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REVISIONES
Tratamiento en la enfermedad
de Whipple. Caso clínico y revisión
C. Pellicer Franco, M.ª P. Ascunce Saldaña
Resumen
La enfermedad de Whipple (EW) es una rara enfermedad
sistémica, de evolución crónica, causada por la bacteria
Tropheryma whippelii (TW).
Los síntomas son muy variados, tanto gastrointestinales
como extraintestinales, según sea la localización de la
bacteria.
Debido a que comparte síntomas y características con
otras enfermedades causadas también por bacterias,
el diagnóstico precoz es muy complicado y necesita
de numerosas pruebas. El método para su diagnóstico definitivo es el estudio histológico.
La TW se describió por primera vez hace casi un siglo,
pero sigue siendo una incógnita en nuestros días su
mecanismo de transmisión, reservorio, tratamiento más
efectivo, etc.
Es muy importante iniciar el tratamiento lo antes posible,
debido a que la enfermedad puede llegar a ser mortal,
y éste debe prolongarse durante un año para evitar las
recidivas, las cuales afectan al sistema nervioso central, de
ahí lo importante de realizar un seguimiento farmacoterapéutico para asegurarse de que el paciente completa el
tratamiento.
Las bases del tratamiento han sido hasta ahora empíricas,
utilizándose Estreptomicina más β-lactámico para comenzar
y continuando con trimetoprin-sulfametoxazol como
tratamiento domiciliario. Pero el conocimiento de sus
características microbiológicas ha llevado a probar otros
antibióticos y el logro de su cultivo in vitro a la realización
de antibiogramas de sensibilidad.
Describimos el caso clínico de un hombre de 61 años que
presentaba síntomas gastrointestinales; el diagnóstico
definitivo de EW se alcanzó con una biopsia iniciándose
entonces el tratamiento con antibióticos con los que
evolucionó adecuadamente. Ha seguido tratamiento domiciliario y se le ha realizado un seguimiento en consulta,
donde se le detectó una neuropatía periférica, la cual remitió
espontáneamente y el paciente continúa asintomático.
Abstract
The Whipple`s disease is a rare systematic disease, of
chronic evolution, caused by the bacterium Tropheryma
whippelii (TW). The symptoms are very various; so much
gastrointestinal as extraintestinal, as be the locating of
the bacterium. Due to that shares symptoms and characteristics with other illnesses caused also by bacteriums,
the premature diagnosis is very complicated and needs
numerous tests. The method for its final diagnosis is the
Autores:
Palabras clave:
Consuelo Pellicer Franco.
Residente de Farmacia.
Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Pontevedra.
Enfermedad de Whipple. Tropheryma whippelii. Estreptomicina, β-lactámico, Trimetoprim-Sulfametoxazol. Gastrointestinal.
Sistema nervioso central.
M.ª Pilar Ascunce Saldaña. FEA. Servicio de Farmacia.
Complejo Hospitalario de Pontevedra.
Key words:
Correspondencia:
Whipple’s disease. Tropheryma whippelii. Streptomycin. B-lactamic. Trimethoprim-sulfamethoxazole. Gastrointestinal. Central
nervous system.
Consuelo Pellicer Franco
Loureiro Crespo, 2
36001 Pontevedra
Correo electrónico:
[email protected]
Tel.: 678 88 17 27.
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Agradecimientos
A E. Fernández Salgado, residente del Servicio de Digestivo del
Complejo Hospitalario de Pontevedra, por su amable colaboración y asesoramiento.
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histological study. The TW was described for the first time
almost a century ago, but continues being an unknown
quantity in our days its mechanism of broadcast, reservoir,
more effective processing, etc. It is very important to
iniciate the processing as soon as possible, due to that the
disease can come be mortal, and this should be
prolonged during a year to avoid the relapses, which
damage the central nervous system, from there what is
important to carry out a pharmacotherapeutics
monitoring to the patient to be assured that being utilized
Streptomycin more b-lactamic to being and continuing
with trimethoprim-sulfamethoxazole as home processing.
But the knowledge of its microbiologicals characteristic
has carried to test other antibiotics and the achievement
of its cultivation in vitro to the execution of antibiograms
of sensibility. We describe the clinic case of a man of 61
years that presented gastrointestinal symptoms, the final
diagnosis of Whipple`s disease was reached with a biopsy
being initiated then the processing with antibiotics with
the ones that evolved adequate. It has followed home
processing and has been carried out a monitoring in
outpatients department, where was detected a
pheripheral neuropathy, which remitted spontaneously
and the patient continues asymptomatic.
y aún es más importante completarlo para evitar las
recidivas, las cuales afectan principalmente al sistema
nervioso central. El paciente debe continuar tomando los
antibióticos hasta completar el año de tratamiento; por lo
tanto es importante en estos pacientes un seguimiento
posterior en consulta.
