122
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Medicina
Cutánea
Ibero-Latino-Americana
Localizador: 16034
Efectos adversos cutáneos en
pacientes tratados con sorafenib
utaneous ad erse e ects in patients treated with sora enib
ablo C ic arro-Manso,* edro Rodríguez-Jim nez,* Alejandra
Mar lamas-Velasco,* Javier Sánc ez- rez,*
Palabras clave:
Sorafenib, efectos
adversos cutáneos,
reacción cutánea
palmo-plantar.
Key words:
Sorafenib, cutaneous
adverse effects,
hand-foot
skin reaction.
RESUMEN
Introducción: Sorafenib es un inhibidor multicinasa empleado
en el tratamiento de diversas neoplasias entre las que destacan el
hepatocarcinoma, el carcinoma renal y el carcinoma de tiroides.
Se ha relacionado este tratamiento con múltiples efectos adversos cutáneos. Objetivos: Se realizó este estudio para evaluar en
nuestro medio la frecuencia y tipos de estos efectos adversos.
Material y métodos: Se llevó a cabo un estudio retrospectivo
de 74 pacientes tratados con sorafenib en nuestro hospital,
recogiendo datos clínicos generales y los cuadros cutáneos
presentados. Resultados: De los 74 pacientes tratados con
sorafenib, 24 (32%) presentaron efectos adversos cutáneos. El
efecto adverso más frecuente fue la reacción cutánea palmoplantar (RCPP). Otros efectos adversos fueron el exantema
maculopapular, xerodermia, alopecia y la hiperqueratosis
folicular. Todos los cuadros aparecieron en los primeros meses
de tratamiento y, en general, no precisaron la suspensión de
éste. Conclusión: Sorafenib se asocia a una elevada tasa de
eventos cutáneos adversos, siendo el más frecuente la RCPP.
INTRODUCCIÓN
S
* Servicio de Dermatología,
Hospital Universitario de
a rincesa, Madrid, España.
Conflicto de intereses:
Ninguno.
Recibido:
21/Agosto/2016.
Aceptado:
02/ ctubre/2016.
orafenib es un inhibidor multicinasa
de administración oral que actúa en la
neoangiogénesis y en la proliferación de las
células tumorales. Se emplea fundamentalmente en el tratamiento del hepatocarcinoma, del carcinoma renal y del carcinoma
de tiroides avanzados. Otras indicaciones
son el melanoma metastásico, neoplasias
hematológicas y los tumores neuroendocrinos.1 Al igual que otros antineoplásicos,
su empleo se asocia a múltiples efectos
adversos, siendo especialmente comunes los
fenómenos cutáneos entre los que destacan
la reacción cutánea palmo-plantar (RCPP),
el exantema maculopapular, la erupción
eritematosa facial, la hiperqueratosis folicular
y la alopecia.1,2
rez- laza,*
ABSTRACT
Background: Sorafenib is a multitargeted kinase inhibitor used
in the treatment of several cancers, including hepato-cellular
carcinoma, renal cell carcinoma and thyroid carcinoma. This
treatment has been associated with several cutaneous adverse
effects. Objectives: We conducted this study to evaluate in our
environment the frequency and types of these adverse effects.
Material and methods: We performed a retrospective study
of 74 patients treated with sorafenib in our hospital, collecting
general clinical data and the cutaneous lesions developed. Results: Within the 74 patients treated with sorafenib, 24 (32%)
developed cutaneous adverse effects. The most frequent adverse
effect was hand-food skin reaction (HFSR). Other adverse events
were maculopapular eruption, xerosis, alopecia and follicular hyperkeratosis. All events appeared in the first months of treatment
and, most frequently, this could be continued. Conclusion:
Sorafenib is associated with a high rate of cutaneous adverse
effects, being HFSR the most frequent.
Realizamos este estudio para cuantificar
la frecuencia de eventos adversos cutáneos
secundarios al tratamiento con sorafenib en
nuestro medio, así como los distintos tipos
y la latencia de aparición desde el inicio del
tratamiento.
MATERIAL Y MÉTODOS
Realizamos un estudio retrospectivo de 74
pacientes tratados con sorafenib entre 2005
y 2016 en nuestro centro hospitalario, un
Hospital Universitario de Tercer Nivel que da
cobertura a un área metropolitana con una
población estimada de 500,000 habitantes.
Se recogieron los siguientes datos: sexo y
edad de los pacientes, la patología tratada,
las patologías dermatológicas presentadas y el
tiempo pasado entre el inicio del tratamiento
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Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 123-126
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ORIGINAL
Chicharro-Manso P et al. Efectos adversos cutáneos en pacientes tratados con sorafenib
y la aparición de dichas patologías. Todos los pacientes
tenían confirmación histológica de la neoplasia objeto del
tratamiento. Se realizó un análisis estadístico descriptivo
mediante el cálculo de porcentajes, la media y el rango
de edades.
RESULTADOS
Los 74 pacientes presentaban una edad media de 62 años
(rango: 25-83), siendo 25 mujeres y 49 varones. Las patologías tratadas fueron: hepatocarcinoma (52), carcinoma
de tiroides (12), carcinoma renal (5), melanoma (4) y síndrome mielodisplásico (1). El tratamiento se mantuvo en
todos ellos hasta la progresión de la enfermedad a estadios
terminales, la aparición de efectos adversos intolerables
o el fallecimiento del paciente. La dosis de inicio fue de
400 mg cada 12 horas en todos los pacientes.
En total, 24 de los 74 (32%) pacientes tratados con
sorafenib presentaron efectos adversos cutáneos. En la
tabla 1 se resumen los distintos eventos presentados, su
frecuencia, la latencia de aparición desde el inicio del
tratamiento y la patología tratada. Algunos de los pacientes
presentaron varios cuadros cutáneos distintos. El efecto
adverso más frecuente fue la RCPP (18%) que en general
se controló con tratamiento sintomático sin provocar
modificaciones del tratamiento con sorafenib. Los
fenómenos cutáneos provocaron la suspensión temporal
del tratamiento en dos casos de exantema maculopapular,
con buena tolerancia tras la reintroducción posterior con
reducción de la dosis. En cinco de los casos descritos se
precisó valoración por dermatología; el resto de los casos
fueron controlados por el médico habitual.
Figura 1. Reacción cutánea palmoplantar.
DISCUSIÓN
Desde su aparición como antineoplásico, sorafenib se ha
relacionado con múltiples efectos adversos cutáneos. El
Figura 2. Reacción cutánea palmoplantar.
Tabla 1. Características y eventos dermatológicos de los pacientes incluidos.
Efecto adverso
RCPP
Exantema maculopapular
Xerodermia
R. acneiforme
Hiperqueratosis folicular
Alopecia
Otras
Núm. de pacientes
Rango edad
Latencia
HC
Ca. tiroides
Ca. Renal
MM
SMD
13 (18%)
4 (5%)
4 (5%)
3 (4%)
2 (3%)
1 (1.3%)
4 (5%)
36-72
25-71
41-77
36-60
42-49
52
65-75
1 sem.-5 meses
2 sem.-1 mes
1-2 meses
1 mes
2 sem.-1 mes
1 mes
1 mes
5
2
2
1
5
1
2
1
1
1
1
1
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1
1
1
1
4
HC = Hepatocarcinoma, SMD = Síndrome mielodisplásico, MM = Melanoma, RCPP = Reacción cutánea palmo-plantar.
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124
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ORIGINAL
Chicharro-Manso P et al. Efectos adversos cutáneos en pacientes tratados con sorafenib
más característico y uno de los más frecuentes es la RCPP o
hand-foot skin reaction (Figuras 1 y 2). Este cuadro de aparición generalmente temprana (primeras 2-6 semanas), se
caracteriza por la aparición de lesiones hiperqueratósicas
en palmas y plantas, pudiendo asociar un halo eritematoso
característico. Es importante recordar que este cuadro
difiere del síndrome mano-pie clásico o eritrodisestesia
palmo-plantar. La tabla 2 resume las principales diferencias
entre ambos cuadros.
Otro efecto adverso frecuente es el exantema facial
(Figura 3), que cursa con una erupción maculopapular
eritematosa limitada a región facial o con una clínica
similar a la dermatitis seborreica clásica.1 Estas lesiones
suelen resolverse espontáneamente. También son
frecuentes los exantemas maculopapulares generalizados
(Figura 4), que suelen responder a tratamientos corticoides
tópicos y a la suspensión temporal del fármaco con o
sin descenso posterior de dosis. Otros efectos adversos
también característicos son la xerodermia, las hemorragias
subungueales en astilla, la hiperqueratosis folicular y la
alopecia.
Disponemos en la literatura de varias series de pacientes
tratados con sorafenib, en las que la frecuencia de
aparición de eventos adversos cutáneos es muy elevada,
alcanzando 90% en algunas de ellas.2-6 En nuestra serie,
sin embargo, el porcentaje general de efectos cutáneos
es claramente menor (32%). Los autores consideramos
que el infradiagnóstico de éstos puede ser el culpable
de esta diferencia, llamando la atención el bajo número
de derivaciones a las consultas especializadas de
dermatología. Pese a ello, al igual que en el resto de
las series publicadas, el efecto secundario cutáneo más
frecuente fue la RCPP. Aunque la incidencia y la gravedad
de la RCPP se han relacionado en algunos casos con la
dosis del fármaco,3 en nuestro caso no se ha sido posible
observar ninguna relación, ya que todos los pacientes
iniciaron el tratamiento con la misma dosis. El resto de
los eventos cutáneos descritos se distribuyó de forma
homogénea y con incidencias bajas sin presentar grandes
diferencias respecto a otras series. Todos los cuadros
clínicos aparecieron por lo regular al inicio del tratamiento
con una latencia máxima de cinco meses.
2. Diferencias
entre la reacción
cutánea palmo-plantar
EsteTabla
documento
es elaborado
por Medigraphic
y la eritrodisestesia palmo-plantar.
Reacción cutánea palmo-plantar
Hiperqueratósica
Localizada y en zonas de presión
Generalmente afectación leve
Eritrodisestesia palmo-plantar
Sólo hiperqueratósica en fases crónicas
Distribución difusa
Mayor grado de afectación
CONCLUSIÓN
En nuestra serie observamos una incidencia menor de los
eventos adversos cutáneos en los pacientes tratados con
sorafenib en comparación con las series publicadas. Queremos destacar la importancia del papel del dermatólogo
www.medigraphic.org.mx
Figura 4. Exantema maculopapular.
