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Vacunas contra el Virus de la
Inmunodeficiencia
Humana
(VIH/SIDA): ¿en qué momento
del camino estamos?
¿Cuál es el objetivo de las vacunas?
Lo que pretendemos con cualquier vacuna es realizar un
“simulacro” de infección que ponga en marcha el sistema
inmune. Este simulacro se realiza con virus inactivados,
atenuados o fragmentos de proteínas virales capaces de inducir
una potente respuesta inmune.
Esta estrategia permite que en el momento en que se produzca
el contacto real con el germen contra el que hemos sido
vacunados, la respuesta inmune tarda sólo 48-72 horas en
generar anticuerpos y linfocitos activos frente al virus.
Las vacunas por tanto “engañan” al sistema inmune haciendo
creer que ha sido infectado. Esta estrategia es tan eficaz que
las vacunas han permitido no sólo el control de enfermedades
graves como la difteria, la rabia, la polio o el sarampión
sino que pueden conseguir la erradicación completa de virus
del planeta, como ya se ha producido con el virus de la
Viruela y se espera conseguir con el de la polio en los
próximos años.
¿Por qué es tan difícil obtener una vacuna contra el SIDA?
El desarrollo de una vacuna frente al VIH es la gran
asignatura pendiente de la investigación sobre el SIDA. Veinte
años después de las primeras declaraciones triunfalistas, la
realidad es que a la pregunta de si es posible una vacuna
frente al SIDA, la única respuesta es que no lo sabemos.
Sin embargo esta actitud optimista no debe ser sustituida por
una posición negativista. Tan insensato es dar una fecha para
la obtención de una vacuna frente al VIH como afirmar que esto
no será nunca posible.
La obtención de una vacuna preventiva eficaz frente al VIH es
una empresa llena de riesgos e incertidumbres pero en los
últimos cinco años hemos aprendido mucho sobre los mecanismos
de interacción entre el VIH y el sistema inmune que explican
por qué es tan difícil conseguir una vacuna. Desde el punto de
vista científico las dificultades pueden clasificarse en
cuatro apartados:
1. La carencia de un modelo animal.
2. La caracterización de los determinantes mayores de
inmunogenicidad.
3. La definición de marcadores surrogados de protección
inmune.
4. Los mecanismos de escape viral a la respuesta inmune.
1.-La carencia de un modelo animal
Sólo los grandes primates se infectan experimentalmente por el
VIH pero en estas especies el VIH-1 no produce enfermedad por
lo que son modelos muy limitados para estudios de patogenia y
protección por vacunas.
El macaco es el mejor modelo para los estudios de vacunas ya
que es susceptible a la infección por SIV y VIH-2 pero tiene
la limitación inherente a utilizar un virus diferente al
humano en un huésped alejado de nuestra especie.
2.-La caracterización de los determinantes mayores de
inmunogenicidad
No todas las proteínas virales o sus fracciones son útiles
como vacunas. Aquellas que son eficaces se denominan
“determinantes o epítopos mayores de inmunogenicidad” y
constituyen las dianas virales por excelencia.
En el caso del VIH no se han encontrado hasta la fecha
determinantes de inmunogenicidad similares a los encontrados
en otros virus como polio o gripe ya que los epítopos
inmunodominantes identificados difieren entre las distintas
variantes virales, lo que representa una limitación importante
para preparar una vacuna universal.
3.-La definición de parámetros de protección inmune eficaz
En el paciente infectado por el VIH se ha descrito una
respuesta inmune intensa que abarca prácticamente todos los
mecanismos efectores del sistema inmune pero desconocemos
cuales de estos mecanismos son realmente eficaces para
protegernos y controlar la infección.
Este es un aspecto esencial para valorar una vacuna ya que la
identificación de estos marcadores de eficacia inmunológica
nos permitiría predecir el éxito de una vacuna sin tener que
esperar a eventos clínicos.