El tratamiento de la enfermedad ha sido hasta ahora
empírico, pero nuevos hallazgos han propiciado que se
prueben otros antibióticos a partir de sus características
microbiológicas y gracias a su cultivo se han realizado
recientemente pruebas de antibiograma para mejorar el
tratamiento sobre una base experimental.
Describimos el caso clínico de un hombre de 61 años que
presentaba síntomas gastrointestinales. El diagnóstico
definitivo de EW se alcanzó con una biopsia iniciándose
entonces el tratamiento con antibióticos con los que
evolucionó adecuadamente. Ha seguido tratamiento
domiciliario y se le ha realizado un seguimiento en
consulta, donde se le detectó una neuropatía periférica.
Ésta remitió espontáneamente y el paciente continúa
asintomático.
Caso clínico
Introducción
La enfermedad de Whipple (EW) es una rara enfermedad
sistémica, de evolución crónica, que afecta principalmente al tracto gastrointestinal, y está causada por la
bacteria Tropheryma whippelii (TW).
Hombre de raza blanca, de 61 años, acude a urgencias
refiriendo melenas, epistaxis recidivante y epigastralgia.
Tiene antecedentes personales de artropatía degenerativa,
con artritis migratoria, controlada en consultas de reumatología desde 1998 y enfermedad de Raynaud.
Los síntomas son muy variados, dependiendo de la
localización de la bacteria; lo más usual es que éstos sean
gastrointestinales, sobre todo al principio de la enfermedad, aunque ya han aparecido casos que presentan
exclusivamente síntomas extraintestinales.
En urgencias también refiere astenia, pérdida de peso
importante en los últimos 2-3 meses, y dolor costal
pleurítico.
Debido a que comparte síntomas y características con
otras enfermedades causadas también por bacterias,
como por ejemplo Mycobacterium, el diagnóstico precoz
es muy complicado y necesita de numerosas pruebas.
El método para su diagnóstico definitivo es el estudio
histológico.
En la analítica que se realiza al ingreso se observa una
importante anemia normocítica, siendo el hemograma el
siguiente: H: 2.410.000 (N: 5.000.000); Hb: 7 g/dl (N: 12);
Hcto: 21% (N: 47%); VCM 87. Además, presenta trombopenia (plaquetas=18.000) de origen desconocido,
leucocitosis [leucocitos =12.300/mm3 (N: 4.000-11.000
mm3)], y datos de malabsorción (albúmina: 2 g/dl, triglicéridos: 82 mg/dl, colesterol: 103 mg/dl, calcio: 7,6 mg/dl).
La TW, a pesar de haberse descrito por primera vez hace
casi un siglo, sigue siendo una gran desconocida en nuestros días. Hay que tener en cuenta que se clasificó en 1992
y que se consiguió cultivar por primera vez en el año
2000, por tanto solo hay hipótesis en cuanto a su origen,
transmisión, etc.
Es muy importante iniciar el tratamiento lo antes posible,
debido a que la enfermedad puede llegar a ser mortal,
Se le administra concentrado de hematíes y plaquetas,
e ingresa en planta.
Entre las pruebas diagnósticas se le realiza una gastroscopia, sugiriendo como primera posibilidad diagnóstica
una infiltación gastroudenal por linfoma o linitis plástica.
Ante esta se sospecha se realizó, de acuerdo con el
servicio de hematología, tomografía computarizada (TC)
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toracoabdominal y además, una ecoendoscopia digestiva
alta.
Tras realizar estas exploraciones, se recibe el resultado
de anatomía patológica, donde la biopsia muestra,
en los fragmentos de la mucosa duodenal, un infiltrado
de células de aspecto histiocitario que contiene en su
citoplasma un material granular PAS positivo. Para descartar
una infección por Mycobacterium se le realiza una tinción
Zielh-Nielsen la cual resulta negativa, todo lo cual
es concordante con la enfermedad de Whipple.
Revisión de la enfermedad de Whipple
Esta enfermedad fue denominada lipodistrofia intestinal
por George H. Whipple, que la describió por primera vez
en 1907.
Hoy en día sigue siendo una rara enfermedad sistémica,
siendo menos de 1.000 los casos publicados, que afecta
principalmente al tracto gastrointestinal y en especial
al intestino delgado.