Figura 3. Exantema facial.
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 123-126
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ORIGINAL
Chicharro-Manso P et al. Efectos adversos cutáneos en pacientes tratados con sorafenib
para realizar un diagnóstico y tratamiento adecuados en
estos pacientes.
Servicio de Dermatología,
Hospital Universitario de la Princesa.
Diego de León 62,
28006, Madrid, España.
Tel: +34915202433, Fax: +34915202435
E-mail: [email protected]
Correspondencia:
Pablo Chicharro Manso
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126
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Medicina
Cutánea
Ibero-Latino-Americana
Localizador: 16014
Reporte de caso de vainas perifoliculares
de queratina: una entidad infradiagnosticada
ase report o eratin peri ollicular pods: an underdiagnosed entity
Sandra Cecilia García García,* Candelario Antonio Rodríguez Vivián,*
Jessica Carolina Martínez Rico,* Jorge campo Candiani*
Palabras clave:
Vainas perifoliculares,
pseudoliendres,
tricoscopia.
Key words:
Peripilar casts,
pseudonits,
trichoscopy.
RESUMEN
ABSTRACT
Las vainas perifoliculares de queratina son estructuras cilíndricas
blanquecinas, no adherentes, que rodean al eje longitudinal del
cabello. Corresponden a una entidad benigna relativamente
común. El diagnóstico diferencial es variado y puede tener
múltiples asociaciones. Debido a sus escasos reportes en la
literatura, esta entidad es comúnmente infradiagnosticada.
Es de suma importancia reconocer esta entidad para evitar
tratamientos costosos e innecesarios.
Peripilar keratin casts are white, cylindrical, non-adherent structures that encircle the entire longitudinal hair axis. They correspond to a benign, relatively common entity. Differential diagnosis
is wide and it may have multiple associations. Due to the lack of
reports in the literature about this entity, it is commonly infradiagnosed. It is very important to recognize this entity in order
to avoid expensive and unnecessary treatments.
INTRODUCCIÓN
* Departamento de
Dermatología. Hospital
Universitario Dr. Jos
Eleuterio González ,
Universidad Autónoma de
Nuevo eón.
Conflicto de intereses:
Ninguno.
Recibido:
11/Marzo/2016.
Aceptado:
01/Agosto/2016.
as vainas perifoliculares de queratina son
formaciones cilíndricas, no adherentes,
blanquecinas que rodean completamente
al cabello. El diagnóstico diferencial es muy
amplio, pudiéndose asociar a un gran número
de enfermedades. Aunque su presencia es
relativamente común, debido a los escasos
reportes en la literatura es una entidad infradiagnosticada.1
PRESENTACIÓN DEL CASO
Presentamos el caso de una paciente de 14
años de edad, previamente sana, que acudió
a nuestro servicio por la aparición de «puntos
blanquecinos» en su cabello (Figura 1). Fue
tratada previamente con permetrina y champú
antiseborreico no especificado sin mostrar
mejoría. La paciente refería que diariamente
llevaba el cabello recogido, en forma de
cola de caballo para asistir a la escuela. A la
exploración física se evidenció la presencia
de puntos blanquecinos milimétricos que
rodeaban múltiples cabellos a todo lo largo.
No se observaron otras lesiones ni parásitos
asociados. Para descartar el diagnóstico de
piedra blanca, se solicitó un examen micológico
directo con KOH (hidróxido de potasio) y un
cultivo para hongos. El examen microscópico
directo mostró la presencia de estructuras
cilíndricas alrededor del eje del cabello sin
encontrar hifas o esporas (Figura 2). El cultivo
micológico resultó negativo. En el seguimiento
se observó que las lesiones eran fácilmente
desprendibles al deslizarlas suavemente a lo
largo del eje mayor del cabello. A la tricoscopia
se observaron estructuras tubulares/cilíndricas
blanquecinas que rodeaban completamente el
eje del cabello (Figura 3). Así fue como se llegó
al diagnóstico final de vainas perifoliculares de
queratina.
www.medigraphic.org.mx DISCUSIÓN
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 127-129
Las vainas perifoliculares de queratina son estructuras firmes y tubulares que envuelven por
completo el eje del cabello y son fácilmente removibles.2 Consisten en células queratinizadas
que provienen del epitelio interno y externo
de las vainas de la raíz del pelo y se clasifican
www.medigraphic.com/medicinacutanea
CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO
García GSC et al. Reporte de caso de vainas perifoliculares de queratina
en primarias (cuando no asocian a otra enfermedad de
la piel cabelluda) y secundarias (cuando se asocian a
enfermedades de la piel cabelluda).3 A pesar del escaso
número de casos reportados en la literatura desde 1957,
el diagnóstico de esta entidad no es poco común.4 Parece
ser más frecuente en el sexo femenino, típicamente en
pacientes jóvenes que recogen su cabello con excesiva
tracción por periodos prolongados.5
La patogénesis no es del todo clara. En ocasiones esta
entidad es idiopática, aunque puede asociarse a condiciones que cursan con intensa producción de escama, tales
como pitiriasis amiantácea, dermatitis seborreica, psoriasis
y liquen plano pilar.2 También se han asociado los peinados
que ejercen mucha tracción, así como el uso de fijadores en
spray o gel para el cabello. Todas estas condiciones podrían
llevar a la formación de vainas de consistencia más firme
que no se desintegran a lo largo del crecimiento del pelo.4
El diagnóstico diferencial es amplio. Las vainas perifoliculares son comúnmente mal diagnosticadas como
liendres asociadas a pediculosis de la cabeza, de ahí que
algunos autores han establecido el término «pseudoliendres» para esta entidad.2 Hay algunas pistas que ayudan
a distinguir estas dos entidades. La pediculosis se asocia a
prurito intenso y las liendres se observan como estructuras
ovaladas firmemente adheridas a uno de los lados del eje
del cabello sin rodearlo. Por otro lado, las vainas perifoliculares tienen forma tubular, rodean completamente el
eje del cabello y son fácilmente deslizables a lo largo de
éste.6 Otros diagnósticos diferenciales incluyen la piedra
blanca, tricomicosis, triconodosis y tricorrexis nodosa.4
Para el tratamiento se prescriben comúnmente soluciones queratolíticas así como champús antiseborreicos
y más recientemente se ha utilizado la solución de ácido
Figura 1. A la exploración física se observó la presencia de pequeñas estructuras blanquecinas puntiformes de manera difusa en todo el cabello.
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Figura 2. Examen directo con KOH que muestra la presencia de una
estructura cilíndrica que rodea el espesor total del cabello sin presencia
de hifas o esporas.
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 127-129
Figura 3. Exploración tricoscópica que muestra la presencia de estructuras blanquecinas cilíndricas tubulares que rodean el espesor total
del cabello en su eje longitudinal.
128
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CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO
García GSC et al. Reporte de caso de vainas perifoliculares de queratina
retinoico al 0.025% mostrando buenos resultados.6 Asimismo se ha recomendado la remoción manual de los
cilindros con peine. Aun con el tratamiento, es común
que la condición sea recurrente.4
mientos costosos e innecesarios, así como la preocupación
de los padres y cuidadores de la salud.1,5
Correspondencia
Dr. Jorge Ocampo Candiani
Departamento de Dermatología,
Hospital Universitario «Dr. José Eleuterio González»,
Universidad Autónoma de Nuevo León.
Av. Madero y Gonzalitos S/N,
Col. Mitras Centro, 64460, Monterrey, N.L. México.
Tel: 81 8348 1465
E-mail: [email protected]
CONCLUSIONES
Pese a que la presencia de vainas perifoliculares de queratina es
una condición
benigna,por
el hecho
de que se conozca
Este
documento
es elaborado
Medigraphic
poco sobre esta entidad puede llevar a un diagnóstico
equívoco de este padecimiento. De ahí la importancia de
reconocer esta entidad para de esta manera evitar trata-
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Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 127-129
129
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Medicina
Cutánea
Ibero-Latino-Americana
Localizador: 16008
Síndrome EEC (ectrodactilia, displasia
ectodérmica, labio/paladar hendido)
EEC syndrome (ectrodactyly-ectodermal dysplasia-cleft lip/palate)
Erick A Bravo,* Héctor W Cáceres Ríos,‡ Rosalía Ballona Chambergo,‡
Rosario Torres Iberico,‡ Edith Paz Carrillo‡
Palabras clave:
Ectrodactilia,
displasia ectodérmica,
labio hendido.
Key words:
Ectrodactyly,
ectodermal dysplasia,
cleft lip.
RESUMEN
ABSTRACT
El síndrome EEC (ectrodactilia, displasia ectodérmica y labio/
paladar hendido) es una genodermatosis causada por la mutación del Gen P63. Se describe el caso clínico de un paciente
de tres años con signos clínicos e histopatológicos del síndrome.
The EEC syndrome (ectrodactyly, ectodermal dysplasia, cleft lip/
palate) is a rare genodermatoses caused by the mutation of P63
gen. We describe the case of a three year old child with clinical
and histopathological signs of the syndrome.
INTRODUCCIÓN
l síndrome EEC (ectrodactilia, displasia
ectodérmica y labio/paladar hendido) es
un desorden genético heterogéneo descrito
por Rudiger en 1970.1,2
Presenta transmisión autosómica dominante con expresividad variable y penetrancia
incompleta.3 También se han descrito formas
de aparición esporádica4 como el caso que se
describe a continuación.
E
PRESENTACIÓN DEL CASO
* Instituto de Investigaciones
Clínicas-Universidad
Nacional Mayor de San
Marcos, Lima, Perú.
‡
Instituto Nacional de Salud
del Niño, Lima, Perú.
Conflicto de intereses:
Ninguno.
Recibido:
15/Febrero/2016.
Aceptado:
01/Agosto/2016.
Paciente varón de tres años dos meses,
natural y procedente de Lima, es admitido a
hospitalización por absceso periapical dentario.
El paciente es el menor de tres hermanos
(6 y 11 años de edad, respectivamente,
sin estigmas de enfermedad).Los padres,
procedentes de Apurímac, no presentan
antecedentes de importancia. El paciente
fue producto de embarazo a término, peso
al nacer de 2,850 g, y llanto inmediato. La
madre (33 años) no reveló anormalidades en
los controles prenatales.