4.-Los mecanismos de escape viral a la respuesta inmune
a. Variabilidad genética. El VIH presenta una alta tasa de
mutacion que genera una gran variedad genética a nivel
poblacional pero también en cada individuo infectado, que le
permite eludir la acción de anticuerpos y células.
b. Rapidez en el establecimiento de la infección. Después de
su inoculación en el organismo en muy pocos dias el virus se
acantona en “reservorios” celulares en los que persiste a
pesar de la respuesta inmune. .
c. Latencia y reactivación. El VIH es capaz de infectar en
forma latente sus células diana y escapa así de manera
absoluta a la vigilancia imunológica. A partir de este estado
se reactiva de una manera extraordinariamente rápida, lo que
representa un obstáculo importante para que los linfocitos
anti-VIH reconozcan y destruyan las células productoras antes
de que hayan generado una progenie viral.
d. Las características de la envuelta viral y el escape a la
acción de los anticuerpos
La proteína de la superficie o envuelta viral es la diana
preferente de los anticuerpos neutralizantes. En el VIH esta
proteína tiene una conformación “plegada” que oculta las zonas
conservadas de la proteína, que son aquellas frente a las que
los anticuerpos neutralizantes son más eficaces.
Las zonas de la proteína que se encuentran expuestas pueden
ser bloqueadas por anticuerpos pero al tratarse de regiones
muy variables mutan facilmente y escapan a la acción de los
anticuerpos.
Situación actual en el desarrollo de una vacuna frente al VIH
Todos los abordajes realizados en estos veinte años han
fracaso tanto en modelos experimentales como en ensayos en
humanos. Los modelos clasicos similares a los de otras vacunas
y basados en virus atenuados, inactivados o inmunización con
la proteína de la envuelta han fracasado.
Los estudios que utilizan proteínas recombinantes
(gp120/gp160) son los únicos que han alcanzado la fase III
pero los resultados no han mostrado ningún beneficio en la
protección frente a la infección.
Debido a estos fracasos, a partir de los años 90 se han
generado nuevos prototipos de vacunas basados en la
modificación genética de otros virus en los que se introducen
genes del VIH para que al expresarlos induzcan una potente
respuesta inmune.
Desgraciadamente los datos recientemente publicados de estos
ensayos muestran que estas vacunas no son protectoras en
animales al no inducir anticuerpos neutralizantes y que la
inducción de una respuesta celular en humanos se produce en un
porcentaje muy reducido de pacientes por lo que se ha
desechado el paso a fases clínicas más avanzadas. Una
información completa y actualizada sobre la situación de las
vacunas existentes y ensayos clínicos se puede obtener aquí y
aquí.
¿Qué utilidad puede tener una vacuna contra el VIH en un
paciente infectado?
Cuando hablamos de vacunas nos referimos a vacunas
preventivas, es decir, preparaciones que protegen al sujeto no
infectado de la infección.
Sin embargo, en los últimos años se ha desarrollado un nuevo
tipo de vacunas denominadas “vacunas terapeúticas” dirigidas a
pacientes que ya se encuentran infectados.
El objetivo de estas vacunas no es prevenir la infección sino
potenciar el sistema inmune del paciente para que éste pueda
controlar la infección. Las vacunas terapéuticas basadas en la
inmunización con células dendríticas es el abordaje más
prometedor en estos momentos.
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Algunas preguntas planteadas en el momento actual
a. ¿Por qué es tan difícil saber si obtendremos una vacuna
frente al SIDA?
La infección por HIV se establece en un periodo muy corto de
tiempo infectando un reservorio importante de células en el
sistema inmune.
Por lo tanto, es posible que a pesar de la respuesta inmune
inducida por una vacuna el virus pueda “establecerse” en los
reservorios y desde allí replicar de forma persistente.
b. ¿Qué objetivos debe alcanzar una vacuna frente al SIDA?
Un aspecto muy debatido es el “objetivo final” que debe
alcanzar la vacuna. Algunos científicos proponen que si no es
posible inducir una “inmunidad completa” que erradique la
infección, puede bastar una respuesta inmunitaria capaz de
controlar el nivel de replicación viral a niveles lo
suficientemente bajos para que no se produzca la destrucción
del sistema inmune.
El objetivo no sería tanto evitar la infección como atenuarla,
de manera que los pacientes infectados se transformen en
sujetos capaces de convivir con el virus. Sin embargo es
dudoso que a medio o largo plazo la “atenuación de la
infección” sea un fenómeno definitivo.