Aspectos microbiológicos
Con el diagnóstico confirmado, comienza tratamiento
antibiótico con estreptomicina 1 g Im/24 horas y ceftriaxona 2 g iv /24 horas; durante 14 días, cambiando posteriormente a tratamiento oral con Trimetropim/Sulfametoxazol cada 12 horas.
Para la corrección de la trombopenia se inició tratamiento
con inmunoglobulinas y corticoides en pauta descendente
obteniendo respuesta completa con cifra de plaquetas
normal. Se corrigieron además las carencias vitamínicas
y nutricionales.
El paciente mejoró clínica y analíticamente recuperando
peso y desapareciendo sus dolores articulares.
Se le da el alta continuando tratamiento domiciliario con
trimetoprim-sulfametoxazol 1 comprimido cada 12
horas; además de hierro, omeprazol y prednisona 30 mg
y se le cita para consultas de digestivo y hematología, en
esta última para controlar su trombopenia de origen
autoinmunitario. En las pruebas de laboratorio que se le
realizan el número de plaquetas es normal pero tiene una
linfocitosis muy elevada, además de leucocitosis y
neutrofilia.
En la consulta de Digestivo, se comprueba que el paciente
se encuentra bien y que incluso ha recuperado peso,
sólo refiere debilidad en el pie izquierdo con dificultad
para caminar desde que se fue de alta, por lo que se pide
una interconsulta con neurología.
Se le realiza una electromiografía que da como diagnóstico
mononeuropatía axonal de nervio peroneal izquierdo
con bloqueo a la conducción del 50% en rodilla que
remite espontáneamente y en posteriores consultas
sólo se refiere a hormigueos en manos y pies de forma
ocasional.
En la última consulta de digestivo sigue aumentando
de peso y apenas tiene síntomas neuronales. En la
última consulta de hematología encuentran al paciente
bien clínicamente.
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Es causado por el microorganismo Tropheryma whippeli
(TW). El desarrollo de la técnica de la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) permitió en 1992 a Relman et al.
clasificarlo como grampositivas (1) y dentro del grupo de
las Actinobacterias, siendo del género Cellulomas.
Bioquímicamente, la bacteria es aerobia y puede encontrarse tanto intracelular como extracelularmente.
Se desconoce su mecanismo de transmisión, discutiéndose
varias hipótesis. Una de ellas postula que, dado que las
manifestaciones más importantes son las digestivas,
debería asumirse que la vía oral es la ruta de infección (2).
Así, las bacterias atravesarían las células epiteliales desde
la luz, cruzando la membrana basal y propiciando una
respuesta macrofágica. La bacteria, in vivo se encuentra
fácilmente fuera de la célula huésped, lo que indicaría
que se trata de un patógeno extracelular.
Otras publicaciones recientes describen la presencia
de ADN de TW en muestras de voluntarios sin signos de
EW, por ello se especula con la posibilidad de que se trate
de un comensal del tracto intestinal normal (3); por
contra, otras instituciones no han encontrado evidencia
de ADN bacteriano en biopsias de control sobre sujetos
sanos (4).
Acerca del reservorio de la TW, se apunta como posibilidad
el entorno natural, ya que en los últimos estudios realizados
sobre plantas de tratamiento de residuos en busca de
colonias de microorganismos patógenos para el hombre,
se han encontrado que 25 de 38 eran positivas para TW.
Sintomatología
La EW es más frecuente en varones (8:1) de raza blanca,
y puede aparecer a cualquier edad, aunque normalmente
se inicia en torno a los 50 años. Los síntomas aparecen
poco a poco; por tanto, existe una evolución crónica de la
enfermedad. En muchas ocasiones el primer síntoma es
la artritis, la cual es de tipo no deformante, migratoria
e intermitente.
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Los síntomas de tipo gastrointestinal son: dolor abdominal (65%), diarrea (75%) siendo en un 13% intensa
(más de 8 deposiciones por día), sangrado gastrointestinal,
pérdida de peso (95%) que habitualmente supera los
10 kg ya que la bacteria es causante de malabsorción.
La sintomatología es dependiente del órgano afectado: en
el SNC aparecen cambios de la conducta, demencia,
ataxia, afectación de pares craneales, cefalea, mioclonías,
neuropatía periférica, etc.; cuando afecta a pulmón
y pleura el paciente tendrá tos crónica, dolor de tipo
pleurítico; en el caso del corazón pueden haber lesiones
valvulares, pericarditis e incluso evolucionar a una insuficiencia cardiaca congestiva; si la afectación es ocular
podremos encontrar uveítis, opacidades del vítreo. En
ocasiones la enfermedad también puede presentarse
en forma de fiebre de origen desconocido.