Cabello delgado y claro, madarosis
(ausencia de pestañas) y pérdida de tercio
distal bilateral de cejas, orejas de implantación
baja (Figura 1), remanente atrófico por
ausencia de ambos pezones, xerosis cutis
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 130-132
y parches de hipopigmentación que siguen
líneas de Blaschko en tronco y extremidades,
mancha color café con leche en tórax
anterior (Figura 2), cicatriz de orientación
derecha de corrección de labio hendido en
la hospitalización postnacimiento, dentadura
cónica e hipoplásica, con presencia de
diastemas (Figura 3). En miembro inferior
derecho presenta fusión de dedos índice y
medio, así como del tercer y cuarto dedo,
conformando ectrodactilia, además de
displasia ungueal en pies (Figura 4) y manos
(Figura 5).
La histopatología mostró epidermis
adelgazada con ausencia de crestas y anexos
escasos rudimentarios, compatible con displasia
ectodérmica hipohidrótica (Figura 6).
DISCUSIÓN
El síndrome EEC es una genodermatosis rara
(alrededor de 200 casos reportados)1,5,6 causada por la ausencia del factor de transcripción
p63, codificado en el cromosoma 7q11.7 Altas
concentraciones de esta proteína se hallan en
el desarrollo embrionario de extremidades,
epitelios y región craneofacial.8,9
La displasia ectodérmica se manifiesta
por alteración de dos o más estructuras
ectodermales: alteraciones ungueales, dentarias,
glándulas sudoríparas, cabello ralo y escaso.3,10
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CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO
Bravo EA et al. Síndrome EEC
Debido a su variabilidad fenotípica, los casos
familiares pueden presentarse de forma incompleta o
con alguna de las características, como por ejemplo,
Figura 3. Labio hendido corregido e hipoplasia dentaria.
Figura 1. Hipotriquia y madarosis.
Figura 4. Ectrodactilia en pie derecho e hipohidrosis.
Figura 5. Displasia ungueal.
Figura 2. Atelia bilateral.
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 130-132
131
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CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO
Bravo EA et al. Síndrome EEC
sólo paladar hendido. 6 Los casos esporádicos 4
se presentan de forma más severa y con mayor
expresividad de signos clínicos como el caso de
nuestro paciente.5,8 Otros hallazgos relacionados son
anormalidades en ductos lacrimales, microcefalia,
retardo mental, sordera o defectos en audición y
anomalías genitourinarias. Se ha descrito síndrome
de EEC incompleto (sin ectrodactilia). 10 Dada la
complejidad del cuadro se requiere un manejo
interdisciplinario. Es posible realizar un diagnóstico
prenatal mediante citometría de flujo cromosomial.11
Correspondencia:
Erick A Bravo
Av. Brasil Cdra 26,
Jesús María, Lima, Perú.
E-mail: [email protected]
Figura 6. Biopsia de piel compatible con displasia ectodérmica hipohidrótica.
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know this syndrome? Ectrodactyly-ectodermal dysplasia-cleft
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132
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Medicina
Cutánea
Ibero-Latino-Americana
Localizador: 16027
Linhas de Futcher: relato de caso
em paciente parda brasileira
utcher lines: case report in a Bra ilian mulatto patient
Anna Rita errante Mitidieri de liveira,* ana Dias Almeidin a,* ianca in eiro ous uet Mu laert,*
Marcela da Costa ereira Cestari,* Ale andre zores Mic alan , Ja me de liveira il o
Palavras chave:
Linhas de demarcação
pigmentar do tipo B,
linhas de Futcher, linhas
de Voigt.
Key words:
Type B pigmentary
demarcation lines,
Futcher lines, Voigt lines.
RESUMO
ABSTRACT
As linhas de demarcação pigmentar, também conhecidas como
linhas de Futcher ou de Voigt, podem ser divididas em seis
variantes representadas por A a F, classificadas principalmente
com base na sua localização e características clínicas. As linhas
de demarcação do tipo B são usualmente associadas a gestação
e se manifestam clinicamente por áreas de transição hipocrômicas e hipercrômicas envolvendo a região posteromedial dos
membros inferiores geralmente a partir do terceiro trimestre de
gravidez e que desaparece espontaneamente após o quadro.
The pigmentary demarcation lines, also known as Futcher lines
or Voigt lines, can be divided in six variants represented by A
to F classified based on their location and clinical features. The
type B pigmentary demarcation lines are usually associated with
pregnancy and are manifested clinically by areas of hypo and
hyperchromic transition involving the posteromedial region of
the lower limbs that usually arise from the third trimester of
pregnancy and disappear spontaneously after delivery.
INTRODUÇÃO
A
*Residente de dermatologia.
Especialista em patologia
pela Sociedade rasileira
de atologia e preceptor de
dermatopatologia.
Especialista em
dermatologia pela Sociedade
rasileira de Dermatologia
e pro essor assistente de
dermatologia.
Universidade de S o Amaro
Conflito de interesses:
Nen um.
Recebido: 2 / Jun o/2016.
Aceito: 0/ Jun o/2016.
s linhas de demarcação pigmentar, também conhecidas como linhas de Futcher
ou de Voigt, podem ser divididas em seis
variantes representadas por A a F, classificadas
principalmente com base na sua localização e
características clínicas (Tabela 1). Elas consistem em uma transição abrupta entre áreas de
pigmentação clara e escura, mais comumente
no tronco e membros inferiores. São mais
frequentes em pacientes japoneses e negros
com certa predileção pelo sexo feminino.1
Investigadores também descobriram que 79%
das mulheres negras e 75% dos homens negros
tinham ao menos 1 linha de demarcação pigmentar comparada a apenas 15% encontradas
em mulheres brancas.2
As linhas de demarcação pigmentar ocorrem
tipicamente durante a infância. De um modo
geral, as linhas de demarcação do tipo A e B
parecem ser as mais comuns, enquanto que as
do tipo C representam a variante mais comum
entre os homens. As linhas de demarcação do
tipo B são usualmente associadas a gestação
e se manifestam clinicamente por áreas de
transição hipocrômicas e hipercrômicas envolvendo a região posteromedial dos membros inferiores. A pigmentação normalmente aparece
durante o terceiro trimestre de gravidez, evolui
de maneira benigna e desaparece espontaneamente após o quadro.1
Existem poucos destes casos descritos na
literatura indexada do Brasil contudo, devido
a miscigenação, é provável que as linhas de
demarcação da gravidez sejam comuns no
país mas que sejam supostamente subdiagnosticadas.3
CASO CLÍNICO
Paciente feminina, 24 anos, fototipo III, natural
e procedente de São Paulo, gestante de 37
semanas, procurou atendimento dermatológico referindo o surgimento de lesões lineares
hiperpigmentadas nas pernas, com início na
região inguinal e término nos tornozelos há 1
mês. Referia que as lesões tiveram início súbito
e negava qualquer tipo de sintoma. Negava
doenças prévias e referia ter realizado pré natal adequado, sem complicações na gravidez.
Negava doenças na família e outros familiares
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Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 133-135
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CASO CLÍNICO / TERAPEÚTICO
Ferrante MOAR et al. Linhas de Futcher: relato de caso em paciente parda brasileira
com as mesmas lesões. Ao exame dermatológico, a
paciente apresentava lesões lineares hiperpigmentadas,
com bordas mais escurecidas, tendo início no períneo,
continuando pela face posteromedial das coxas, porção
medial das fossas poplíteas e panturrilhas e terminando nos
maléolos mediais, com ausência de alterações na textura
da pele (Figuras 1 a 3). Realizou-se uma biópsia da lesão
que evidenciou aumento na quantidade de melanina na
epiderme. Foi aventada então a hipótese diagnóstica de
linhas de demarcação pigmentar ou linhas de Futcher.
COMENTÁRIOS
A patogênese das linhas de demarcação pigmentar do
tipo B ainda são incertas. Alguns autores postulam que
tais lesões estão associadas com a distribuição nervosa
Figura 2 Linhas de Futcher ou Voigt.
Tabela 1. Características dos subtipos de linhas
de demarcação pigmentar.
Linha de demarcação
pigmentar
Tipo A
Tipo B
Tipo C
Tipo D
Tipo E
Tipo F
Região acometida
Região lateral da porção anterior e superior dos braços, entre a zona peitoral
Porção medial posterior das extremidades inferiores
Linhas hipopigmentadas e verticais nas
áreas pré-esternais e paraesternais
Área posteromedial da coluna vertebral
Bilateral no tórax entre o terço médio da
clavícula e a pele periareolar
Linha reta ou curva na face
Figura 3. Áreas de transição hipocrômicas e hipercrômicas envolvendo
a região posteromedial dos membros inferiores.
periférica cutânea e que as diferenças de pigmentação da
pele resultam de uma inflamação neurogênica. Acreditase que durante a gestação, o aumento do útero gravídico
causaria a compressão dos nervos periféricos a nível de
S1 e S2, gerando inflamação e a anormalidade pigmentar.
De modo geral, As linhas do tipo A e tipo B não seguem as
linhas de Blaschko ou os dermátomos e sim correspondem
as linhas de Voigt, definida pela distribuição dos nervos
periféricos.1
Alterações hormonais envolvendo estrogênio, progesterona e hormônio estimulador de melanócitos (MSH) também podem ter relação na sua etiopatogenia. Dentre os
fatores desencadeantes das linhas de demarcação estão a
produção de hormônio fetoplacentário durante a gestação
e a alteração na sua depuração, que pode cursar com o
aumento da disponibilidade destes hormônios no plasma.
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Figura 1. Linhas de demarcação pigmentar da gravidez: linhas hiperpigmentadas que seguem pela face posteromedial das coxas, porção
medial das fossas poplíteas até as panturrilhas e maléolos mediais.
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 133-135
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CASO CLÍNICO / TERAPEÚTICO
Ferrante MOAR et al. Linhas de Futcher: relato de caso em paciente parda brasileira
Além disso, os níveis plasmáticos de MSH se tornam significantemente elevados até a oitava semana de gestação
como resultado do aumento do lobo intermediário da
hipófise. No mais, a produção de propiomelanocortina,
um tipo de MSH, também foi encontrado em extratos
placentários.4
Sabe-se que tal participação hormonal na patogênese
das linhas de demarcação pode ser fortemente ilustrada
e comprovada pelo relato de uma mulher não grávida
que recebeu terapia de reposição hormonal por longos
períodos e que desenvolveu as lesões lineares durante o
tratamento.5 Por outro lado, também existem relatos de
casos de mulheres em amenorréia com baixos níveis de
estradiol e altos níveis de hormônio folículo estimulante
que documento
apresentaram
as mesmaspor
linhas
de demarcação pigEste
es elaborado
Medigraphic
mentar do tipo B, contrapondo esta teoria.6
A resolução clínica das linhas normalmente ocorre
após o parto num período de 6 a 12 meses e deve ser
considerada apenas uma alteração fisiológica da gestação.