Otro aspecto debatido es el nivel de protección que debe
“exigirse” a la vacuna. Frente a la alta eficacia de
protección de la mayoría de las vacunas (superior al 90%) en
distintos foros se consideran “suficientes” tasas de
protección situadas en torno al 25%. La eficacia de estas
vacunas parcialmente protectoras es una incógnita. Quizás, en
países o poblaciones de riesgo con altas tasas de prevalencia
una vacuna de este tipo pueda conseguir un beneficio, pero
desconocemos a medio plazo su impacto real en la evolución de
la epidemia.
c. Vacuna universal o vacuna “a la carta”
El problema de la variabilidad. Algunos autores sugieren que
la variabilidad entre subtipos representa un obstáculo para el
desarrollo de una vacuna universal y que deben fabricarse
vacunas basadas en los subtipos circulantes en cada región.
Sin embargo, los nuevos prototipos de vacunas utilizan como
dianas genes virales que tienen una variabilidad mucho menor
que la envuelta. De hecho, distintos trabajos demuestran que
la respuesta inmune inducida por la vacunación frente a un
subtipo del VIH es activa frente a otros subtipos.
d. ¿Cómo, cúando y donde se va a evaluar la eficacia de las
distintas vacunas?
La eficacia de una vacuna frente al SIDA ha de evaluarse
forzosamente en poblaciones que tengan una elevada tasa de
ataque de la infección con el fín de poder obtener diferencias
significativas entre los grupos control y vacunado en el
periodo de tiempo más corto posible.
Esto hace que prácticamente todos los ensayos se realicen en
Africa y el sudeste asiático. La realización de ensayos en
países en vías de desarrollo plantea una especial vigilancia
al cumplimiento de todos los requisitos éticos para realizar
ensayos clínicos en humanos como el desarrollo de de
estructuras sanitarias que permitan el seguimiento de la
población vacunada.
Conclusión
La Iniciativa Global para obtener una vacunas contra el SIDA
pretende responder a este desafío mediante la creación de
centros de investigación en vacunas coordinados a nivel
mundial en los que se combinen:
(i) una masa crítica de investigadores,
(ii) una dedicación única por parte de los mismos al
desarrollo de prototipos de vacunas frente al VIH, (iii) un
compromiso a largo plazo por parte de instituciones
académicas, gubernamentales
suficientes y
y
privadas,
(iv)
recursos
(v) intercambio continuo de la información y colaboración con
el sector privado.
Las grandes organizaciones (NIH, ANRS, UE, Fundación Gates)
financiarían estos centros de desarrollo de vacunas y
coordinarían su labor. Los prototipos considerados
potencialmente interesantes deberán cumplir unos requisitos
mínimos para su aplicación en la clínica, lo que supone
definir estos criterios de eficacia.
Por último, deben ponerse en funcionamiento las estructuras
sanitarias requeridas para la realización de los ensayos en
fases clínicas en países en desarrollo y definir claramente
los criterios éticos que deben cumplir estos ensayos.
Dado el gran número de prototipos existentes la aplicación de
criterios homogéneos de valoración es la única manera de poder
llegar a conclusiones consistentes y extrapolables a todas las
situaciones. Sólo el esfuerzo científico combinado con un
esfuerzo solidario sin precedentes permitirá concluir si es
posible una vacuna frente al VIH y si su aplicación será
suficiente para frenar la actual pandemia de SIDA.
Bibliografía:
1. Unidad de Inmunopatología del Sida. Instituto de Salud
Carlos III. Ministerio de Sanidad y Consumo.
2. Encuentro digital con José Alcamí: El Mundo 2004
3. Joseph J, Etcheverry F, Alcami J, Maria GJ. A safe,
effective and affordable HIV vaccine–an urgent global need.
AIDS Rev. 2005 Jul-Sep;7(3):131-8.
4. Larkin M. Gates Foundation gives boost to AIDS vaccine
discovery.
Lancet Infect Dis. 2006 Sep;6(9):549
5. HIV Vaccine Trial Network y la información sobre ensayos
(estudios) sobre vacuna del sida en castellano
6. IAVI: Internacional AIDS Vaccine Iniciative