Otros síntomas son: ganglios linfáticos agrandados, edema,
hiperpigmentación de la piel (adquiere una coloración
marrón grisácea), adenopatía (55%). En muchos casos
estos síntomas extraintestinales pueden preceder al
cuadro digestivo, lo que retrasa el diagnóstico.
Se ha descrito algún caso en que se ha desarrollado
un adenocarcinoma gástrico, por lo que hay que plantear
el posible papel de la TW en el desarrollo de procesos
neoplásicos.
Se ha comunicado la asociación de la EW con linfoma (5).
La cronicidad del cuadro podría llevar a una metaplasia de
la mucosa y posterior desarrollo de un carcinoma, a semejanza de otras entidades como el esófago de Barret en la
cual existe un incremento del riesgo de desarrollar cáncer
esofágico, actuando como factor la irritación causada por
el reflujo gastroesofágico.
Toda esta variedad de síntomas presenta a la EW como
una entidad muy heterogénea, lo cual explica la gran
dificultad de realizar un diagnóstico de forma rápida.
Hemograma
En cuanto a las pruebas de laboratorio, el hemograma
presenta anemia de tipo normocítico-normocrómico,
o bien, microcítica-hipocrómica, consecuencia de la
mala absorción. También es común: velocidad de sedimentación globular (VSG) alta, leucocitosis y trombocitosis.
Otros hallazgos coincidentes con la malabsorción son:
hipoalbuminemia, hipocolesterolemia, hipopotasemia
y prolongación del tiempo de protrombina.
Pruebas diagnósticas
Sin duda, la prueba que puede acercar más al diagnóstico de
la EW es la endoscopia y biopsia del intestino delgado.
En el estudio histológico con microscopio óptico se observa
infiltración de la lámina propia por macrófagos que contienen
gránulos PAS-positivos, que produce vellosidades intestinales engrosadas. Este infiltrado no se asocia a ninguna
reacción celular habitual en los procesos inflamatorios.
Este hallazgo de macrófagos PAS-positivos en mucosa de
colon y recto es frecuente, y no sirve para el diagnóstico si
no se confirma la existencia de bacilos.
El diagnóstico con microscopio electrónico es también
fundamental, porque estos macrófagos pueden aparecer
en otras enfermedades, como la tuberculosis, la sarcoidosis
o la toxoplasmosis; la diferencia consiste en observar los
bacilos.
La microscopia electrónica también es especialmente
importante en el seguimiento del tratamiento, puesto
que los macrófagos PAS-positivos persisten durante años,
pero si el tratamiento es efectivo desaparecen los bacilos.
El futuro en el diagnóstico está en el desarrollo de tests
serológicos. En el año 2000 se ha publicado el cultivo de
este germen en una línea celular de fibroblastos humanos.
En la actualidad se están desarrollando tests serológicos
de inmunofluorescencia para detectar anticuerpos frente a la bacteria con una sensibilidad y especificidad adecuadas.
En el diagnóstico diferencial histológico debería considerarse únicamente la infección por Mycobacterium avium
intracelulare, ya que ésta también cursa con diarrea,
pérdida de peso y presencia de infiltración por macrófagos PAS-positivos similares a los de la EW; por lo tanto,
ante la presencia de macrófagos en la lámina propia es
necesario realizar la técnica de Ziehl-Neelsen.
Tratamiento
No se ha establecido cuál es el mejor régimen terapéutico,
todas las recomendaciones tienen como única base la
experiencia, pero sin tratamiento esta enfermedad puede
ser mortal.
Según la Asociación Española de Gastroenterología (5)
en el momento actual se considera de elección una de
las dos pautas siguientes:
1. Trimetoprim-sulfametoxazol: 160-800 mg, 2 veces al día,
vía oral, durante un año.
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2. Penicilina G procaína: 1,2 millones U/día, vía i.m +
estreptomicina 1g/día, vía i.m. durante 14 días,
y después trimetoprim-sulfametoxazol durante un año.
En caso de alergia al trimetoprim-sulfametoxazol se
pueden optar como alternativa:
• Penicilina G procaína 1,2 millones U/día vía i.m. +
estreptomicina 1 g/día vía i.m., seguido de penicilina o
ampicilina vía oral durante un año.