Entretanto, existem casos na literatura nos quais tais
linhas não regrediram e foi utilizado, como tentativa de
tratamento, o laser Q-switched Alexandrite 755 nm, com
resposta satisfatória.3,7
Embora as linhas de demarcação do tipo B sejam
pouco descritas na literatura brasileira, o conhecimento
desta entidade clínica é de extrema importância tanto ao
dermatologista quanto ao médico obstetra por se tratar
de uma dermatose benigna, assintomática, autolimitada
e mais frequentemente associada ao período gestacional
devendo portanto ser bem elucidada e desmistificada aos
pacientes portadores de tal condição.
Correspondência:
Anna Rita Ferrante Mitidieri de Oliveira
Rua Júpiter, 321, APT 31,
Aclimação, CEP 01532030,
São Paulo-SP, Brasil.
E-mail: [email protected]
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135
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Cutánea
Ibero-Latino-Americana
Localizador: 16010
Púrpura de Schönlein-Henoch asociada
a leucemia linfocítica crónica
y anticuerpos antiproteinasa 3
ch nlein enoch purpura associated with chronic lymphocytic
leu emia and antiproteinase antibodies
Sabina Halac,* ucía n s Juárez Villanueva,* Enri ue Valente,
liana Stella Gara , María urpis, Alejandro Ruiz ascano
Palabras clave:
Púrpura de SchönleinHenoch, vasculitis
leucocitoclástica,
leucemia linfocítica
crónica, anticuerpos
anticitoplasma
de neutrófilos,
antiproteinasa 3.
Key words:
Henoch-Schönlein
purpura, leukocytoclastic
vasculitis, chronic
lymphocytic leukemia,
antineutrophil
cytoplasm antibodies,
antiproteinase 3.
* M dica Residente de
Dermatología.
M dico de lanta del
Servicio de Dermatología.
Je a del Servicio de
atología.
Je e del Servicio de
Dermatología. Director de
ostgrado de la Carrera en
Dermatología.
Recibido:
21/ ebrero/2016.
Aceptado:
12/Septiembre/2016.
RESUMEN
ABSTRACT
La púrpura de Schönlein-Henoch es una vasculitis leucocitoclástica con depósitos de IgA en las paredes vasculares. Si bien
es más común en niños, puede afectar a adultos, con mayor
frecuencia asociada a insuficiencia renal y necrosis cutánea.
Algunos autores también sugieren su relación con neoplasias
internas. Se presenta el caso de una paciente de 66 años de
edad con púrpura de Schönlein-Henoch asociada a leucemia
linfocítica crónica y anticuerpos anticitoplasmáticos de neutrófilos antiproteinasa 3 (ANCA anti-PR3).
Henoch Schönlein-Purpura is a leukocytoclastic vasculitis with
Ig A deposits in vessel walls. Although Henoch Schönlein-Purpura
is primarily seen in children, it can also occur in adults more
frequently with renal failure and cutaneos necrosis. Some authors
suggest it can be associated with internal neoplasia. We report
a case of a 66 year old patient with Henoch Schönlein-Purpura
associated with chronic lymphocytic leukemia and antineutrophil
cytoplasm antibodies antiproteinase 3.
INTRODUCCIÓN
a púrpura de Shönlein-Henoch (PSH) es
una vasculitis que se caracteriza por una
tétrada clínica que comprende púrpura palpable, dolor abdominal, artritis o artralgias y
hematuria y/o proteinuria.1 Si bien la vasculitis
es más común en niños, puede afectar a adultos
con ciertas características distintivas.
La fisiopatogenia de esta entidad es incierta.
En niños se le ha asociado a antígenos, principalmente secundarios a una infección.2,3 En
adultos se ha observado una fuerte relación
con neoplasias.4,5
El estudio histopatológico de los pacientes con
PSH revela una vasculitis leucocitoclástica con
necrosis fibrinoide de pequeños vasos y depósitos
de IgA en las paredes vasculares detectados por inmunofluorescencia directa (IFD). En el laboratorio
estos pacientes pueden mostrar niveles elevados
de IgA y un alto porcentaje de niños presenta IgA
ANCA en suero. En adultos este hallazgo es menos
frecuente, en particular el anti-PR3.
Se reporta el caso de una paciente adulta
con PSH con una neoplasia asociada y ANCA
anti-PR3 en sangre periférica.
PRESENTACIÓN DEL CASO
Paciente de sexo femenino de 66 años de
edad, con antecedentes de infección crónica
por virus de hepatitis B (VHB) y leucemia
linfocítica crónica (LLC) en estadio RAI IV Binet C de seis años de evolución, tratada con
múltiples esquemas quimioterápicos, siendo
el último con rituximab y bendamustina,
el cual se suspendió seis meses previos a la
consulta por complicarse con una insuficiencia
renal con requerimiento de hemodiálisis que
posteriormente resolvió de manera parcial. Su
medicación habitual era furosemida.
La paciente cursó una infección respiratoria
baja 30 días previos a la internación y fue
medicada con antibióticos endovenosos
en otra institución. Acudió a la guardia
externa del hospital con un síndrome febril
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Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 136-140
www.medigraphic.com/medicinacutanea
Halac S et al. Púrpura de Schönlein-Henoch asociada a leucemia linfocítica crónica y anticuerpos antiproteinasa 3
Hospital rivado
Universitario de Córdoba.
ostgrado en Dermatología
de la Universidad Católica de
Córdoba.
Conflicto de intereses:
de un mes de evolución, acompañado de
vómito, astenia y anorexia, por lo que se
decidió comenzar tratamiento empírico con
piperacilina/tazobactam.
Al segundo día del ingreso se procedió a
interconsulta en el Servicio de Dermatología
porque mostraba púrpura palpable en miembros
inferiores, lesiones en diana con centro
necrótico y periferia eritematoviolácea, algunas
ampollas hemorrágicas y una hemorragia
subungueal en cuarto dedo de pie izquierdo
(Figura 1).
El laboratorio arrojó los siguientes datos:
anemia normocítica, normocrómica (Hb 10.4
g/dL), leucopenia (GB 3,900/mL), linfocitosis
(65%-2,535/mL), trombocitopenia (44,000/
mL), hiponatremia e hipopotasemia leve (133
mmol/L y 3.2 mmol/mL, respectivamente),
deterioro de la función renal (creatinina 1.79
mg/dL mientras que al ingreso Cr 1.28 mg/
dL), GOT 59 U/L, GPT 30 U/L, FAL 366 U/L,
LDH 628 U/L, PCR, 4.77 mg/dL, proteínas
totales 6.6 g/dL, albúmina 2.3 g/dL, IgG sérica
2,415 mg/dL (valor normal hasta 1,440 mg/dL),
inmunofijación en suero con banda monoclonal
IgM kappa, TP 16 seg y KPTT 43 seg.
El sedimento urinario reveló hemoglobina
+++, hematíes más de 30/campo y proteinuria
con una relación proteína/creatinina de
0.7. Se tomó una radiografía de tórax que
resultó normal y una ecografía abdominal que
CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO
evidenció hepatoesplenomegalia. Se realizaron
urocultivo, hemocultivos y coprocultivo que
resultaron negativos.
Se solicitó un perfil reumatológico y
serologías virales: Ag HBs reactivo, anticuerpo
anti-HBs 86 mUI/mL, anti-VHC negativo y carga
viral para CMV negativa. FR: 312 UI/mL, ANA
y anti-ADN negativos. ANCA PR3 positivo.
Actividad total del complemento normal (CH50
28 mg/dL) y C3 y C4 disminuidos (25 mg/dL y
C4 8 mg/dL, respectivamente).
Como diagnósticos presuntivos se
plantearon vasculitis leucocitoclástica,
manifestación cutánea de una infección
sistémica y eritema multiforme, por lo que se
decidió realizar cuatro biopsias de piel para
estudio histopatológico, inmunofluorescencia
directa (IFD), estudios microbiológicos (para
gérmenes comunes, hongos y BAAR) y
PCR para Candida spp, H. Capsulatum, C.
neoformans y M. tuberculosis.
La histopatología reveló vasculitis
leucocitoclástica con componente purpúrico
considerable (Figura 2) y la IFD depósitos
fuertes de IgA y depósitos débiles de C3 en
las paredes vasculares (Figura 3). Los estudios
microbiológicos y las PCR resultaron negativos.
La paciente recibió tratamiento para LLC con
bendamustina a dosis reducidas y prednisona a
1 mg/kg/día, evolucionó con desaparición de
lesiones en piel y mejoría de la función renal.
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Figura 2. Vasculitis leucocitoclástica: denso infiltrado inflamatorio de
neutrófilos con leucocitoclastia y extravasación eritrocitaria (H&E 40X).
Figura 1. Púrpura: lesiones purpúricas palpables, ampollas
hemorrágicas y lesiones en diana en miembros inferiores.
Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 136-140
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Halac S et al. Púrpura de Schönlein-Henoch asociada a leucemia linfocítica crónica y anticuerpos antiproteinasa 3
DISCUSIÓN
CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO
podrían desencadenar la formación de anticuerpos o
complejos inmunológicos que contienen IgA. Esta última
se deposita en las paredes de pequeños vasos de la piel,
intestino y riñón, produciendo una respuesta inflamatoria.
En niños es frecuente la presencia de una infección
respiratoria 14 días antes de la aparición de la púrpura.
Los gérmenes que se han relacionado con la PSH son
estreptococo hemolítico del grupo A, parvovirus
B19, Bartonella henselae, H. pylori, parainfluenza,
Coxsackie, adenovirus, virus de la hepatitis A y B,
micoplasmas, virus Epstein Barr, virus de la Varicela y
Campylobacter. También se han implicado fármacos
tales como antibióticos betalactámicos, macrólidos,
antiinflamatorios no esteroideos, quinidina, losartán y
citarabina. Otros posibles antígenos propuestos han sido
alimentos y picaduras de insectos.2,3
En los adultos se ha observado una fuerte relación con
neoplasias. Hasta 43.4% de adultos con PSH podrían tener
una neoplasia asociada. Si bien la mayoría de las vasculitis
se relacionan con neoplasias de origen hematológico, la
PSH se asocia con mayor frecuencia a tumores sólidos:
cáncer de pulmón (14%), tumores de la vía aerodigestiva
alta, cáncer de próstata y de riñón. También se la ha
vinculado a neoplasias hematológicas, entre ellas el
mieloma múltiple y linfomas Hodgkin y no Hodgkin.
Los pacientes con PSH que padecen de una neoplasia
subyacente suelen tener una edad de presentación mayor,
siendo la media de 67.2 años.4,5
El diagnóstico de la PSH se basa en los criterios
propuestos por La Liga Europea contra las enfermedades
reumáticas (EULAR) y la Sociedad Europea de Reumatología
Pediátrica (PRES) (Tabla 1).
La enfermedad tanto en adultos como en niños se
caracteriza por mostrar púrpura palpable en la gran
mayoría de los casos, es decir por pápulas eritematosas que
La púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) es una vasculitis
leucocitoclástica con depósitos de IgA perivasculares. Se
caracteriza por una tétrada clínica que comprende púrpura
palpable, dolor abdominal, artritis o artralgias y hematuria
y/o proteinuria.1
La vasculitis es más frecuente en niños, afecta
principalmente a menores de 10 años. En adultos es más
rara y se caracteriza por presentar daño renal con mayor
frecuencia, produciendo insuficiencia renal hasta en 25%
de los casos y necrosis cutánea. Los síntomas articulares
son menos comunes.6
La exposición a un antígeno, generalmente secundario
a una infección, fármacos u otros factores ambientales
Figura 3. Inmunofluorescencia directa: depósitos de IgA en las paredes
vasculares de la biopsia de piel (40X).
Tabla 1. Criterios diagnósticos de PSH de EULAR/PRES.
Criterio
rpura (criterio mandatorio)
1. Dolor abdominal
2. Histopatología
. Artritis o artralgias
. Compromiso renal
Definición
rpura no trombocitop nica (com nmente palpable) o pete uias, con predominio en miembros in eriores
Di uso, tipo cólico, agudo. uede incluirse intususcepción
emorragia gastrointestinal
Típicamente, vasculitis leucocitoclástica con depósito predominante de gA o glomerulone ritis proli erativa
con depósitos de gA predominante
Artritis aguda: tume acción o dolor articular con limitación al movimiento. Artralgia aguda: dolor sin tume acción articular
roteinuria 0. g/2
o
0 mmol/mg de la relación alb mina/creatinina en muestra aislada de orina
Hematuria o recuento de glóbulos rojos
/campo o cilindros emáticos en el sedimento urinario o 2 en
tiras reactivas
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Para realizar diagnóstico de PSH se requiere púrpura más uno de los demás criterios propuestos. Para púrpura de distribución atípica se requiere la demostración de
depósitos de IgA en una biopsia.
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Halac S et al. Púrpura de Schönlein-Henoch asociada a leucemia linfocítica crónica y anticuerpos antiproteinasa 3
no desaparecen a la vitropresión, que se localizan en zonas
de declive o de mayor presión como miembros inferiores,
glúteos y superficies extensoras de extremidades. También
puede manifestarse mediante petequias, ampollas
hemorrágicas, lesiones targetoides y necrosis cutánea,
siendo esta última rara en niños y más frecuente en
adultos.7
La artritis puede preceder a las manifestaciones
cutáneas y en general compromete rodillas, tobillos y
pequeñas articulaciones. Las manifestaciones articulares
disminuyen en frecuencia a medida que aumenta la edad.7
Las manifestaciones gastrointestinales incluyen
dolor abdominal tipo cólico, vómito y hemorragia
digestiva. Las complicaciones son raras y comprenden
intususcepción, obstrucción y perforación intestinal. Los
síntomas
gastrointestinales
pueden
aparecer antes que las
Este
documento
es elaborado
por Medigraphic
manifestaciones purpúricas, lo que representa un desafío
diagnóstico para gastroenterólogos y cirujanos.8
La afección renal comienza dentro del primer mes y
rara vez se produce más de seis meses después de las
manifestaciones cutáneas. Se caracteriza por hematuria
y/o proteinuria de rango no nefrótico o nefrótico, aumento
de la creatinina e hipertensión.
Los predictores de daño renal severo son insuficiencia
renal inicial, valores de creatinina por encima de 1.35
mg/dL, proteinuria mayor a 1 g/día, edad mayor de
60 años, biopsia renal con necrosis fibrinoide en los
glomérulos, daño crónico con fibrosis intersticial o
glomeruloesclerosis.6,9 De 10 a 30% de los adultos con
PSH acaba con insuficiencia renal.7
Los pacientes con PSH pueden mostrar niveles elevados
de IgA en suero. Hasta 82% de niños con PSH pueden
contener IgA ANCA,10 mientras que en 30% de los adultos
IgA ANCA es el hallazgo más frecuente.
En un estudio realizado por Zhang y cols. se evaluó
la presencia de ANCA en 28 pacientes con PSH con
síntomas abdominales, en el que se detectó ANCA por IFI
con una sensibilidad de 32.1% y especificidad de 100%.8
La presencia de IgA ANCA es lo más frecuente, luego de
la antimieloperoxidasa y el hallazgo de anti-PR3 es muy
raro. En la literatura sólo se han encontrado tres casos
reportados de PSH con ANCA anti-PR3.11 El hallazgo de
ANCA se le ha asociado a mayor riesgo de daño renal.8
En los niños se considera una enfermedad de buen
pronóstico, autorresolutiva de semanas a meses. Mientras
que en adultos el pronóstico difiere por estar relacionada
CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO
con neoplasias y hasta 27% de los pacientes adultos con
PSH puede morir por cáncer.6
El tratamiento de esta enfermedad suele ser de sostén,
puesto que es una enfermedad autorresolutiva la mayoría
de las veces. En casos prolongados puede recurrirse al
tratamiento con corticoides sistémicos, la dosis utilizada de
manera habitual es prednisona a 1-2 mg/kg/día, aunque su
beneficio no está del todo demostrado. En algunos casos se
han utilizado ahorradores de corticoides como azatioprina
a 2.5 mg/kg/día.12 En casos con compromiso renal severo
puede añadirse ciclofosfamida y plasmaféresis.3,6
Se presenta un caso de PSH en un adulto que se
manifestó con púrpura palpable con necrosis cutánea,
insuficiencia renal, síntomas sistémicos y ANCA antiPR3. La PSH podría estar relacionada con la infección
respiratoria baja que la paciente había padecido un mes
previo al inicio de la púrpura con la antibioticoterapia que
recibió para dicha infección o con la infección por VHB.
Sin embargo, consideramos que podría estar relacionada
con la LLC, ya que la aparición de los síntomas de PSH
coincidió con la recaída de la enfermedad posterior a la
suspensión de la quimioterapia y la resolución del cuadro
se produjo luego de la restitución del tratamiento.
CONCLUSIONES
A modo de conclusión, no debemos olvidar que la PSH
puede afectar a adultos. En este grupo etario se observa
mayor frecuencia de insuficiencia renal, necrosis cutánea
y asociación a neoplasias internas, principalmente sólidas.
Algunos autores sugieren investigar neoplasias o evaluar
recaídas o metástasis de un tumor previamente diagnosticado.4,5 Por otra parte, los pacientes con PSH pueden contener
ANCA, asociación que se ha relacionado a daño renal.8
Correspondencia:
Sabina Halac
Hospital Privado Universitario de Córdoba.
Postgrado en Dermatología de la Universidad
Católica de Córdoba.
Naciones Unidas Núm. 346,
Barrio Parque Vélez Sársfield, X5016KEIH,
Córdoba, República Argentina.
Tel: 054-0351-4688810
E-mail: [email protected]
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CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO
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140
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Medicina
Cutánea
Ibero-Latino-Americana
Localizador: 16040
Herpes zóster hemorrágico multimetamérico.
A propósito de un caso
ultimetamerico bleeding herpes oster
case report
Eva María García Atienza,* Cristina aura- erruga, Jos
Palabras clave:
Herpes hemorrágico,
inmunodeprimido,
antiviral.
Key words:
Bleeding herpes,
immunosuppressed,
antiviral.
RESUMEN
ABSTRACT
Se presenta el caso clínico de una mujer de 80 años que consulta por lesiones dolorosas de aspecto vesiculoso y de
localización facial de seis días de evolución. La paciente fue
diagnosticada finalmente de herpes zóster hemorrágico y multimetamérico. Esta variante clínica es una forma de presentación
poco frecuente del virus varicela zóster.
We report the clinical case of a 80 years old woman who complains of painful vesicular lesions in the right six days duration
hemifacial region. The patient was eventually diagnosed with
herpes zoster bleeding. This clinical manifestation must be
regarded as an unusual presentation of varicella zoster virus.
INTRODUCCIÓN
E
* M R de Medicina amiliar
Comunitaria. Centro de
Salud ona . Albacete.
Servicio de Dermatología.
Complejo Hospitalario
Universitario de Albacete.
M R de Dermatología
M dico- uir rgica
Venereología en el Complejo
Hospitalario Universitario de
Albacete.
Conflicto de intereses:
Ninguno
Recibido:
0 /Septiembre/2016.
Aceptado:
1 / ctubre/2016.
uis Agudo Mena
l herpes zóster es la manifestación cutánea
aguda asociada a la reactivación del virus
varicela zóster (VVZ). Cuando un paciente se
expone por primera vez al VVZ, la primoinfección que sufre es lo que llamamos varicela
y posteriormente, dicho virus queda de forma
latente en algún ganglio sensitivo pudiendo
reactivarse ante cualquier alteración de la
inmunidad celular.
Los pacientes con herpes zóster presentan
de forma característica dolor intenso unilateral acompañado de una erupción vesicular o
ampollosa limitada a los dermatomas inervados
por el ganglio sensorial afectado.
La complicación aguda más frecuente es la
neuralgia postherpética y la más grave, la diseminación del herpes zóster con compromiso
sistémico.
El herpes zóster hemorrágico es una forma
de presentación clínica atípica del virus varicela
zóster y se relaciona frecuentemente con inmunodepresión, coagulopatía o trombocitopenia.1
días de evolución. La clínica no se acompañaba
de fiebre ni de ninguna otra sintomatología
sistémica. Como único antecedente destacaba
una hipertensión esencial leve en tratamiento
farmacológico con doxazosina.
En la exploración física presentaba vesículas
hemorrágicas sobre una base eritematosa agrupadas en la región cervical, la rama mandibular
y el pabellón auricular derecho, afectación
coincidente con los dermatomas C2-C4 (Figuras
1A y B). En la exploración de la cavidad oral,
también se observaron las mismas vesículas
hemorrágicas agrupadas en la mucosa yugal
derecha (Figura 2).