En caso de no obtener respuesta, o si se produce una
recidiva de la infección, los antibióticos que se han utilizado son: ceftriaxona, cefixima y rifampicina, y la asociación con Interferón-gamma recombinante en aquellos
casos refractarios. El tratamiento de la EW ha de realizarse
durante al menos un año, y con antibióticos que atraviesen la barrera hematoencefálica para evitar las posibles
recidivas neurológicas, que son las más graves ya que
responden peor al tratamiento; por ello el antibiótico
elegido es el trimetoprin-sulfametoxazol.
El cloranfenicol ha sido utilizado en aquellos casos que no
responden al tratamiento con Cotrimoxazol (7).
Pacientes que han presentado intolerancia al cotrimoxazol, se les trató con fenoximetilpenicilina y probenecid
después del curso inicial de 14 días de bencilpenicilina y
estreptomicina.
En pacientes alérgicos a penicilina, hubo un caso de
beneficio al ser tratado con eritromicina (6). Puede
haber recaídas, tanto durante el tratamiento como
meses o años después de haber terminado la terapia,
por ello es muy importante un seguimiento posterior del
paciente.
Se ha sugerido como causa de las recidivas la naturaleza
bacteriostática del cotrimoxazol a pesar de las altas
concentraciones intracelulares que es capaz de alcanzar (8).
Por tanto, sería más adecuado el uso de antibióticos
bactericidas.
Por todo ello, es conveniente que, transcurrido un año del
tratamiento antibiótico, se realice una nueva biopsia para
comprobar la desaparición de los bacilos, aunque persistan los macrófagos PAS-positivos.
La estreptomicina es un antibiótico aminoglucósido, del
que cabe destacar su toxicidad; entre las más importantes: ototoxicidad, toxicidad renal y bloqueo neuromuscular.
En este caso clínico, interesa tener en cuenta el bloqueo
neuromuscular que puede provocar la estreptomicina.
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Éste se produce sólo cuando se alcanzan concentraciones
muy altas de aminoglucósidos en la placa motriz.
El pronóstico de la EW es excelente cuando el tratamiento
es efectivo, los síntomas desparecen en un mes y suelen
permanecer asintomáticos.
Las recidivas pueden manifestarse como síntomas
gastrointestinales o extraintestinales, especialmente en el
sistema nervioso central (SNC) si la duración del tratamiento no ha sido la correcta. Debido a la potencial
mortalidad de la enfermedad, algunos autores han señalado la posibilidad de realizar tratamiento antibiótico
empírico en aquellos casos de larga evolución con deterioro progresivo, aun sin confirmación histológica (9).
Las recomendaciones en el tratamiento para la EW han sido
hasta hoy en día empíricas, pero se publicó un artículo en
marzo de 2004 (10) el que se estudia la susceptibilidad de
los antibióticos frente a tres cepas diferentes de TW con la
técnica de LightCycler en un cultivo celular, y vieron que
la bacteria era sensible a una gran variedad de ellos; doxiciclina, macrólidos, telithromycina, penicilina G, estreptomicina, rifampicina, teicoplanina, cloranfenicol, amoxicilina,
y trimetropin-sulfametoxazol. De todos ellos los aminoglucósidos fueron particularmente activos.
Frente a imipenem se encontró heterogeneidad en la
respuesta ya que sólo una cepa era sensible mientras que
las otras dos fueron resistentes.
Los antibióticos menos activos fueron cefalotina, colimicina,
aztreonam y las fluorquinolonas. Para la Vancomicina se
encontró una elevada resistencia.
Los autores plantean un hipotético tratamiento con
doxiciclina combinada con hidroxicloroquina basándose
en la naturaleza intracelular en vacuolas ácidas de la TW
y el éxito de este tratamiento en otras bacterias con las
mismas características como es la C. burnetti, y encuentran esta combinación bactericida mas óptima que la
actual combinación del cotrimoxazol ya que ésta es
sólo bacteriostática, siendo la propuesta de naturaleza
bactericida.
En nuestro caso particular el tratamiento ha sido un éxito
ya que el paciente se recuperó totalmente de todos los
síntomas, incluida la pequeña parálisis que pudo deberse
a la estreptomicina ya que ésta remitió espontáneamente
en cuanto se suspendió el antibiótico, y hasta ahora
permanece asintomático. Aunque el protocolo marca la
penicilina G como antibiótico de primera elección, en este
caso primaron los factores prácticos; debido al mal estado
físico del paciente, se optó por la ceftriaxona, que permite
menos administraciones al día.
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