En los análisis de laboratorio sólo se objetivó
una plaquetopenia (1,000/mm3). Debido a la
trombopenia hallada, la paciente fue ingresada
y estudiada por el Servicio de Hematología
donde se le realizó: un aspirado de médula
ósea en el que se observó una hiperplasia
moderada de la serie megacariocítica (la citometría de flujo del aspirado de médula ósea no
objetivó células anormales) y una tomografía
axial computarizada (TAC) que evidenció un
aumento de partes blandas a nivel laterocervical derecho compatibles con adenopatías
reactivas a la infección por VVZ.
Por lo anterior, nuestra paciente fue diagnosticada de herpes zóster hemorrágico derecho
multimetamérico (C2, C3 y C4) asociado a una
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CASO CLÍNICO
Mujer de 80 años que acudió al Servicio de
Urgencias por presentar lesiones vesiculosas dolorosas en la región hemifacial derecha de seis
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CASOS PARA DIAGNÓSTICO
García AEM et al. Herpes zóster hemorrágico multimetamérico
COMENTARIOS
trombopenia periférica. Durante el ingreso la paciente
fue tratada con aciclovir intravenoso a dosis de 10 mg/kg
cada ocho horas.
La trombopenia fue catalogada de origen periférico probablemente secundaria a una infección viral y asociada a un
mecanismo inmunológico, por lo que se inició tratamiento
con inmunoglobulinas intravenosas a dosis de 1 g/kg durante
dos días, sin observarse mejoría en el recuento plaquetario.
Posteriormente se trató con vincristina, romiplostim y prednisona 1 mg/kg al día obteniendo una respuesta inmediata,
aunque transitoria (recuento plaquetario al alta 365,000/
mm3). Fue necesario un tratamiento de mantenimiento con
prednisona vía oral durante cinco meses tras el alta. Desde
entonces, la paciente realiza revisiones cada seis meses sin
recidivas ni nuevos episodios de trombopenia.
A
El herpes zóster (HZ) es una enfermedad neurocutánea
que se manifiesta como un dolor de tipo neurálgico,
seguido de una erupción vesicular agrupada sobre base
eritematosa, localizada en la zona inervada por el ganglio
sensorial afectado. Puede estar acompañado de fiebre,
sensación de malestar general y adenopatías. En la mayoría
de los casos suele localizarse a nivel intercostal, seguido
en frecuencia del territorio trigeminal. Por lo regular las
lesiones se resuelven de 7 a 10 días con la formación de
costras. Un paciente con herpes zóster puede contagiar la
varicela hasta que las lesiones no estén en fase costrosa.2
Los factores desencadenantes no se conocen con precisión, pero se sabe que su incidencia es más frecuente
en aquellas personas con déficit de inmunidad celular,
como ancianos y pacientes con VIH o linfomas. Su incidencia oscila desde 0.3 casos por cada 1,000 habitantes
en menores de 10 años hasta 10 casos por cada 1,000 en
mayores de 80 años.3 El herpes zóster tiene una elevada
prevalencia en los enfermos inmunodeprimidos y a menudo presenta características atípicas de mayor gravedad,
extensión y tendencia a la cronicidad.2
El diagnóstico del HZ es clínico; sin embargo, puede
realizarse el citodiagnóstico de Tzanck: mediante el
raspado de una lesión vesiculosa es posible observar los
cambios citopáticos de las células infectadas por el virus.2
En cuanto a las complicaciones agudas, la más frecuente es la neuralgia postherpética (dolor tipo urente y
en algunas ocasiones acompañado de hiperalgesia de la
zona previamente afectada); mientras que la más grave
es la diseminación del herpes zóster.2 Otra complicación
frecuente es la sobreinfección bacteriana de las lesiones
cutáneas por cocos grampositivos que suele producirse
en personas ancianas y diabéticas.2
La presencia de los siguientes signos/síntomas nos harían sospechar una complicación grave del HZ: presencia
de vesículas/ampollas hemorrágicas, afectación multimetamérica, síntomas o signos neurológicos (a descartar
encefalitis), síntomas o signos neumológicos en pacientes
ancianos, broncópatas o fumadores (a descartar neumonitis/neumonía) y HZ diseminado (la presencia de más de 20
lesiones fuera del dermatoma o dermatomas afectados).
En estos casos hay un alto grado de diseminación
sistémica viral que provoca principalmente afectación
pulmonar, hepática y cerebral que puede llegar a ser mortal; siendo primordial en estos pacientes una derivación
y tratamiento urgente.
El tratamiento sistémico del herpes zóster está indicado
siempre en pacientes inmunodeprimidos y en aquellos
B
Figura 1A y B. Vesículas hemorrágicas sobre una base eritematosa
agrupadas en la región cervical, la rama mandibular y el pabellón
auricular derecho.
Figura 2. Vesículas hemorrágicas agrupadas en la mucosa yugal.
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CASOS PARA DIAGNÓSTICO
García AEM et al. Herpes zóster hemorrágico multimetamérico
pacientes inmunocompetentes que presenten: dolor moderado o intenso, exantema moderado o grave o mayores
de 50 años.4 El objetivo del tratamiento antivírico es evitar la
aparición de complicaciones agudas y crónicas.2 Si la afectación es exclusivamente cutánea, el pronóstico es bueno.
Para su tratamiento en pacientes inmunocompetentes
contamos con diferentes fármacos por vía oral: aciclovir
800 mg cinco veces al día, famciclovir 750 mg al día, valaciclovir 1 g cada ocho horas o brivudina 125 mg al día,
todos ellos durante siete días.
En caso de encontrarnos ante un herpes zóster complicado (por ejemplo: diseminado, hemorrágico, encefalitis,
etcétera) el tratamiento requeriría ingreso hospitalario y
aplicación de la medicación vía intravenosa: en pacientes
inmunocompetentes aciclovir 5 mg/kg de peso cada ocho
horas y en pacientes inmunodeprimidos aciclovir 10 mg/
kg cada ocho horas; todos ellos con una duración entre
siete y diez días.
la primoinfección primaria. Existen ciertas manifestaciones clínicas, como es el caso del herpes zóster
hemorrágico, que indican una mayor severidad de la
enfermedad y por lo tanto, son pacientes que precisarán un ingreso hospitalario para recibir tratamiento
intravenoso. En estos casos además es importante
descartar las causas que produzcan inmunodepresión
(VIH, neoplasias hematológicas o tratamientos inmunosupresores).
Para evitar complicaciones graves será fundamental
el
inicio
del tratamiento
antiviral
de forma temprana
Este documento
es elaborado
por Medigraphic
(primeras 24-48 horas).5 En la actualidad disponemos de
diferentes antivíricos para el tratamiento del herpes zóster
(aciclovir, brivudina, famciclovir y valaciclovir).2
Correspondencia:
Eva María García Atienza
Centro de Salud Zona 8
C. San Juan Núm. 37
02006 – Albacete
Tel.: 618253896
E-mail: [email protected]
CONCLUSIÓN
El herpes zóster se debe a la reactivación del VVZ que
ha permanecido latente en algún ganglio sensitivo tras
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Medicina
Cutánea
Ibero-Latino-Americana
Localizador: 16028
Herramientas utilizadas para enseñar
la dermatología a través de la historia
he tools used or teaching dermatology throughout history
C ristian Die l*
Palabras clave:
Dermatología,
enseñanza, libro de
texto, atlas, moulage,
fotografías, Internet,
teledermatología.
Key words:
Dermatology,
teaching, textbook,
atlas, moulage,
photographs, Internet,
teledermatology.
* Universitá Degli Studi
Guglielmo Marconi Roma,
talia.
Conflicto de intereses:
Ninguno.
Recibido:
0 /Julio/2016.
Aceptado:
1 /Septiembre/2016.
RESUMEN
ABSTRACT
La dermatología es el estudio de las enfermedades de la piel.
Es una especialidad médica desde fines del siglo XVIII. En el
transcurso del siglo XIX las tres escuelas principales de dermatología se encontraban en Londres, París y Viena. El primer
libro de texto de dermatología fue escrito en lengua italiana
por Girolamo Mercuriale y se publicó en 1572. Siguieron dos
libros de texto escritos en inglés por Turner y Willan a principios
del siglo XVIII. El primer Atlas de Dermatología enriquecido por
vez primera con grabados fue obra de Bateman en 1817. Más
tarde Alibert publicó un atlas similar en francés. En los países
de habla alemana, el primer atlas no se publicó hasta 1856
en Viena por Ferdinand Von Hebra. Entretanto, los moulages
(molduras) constituyeron otra manera popular y muy artística
de enseñar la dermatología, se utilizaron principalmente en
Europa y en la actualidad seguimos disfrutando de varias colecciones valiosas en distintos lugares. La fotografía fue descripta
por primera ocasión en 1839 y utilizada en medicina en 1845
por Donné en un libro de texto de bacteriología. En 1864 la
fotografía empezó a aplicarse a la dermatología y cada vez se
publicaron más libros que incluían fotografías. La invención
de las diapositivas en 1935 hizo posible que las imágenes
dermatológicas sobre láminas se proyectaran fácilmente a
un gran número de personas al mismo tiempo. En 1838 se
publicó la primera revista de dermatología en alemán, seguida
de sus análogas en francés, italiano e inglés. La siguiente y
última revolución en las herramientas para la enseñanza de la
dermatología fue el surgimiento de Internet en 1995, el cual
permitió la conexión instantánea, actualizando y difundiendo
el conocimiento a través del mundo. Todos los libros y revistas
cuentan actualmente con una versión electrónica accesible a
todas las personas en cualquier lugar. Internet es también el
soporte técnico para la teledermatología.
Dermatology is the study of skin diseases. This is a full medical
specialty since the end of the eighteenth century. In the course
of the nineteenth century the three major schools of dermatology
were in London, Paris and Vienna, according to the languages
used to teach it. The first textbook of dermatology dates 1572
and was Italian, written by Girolamo Mercuriale. It was followed
by the beginning of the eighteenth century by two textbooks
written in English by Turner and Willan. In 1817, Bateman’s
was the first atlas of dermatology, enriched for the first time by
engravings. A while later, Alibert was publishing a similar atlas
written in French. In German-speaking countries, the first atlas
was only published in 1856 in Vienna by Ferdinand Von Hebra.
In the meantime, moulages (mouldings) were another popular
and very artistic way of teaching dermatology. They were mainly
used in Europe, and we still possess various valuable collections
in different places. Photography was first described in 1839 and
used for the first time in medicine in 1845 by Donné in a textbook
of bacteriology. In 1864 photography started to be applied to
dermatology, and more and more books were published which
were including photographs. From 1935 onward, the invention
of diafilms permitted having the dermatological pictures on slides
which could be easily projected to a great number of persons at
the same time. In 1838 was published the first Journal of Dermatology in German, which was followed by analogues in French,
Italian and English languages. The next and last revolution in the
tools for teaching dermatology was the occurrence of Internet,
mainly in 1995. This permits instantaneous connection, updating
and sharing of knowledge all around the world. All the books and
journals have now their electronic version, accessible by anybody
anywhere. This is also the technical support for teledermatology.
INTRODUCCIÓN:
UNA BREVE HISTORIA
DE LA DERMATOLOGÍA
la piel era suficiente para mantener a médicos
ocupados tiempo completo.
Desde los inicios de la medicina las enfermedades de la piel ocuparon un lugar preponderante en la literatura remota de Egipto y su
descripción continuó a través de la medicina
griega, romana y árabe.1
La historia de la dermatología durante el
periodo entre 1500 y 1750 se caracterizó por
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a dermatología es el estudio de las enfermedades de la piel. Es una especialidad
médica, es decir es la profundización del conocimiento médico que data de la época en la
que la magnitud del conocimiento respecto a
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HISTORIA DE LA MEDICINA
Diehl C. Herramientas utilizadas para enseñar la dermatología a través de la historia
un rápido incremento del conocimiento gracias a las
investigaciones de grandes médicos como Paracelsus,
Fernel, Falloppio, Mercuriali o Ambroise Paré.1 En el
transcurso del siglo XVII, con la invención del microscopio,
Jean Astruc (1684-1766) fue capaz de identificar las
diferentes estructuras que constituyen la piel, por lo
que puede considerarse el fundador de la dermatología
moderna. Al mismo tiempo en Gran Bretaña, Daniel
Turner (1667-1740) apareció como el fundador de la
dermatología británica, aunque Robert Willan (17571812) fue el poseedor reconocido de ese título1 desde
fines del siglo XVIII.
La preeminencia de la dermatología llegó también a
Francia en aquella época, el antiguo Hôpital Saint-Louis
en París se convirtió en un hospital dermatológico. De ahí
surgió un grupo de dermatólogos brillantes como JeanLouis Alibert (1768-1837), Laurent-Théodore Biett (17811840), Pierre Rayer (1793-1867), Pierre-Louis Cazenave
(1802-1877) y Ernest Bazin (1807-1878).
En Alemania, la dermatología se desarrolló en los inicios
del siglo XIX, el dermatólogo más famoso en ese periodo
fue probablemente J. L. Schönlein (1790-1864). En la
misma época Viena se convirtió en un centro de enseñanza
médica y Ferdinand Von Hebra (1816-1880) fue el
dermatólogo más destacado de su época, siendo Moritz
Kaposi (1837-1902) el sucesor directo de Von Hebra en
la cátedra de dermatología. La dermatología estuvo casi
ausente en Italia durante la primera mitad del siglo XIX, con
excepción de Francesco Bianchi, se desarrolló realmente
en la segunda parte de ese siglo alrededor de famosos
facultativos como Pietro Gamberini o Achille Breda. A
decir verdad la historia de la dermatología se distinguió de
la historia de la medicina a partir de finales del siglo XVIII.
morbis cutaneis4 del inglés Daniel Turner publicado en
1714 fue el primer libro en lengua inglesa -a pesar de su
título- dedicado al tema de las enfermedades de la piel.
Este trabajo pionero allanó el camino a la especialidad
médica de dermatología, obra muy completa con 524
páginas en total (Figura 2). Robert Willan (1757-1812)
hizo posiblemente la mayor contribución histórica a la
dermatología en aquel tiempo a través de su rigorosa clasificación de las enfermedades cutáneas. Identificó ocho
categorías de enfermedades: pápulas, escamas, exantema,
ampollas, pústulas, vesículas, tubérculos y máculas; con
base en ese trabajo publicó en 1808 On cutaneous diseases.5 En su prefacio expresa: que el libro sea accesible al
público, pues es ampliamente sabido que la clasificación,
descripción y tratamiento de las enfermedades cutáneas
forman una parte de la ciencia médica que no se ha cultivado lo suficiente. Pocos escritores después de Avicena
han aportado información sobre este tema a partir de su
propia observación y experiencia. Desgraciadamente,
Robert Willan no fue capaz de concluir su obra, padecía
tuberculosis y se mudó a Madeira buscando un clima más
favorable; pese a ello murió seis meses más tarde. Tras
HERRAMIENTAS PEDAGÓGICAS
PARA LA ENSEÑANZA DE LA DERMATOLOGÍA
Libros de texto de dermatología
En 1572, Girolamo Mercuriale (1530-1606) de Forlì, Italia escribió De morbis cutaneis (traducido como «Sobre
las enfermedades de la piel»,2 conocido como el primer
trabajo científico dedicado a la dermatología publicado
en Venecia (Figura 1). La primera parte abarcaba las enfermedades del cabello (effluvium, alopecia, piojos y tínea)
mientras que la segunda parte describía las enfermedades
del cuerpo tales como el prurito, la sarna, la lepra y el
lichen. Francesco Bianchi escribió en 1799 Dermatología,
que es el primer libro de texto exhaustivo de la dermatología moderna destinado a estudiantes en medicina.3 De
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Figura 1. De morbis cutaneis, el primer libro de texto publicado sobre
dermatología.
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HISTORIA DE LA MEDICINA
Diehl C. Herramientas utilizadas para enseñar la dermatología a través de la historia
su muerte otros escritores –principalmente su protegido
Thomas Bateman (1778-1821)– terminaron la compilación
de las categorías de enfermedades. A practical synopsis
of cutaneous diseases according to the arrangement of Dr.
Willan de Bateman6 se publicó en un inicio en 1813 y se
convirtió en un libro de texto de suma importancia. Bateman no sólo concluyó el trabajo previo de Willan, sino
que también incluyó material original de su propia autoría.
nes tienen un papel primordial. Se han utilizado todos los
métodos de ilustración para reproducir las lesiones de la
piel con propósitos educativos y científicos. Sin embargo,
es importante tener en mente que a pesar de la visibilidad
inmediata de las lesiones que diferencian la patología
cutánea de la patología de los órganos internos, las ilustraciones no son suficientes para la descripción ni para la
enseñanza.8 Mientras la escuela francesa se desarrollaba en
el Hôpital Saint Louis en París, J. L. Alibert quien era titular
de la Cátedra de Dermatología publicó en 1825 un primer
gran in-folio titulado Description des maladies de la peau
observées à l›Hôpital Saint-Louis (Descripción de las enfermedades de la piel observadas en el Hospital St. Louis) que
fue presumiblemente el primer atlas de dermatología en
idioma francés.9 Estaba ilustrado con 53 grabados en color
y la clasificación utilizada era la heredada de los antiguos
autores, o sea primero las enfermedades del cuero cabelludo y luego las del cuerpo completo. En 1833 escribió
su obra mayor Clinique de l’Hôpital Saint-Louis ou traité
complet des maladies de la peau.10 (Clínica del Hospital
St. Louis o compendio completo de las enfermedades de
la piel). Representaba un gran in-folio compuesto de 481
páginas, dividido en seis secciones: vista previa de las
Atlas de dermatología
Hasta ese momento todos los libros publicados previamente eran sólo de texto y no incluían imágenes. Bateman
volvió a publicar en 1817 Cutaneous diseases based on the
classification of the late Dr. Willan,7 por primera ocasión se
veía un libro enriquecido con una serie de grabados del
autor complementados con explicaciones exhaustivas para
cada imagen (Figura 3). La obra de Bateman constituyó
realmente el primer atlas de dermatología. En dermatología
más que en cualquier otra especialidad médica las imáge-
Figura 3. Lepra vulgaris en Cutaneous diseases based on t e classi cation o t e late Dr. illan. Bateman, 1817.
Figura 2. De morbis cutaneis, el primer libro de texto sobre dermatología escrito en inglés.
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HISTORIA DE LA MEDICINA
Diehl C. Herramientas utilizadas para enseñar la dermatología a través de la historia
enfermedades de la piel; modificaciones a las dermatosis
causadas por la edad, el género, el ánimo, las estaciones
y el clima; causas que influyen en el desarrollo de las enfermedades de la piel; fenómenos fisiológicos revelados
por el estudio de las dermatosis; consideraciones generales
sobre los tratamientos y metodología para escribir.
63 grabados formaban parte de este libro, el más
famoso ciertamente es el Árbol de las dermatosis (Figura
4). En los países de habla alemana, Ferdinand Von Hebra
está considerado como el fundador de la dermatología
clásica. Von Hebra nació en Moravia y obtuvo el título
de médico en la Universidad de Viena. Publicó en 1856
Atlas der Hautkrankeiten11 (Atlas de las enfermedades de la
piel), el cual fue el primer atlas de dermatología publicado
en alemán. Esta obra incluía más de 100 grabados que
representaban varios trastornos dermatológicos. La mayor
Figura 4. Árbol de las dermatosis en Clini ue de l H pital Saint- ouis ou trait complet des maladies de la peau. Alibert, 1833.
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HISTORIA DE LA MEDICINA
Diehl C. Herramientas utilizadas para enseñar la dermatología a través de la historia
parte de ellos eran muy realistas, por ejemplo el tatuaje
de cuerpo completo (Figura 5).
A partir de entonces los atlas se multiplicaron y en la
actualidad están disponibles en la mayoría de los idiomas.
Siguen hoy por hoy constituyendo una de las herramientas
más esenciales en la enseñanza de la dermatología.
Hôpital Saint-Louis de París donde se han reunido más de
4,000 modelos en cera (Figura 6 y 7). Los moulages han
sido de gran utilidad durante décadas para la educación
de generaciones de dermatólogos en todo el mundo, pero
Moulages
Moulage (del francés: molduras) es el arte de aplicar lesiones
simuladas con el propósito de capacitar a estudiantes de
medicina. El modelado de las partes blandas de disecciones
que muestra ilustraciones de anatomía se practicó por primera vez en Florencia durante el Renacimiento. La práctica
del moulage o representación de la anatomía humana y
de varias enfermedades tomadas por moldura directa del
cuerpo, utilizando (en aquel entonces) moldes de gelatina
y más tarde de alginato o silicona, usaba cera como materia
prima (reemplazada más tarde por látex o caucho).12
Los modelos anatómicos en cera fueron realizados
primero por Gaetano Giulio Zummo (1656-1701) que
trabajaba al principio en Nápoles, luego en Florencia y
finalmente en París. Más tarde, Jules Baretta (1834-1923)
realizó más de 2,000 espléndidos modelos de cera en el
Este documento es elaborado por Medigraphic
Figura 6. Acné polymorfo. Moulage. St-Louis H਴spital Museum.
Figura 5. Tatuaje de cuerpo completo en Haut ran en eiten. Von
Hebra, 1856.
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Figura 7. Neurofibromatosis. Moulage. St-Louis Hospital Museum.
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HISTORIA DE LA MEDICINA
Diehl C. Herramientas utilizadas para enseñar la dermatología a través de la historia
fueron paulatinamente reemplazados por fotografías en
color y diapositivas. Se conservan bellas colecciones de
moulages en museos, en particular en Europa. La más
completa y deslumbrante es sin duda la que posee el
Hôpital Saint-Louis de París, Francia con más de 4,000
piezas. Cabe mencionar también las colecciones del
Hospital Andreas Syngros en Atenas, Grecia (1,660 piezas); la Clínica Dermatológica de Wroclaw, Polonia (313
piezas); Erlangen, Alemania (136 piezas); Kiel, Alemania
(455 piezas); Tübingen, Alemania (cerca de 200 piezas);
Zürich, Suiza (cerca de 1,200 piezas) y el Hospital San
Juan de Dios en Madrid (850 piezas).
from life) of the diseases of the skin15 (Figura 9). Éste fue el
primer atlas fotográfico en dermatología. Balmanno Squire
publicó en 1868 A manual of the diseases of the skin,16 un
libro de texto de dermatología ilustrado con 13 fotografías
en color, la mayoría de ellas previamente publicadas en
su trabajo inicial y 13 grabados en madera. En el mismo
periodo, Alfred Hardy (1811-1893), jefe de dermatología
en el Hôpital Saint-Louis en París encargó a uno de sus
residentes, A. de Montmeja, el proyecto de adaptar la
nueva técnica de fotografía a la dermatología. Publicaron
juntos Clinique photographique de l’Hôpital Saint-Louis17
en 1868. Se trata de un libro de texto completo de
dermatología totalmente ilustrado con 50 fotografías
retocadas a mano para agregarles colores.
En la historia de la dermatología encontramos un
ejemplo excepcional de colaboración científica de los
dermatólogos líderes en aquel tiempo en una publicación
internacional a fines del siglo XIX.18 Creado por Malcolm
Morris, Paul Gerson Unna, Henry-Camille Chrysostome
Fotografías en dermatología
Los primeros procesos fotográficos concretos se publicaron
el día 7 de enero de 1839 en un informe presentado a la
Academia Francesa de Ciencias por el físico Arago, quien
describió los trabajos de Daguerre y Niepce (aunque
Daguerre recibió la mayor parte del crédito, ya que
Niepce había fallecido en 1833).13 La primera aplicación
de la fotografía a la medicina fue en el campo de la
fotomicrografía cuando Alfred Donné (1801-1878), un
bacteriólogo utilizó su equipo para sacar daguerrotipos
individuales.13 Publicó en 1845 Cours de microscopie14
(clases de microscopia) reproduciendo en esta obra sus
86 fotomicrografías (Figura 8). Alexander John Balmanno
Squire (1836-1908) fue al parecer el primer dermatólogo
en aplicar la fotografía a la ciencia alrededor de 1864.
De 1864 a 1866 publicó en series Photographs (coloured
Figura 8. Pus de una lesión sifilítica, en Cours de Microscopie, Donné
1845.
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Figura 9. Escamas en psoriasis. En otograp s (coloured rom li e)
o t e diseases o t e s in. Balmanno Squire 1864.
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HISTORIA DE LA MEDICINA
Diehl C. Herramientas utilizadas para enseñar la dermatología a través de la historia
Leloir y Louis Adolphus Duhring, International Atlas of
Rare Skin Diseases se enfocaba en casos raros y únicos
en dermatología. International Atlas incluía numerosas
primeras descripciones, tales como la poroqueratosis de
Mibelli, la Acantosis nigricans de Pollitzer y Janovsky y
también la psorospermosis de Darier. Desde los inicios
del siglo XX y con el progreso de la fotografía apareció
el primer atlas de dermatología en color, muy común en
la actualidad. Paralelamente, en 1935 surgió la película
reversible, un tipo de película fotográfica que reproducía
una imagen positiva sobre una base transparente. La
película estaba procesada para producir transparencias o
diapositivas (abreviada como diafilm en muchos países) en
lugar de negativos e impresiones. Esta nueva tecnología
permitió convertir las imágenes dermatológicas en
diapositivas, las cuales podían proyectarse fácilmente a
un gran número de personas al mismo tiempo. Durante
la segunda mitad del siglo XX ésta fue la herramienta
preferida para enseñar dermatología y comunicar en
congresos, hasta la aparición de las computadoras.
Journal of Dermatology establecido en 1888. Archiv für
Dermatologie und Syphilis fue publicado primero en
Praga en 1869 por Heindrich Auspitz y Filipp Josef Pick.
American Journal of Syphilography and Dermatology,
primera publicación dermatológica no europea creada
en aquella época por Morris H. Henry en Nueva York en
1870. Desde entonces las publicaciones de dermatología
florecieron en otras partes y casi cada sociedad nacional
ha creado su propia herramienta de comunicación.3,19
La revolución de Internet
Internet es el sistema global de redes de computación
interconectadas que utiliza la familia de protocolos (TCP/
IP) para conectar billones de equipos en el mundo entero.
Investigaciones en la conmutación de programas iniciaron
tímidamente a principios de los años 1960; sin embargo,
desde 1995 Internet ha tenido un gran impacto en la cultura y el comercio, incluyendo el apogeo de la comunicación casi instantánea por correo electrónico, la mensajería
instantánea, la telefonía, las llamadas video interactivas y
la web en el mundo entero con sus foros de discusión,
blogs, redes sociales y sitios de shopping online. Sobra decir
que todo esto cambió el enfoque de la enseñanza de la
dermatología y a partir de ese momento todas las bibliotecas de dermatología se equiparon con computadoras y
conexiones de Internet. Al visitar en 2016 esas bibliotecas,
ya no se ve a estudiantes o profesores trabajando en libros
o publicaciones, sino frente a computadoras. Por supuesto,
todos los libros y publicaciones poseen ahora una versión
electrónica, lo que hace posible consultarlos en línea sin
necesidad de esperar la recepción de copias impresas, lo
que permite un acceso inmediato a una vasta información
que puede actualizarse en forma instantánea.
Publicaciones de dermatología
Durante el siglo XIX los periódicos eran muy comunes y
populares, tenían al público al tanto de las noticias diariamente. No es sorprendente que la comunidad dermatológica haya pensado en este medio de comunicación para
difundir conocimientos a sus miembros y transmitir todos
los descubrimientos realizados en aquella época dorada
de la dermatología.
Por este motivo, las publicaciones periódicas
especializadas en dermatología y en enfermedades
sexualmente transmisibles fueron difundidas por primera
ocasión durante la segunda parte del siglo XIX. Su propósito
era impulsar la divulgación del conocimiento médico
no sólo entre los especialistas (investigación clínica),
sino también entre los médicos generalistas (educación
médica). La primera de estas publicaciones dermatológicas
fue Syphilidologie fundada en 1838 en Leipzig por
Friedrich Jacob Behrend. Annales des maladies de la peau
et de la syphilis, la primera publicación verdaderamente
dermatológica apareció en París de agosto de 1843 a 1852
por Alphée Cazenave y Annales de dermatologie et de
syphiligraphie fundada en París en 1868 por Adrien Doyon
y que hoy en día todavía se publica. Giornale italiano delle
malattie veneree e delle malattie della pelle fue fundado
en 1866 en Milán por Giovanni Battista Soresina. Journal
of cutaneous medicine and diseases of the skin creado en
Londres en 1867 por Erasmus Wilson no duró más de
cuatro años, pero más adelante se continuó con British
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Teledermatología
La teledermatología es una subespecialidad en el campo
de la dermatología y probablemente una de las aplicaciones más comunes de la telemedicina y de la e-salud.
En la teledermatología se utilizan las tecnologías de telecomunicación para intercambiar información médica a
distancia usando comunicación audio, visual y de datos.
Los dermatólogos Perednia y Brown fueron los
primeros en acuñar el término «teledermatología» en
1995. En una publicación científica describieron el valor
de un servicio teledermatológico en una zona rural
desprovista de dermatólogos.20 Aparte de su función en
el cuidado de la salud, que no es tema de este artículo,
la educación médica y la educación continua son las
150
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HISTORIA DE LA MEDICINA
Diehl C. Herramientas utilizadas para enseñar la dermatología a través de la historia
mayores ventajas de la telemedicina/e-salud. Numerosas
universidades ofrecen cursos en línea, capacitación
basada en la computación y aplicaciones web en este
campo destinados principalmente a estudiantes en
medicina. Asimismo es posible encontrar cursos de
capacitación especializados vía Internet, en particular
en dermatoscopia. La información general médica y de
salud puede consultarse vía Internet por no profesionales,
es decir por individuos o sus parientes afectados por
una enfermedad cutánea. Les permite también unirse
a grupos de ayuda de otros pacientes que sufren de la
misma enfermedad.
con los miles de años con los que cuenta la medicina, ha
habido una extraordinaria evolución en las formas de enseñarla y en las herramientas para este propósito. Los libros
de texto utilizados en el origen de la especialidad para
enseñar la dermatología se enriquecieron rápidamente con
grabados y más tarde con fotografías para representar los
síntomas de las enfermedades. En el transcurso del siglo
XIX surgieron publicaciones especializadas periódicas,
actualmente reemplazadas por versiones electrónicas
accesibles a todas las personas en cualquier momento
con un contenido constantemente actualizado. La teledermatología es hoy en día rutina en nuestra práctica. ¿Cuál
será el próximo paso?
CONCLUSIÓN
La dermatología nació como especialidad médica a principios del siglo XIX, aproximadamente dos siglos atrás. A
pesar de este periodo relativamente corto en comparación
Correspondencia:
Christian Diehl
E-mail: [email protected]
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