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5.1.1.MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS
5.1. Principios de la Terapia con Antibióticos
5.1.1. MECANISMOS DE
La exposición está organizada en cinco puntos:
ACCION DE LOS ANTIBIOTICOS.
1. Inhibición de la Síntesis de la Pared Bacteriana
2. Alteración de la Membrana Citoplasmática
3. Inhibición de la Síntesis Proteíca
4. Alteración de la Síntesis de Acidos Nucleicos
5. Antimetabolitos
1. Inhibición De La Síntesis De La Es acción de los antimicrobianos destruir o inhibir el
Pared Bacteriana
crecimiento de las bacterias. Para producir este
efecto deben dañar o alterar una o varias estructuras
del microorganismo.
El mecanismo de acción de algunos antibióticos es el
mismo ya sea que actúen sobre bacterias Gram
positivas o Gram negativas. Este mecanismo está
condicionado por la anatomía bacteriana y sus
constituyentes químicos.
Los cocos Gram (+) poseen una pared celular
gruesa, con una capa fuerte y rígida de mucopéptidos
que constituye el 60% o más de la pared celular,
envuelta por una capa de ácido Teicoico y una
cubierta delgada de ribonucleato de Magnesio, estas
dos últimas sustancias características de los cocos
Gram(+).
Los bacilos Gram(-) poseen una capa de
mucopéptidos más delgada que representa el 10% o
menos , revestida por un estrato de lipopolisacáridos
y uno de lipoproteinas, siendo estos dos últimos
elementos los principales componentes de la pared.
La presión osmótica es alrededor de 20 atmósferas
en los cocos Gram (+) y de 5 en los bacilos Gram ().
Se debe tener en cuenta que los antibióticos para
poder actuar deben penetrar a su sitio de acción y
por lo tanto ser capaces de llegar a la pared, a la
membrana o a otras estructuras de la bacteria
(Fig.2).
Existe diferencia para la penetrabilidad de algunos
antibióticos, sea que actúen sobre cocos Gram (+) o
bacilos Gram (-), así que pueden ser inefectivos
sobre los primeros porque son bloqueados por la
capa de ribonucleato de Magnesio, mientras que
sobre los segundos carentes de esta sustancia son
muy efectivos. Prácticamente todos los antibióticos
aunque poseen un modo de acción primario, actúan
de manera secundaria en otras partes de la anatomía
o fisiología del microorganismo.
La resistencia de la pared celular está dada por los
mucopéptidos, estos tienen una forma de bloque y
son la unidad más importante de la pared celular de
la bacteria. Tiene una cadena horizontal formada por
aminoazúcares, de la cual se desprenden unas
cadenas peptídicas cortas y cerrando el bloque un
pentapéptido
Cuando una bacteria se va a dividir aumenta el
volumen de su citoplasma y en proporción la pared
celular se adelgaza. En el crecimiento normal de la
célula hay un equilibrio entre la síntesis y la lisis de
la pared celular sin llegar a producirse la destrucción
de la célula. La lísis es efectuada por enzimas
autolíticas de la pared, entre las cuales se encuentra
la acetil muramidasa. Cuando se agrega un
antibiótico del grupo activo a nivel de la pared
celular, se detienen rápidamente su síntesis, mientras
continúa el ritmo de producción en sus otros sistemas
(proteínas, productos metabólicos, material genéticos,
etc.) incrementando el volumen celular. Las enzimas
autolíticas continúan desgastando la pared y por ello
esta deja de ser una protección adecuada ante la
gran presión osmótica en el interior de la célula, esta
combinación de factores hará estallar la célula en sus
puntos defectuosos.
Las penicilinas y cefalosporinas tienen un mecanismo
de acción doble, modificando la función y estructura
de la pared celular. Alteran la función inhibiendo la
síntesis de los mucopéptidos evitando la formación
del uridindifosfato, precursor del ácido Nacetilmurámico. Modifican la estructura impidiendo la
unión de la L-lisina y la primera glicina del
pentapéptido.
El grupo de antibióticos que actúan sobre la pared
bacteriana tienen poca oportunidad de dañar a los
bacilos Gram (-), aunque se detiene la síntesis de los
mucopéptidos, la función de los otros elementos de la
pared celular, y la baja presión osmótica, predominan
preservando por más tiempo la integridad del bacilo.
2. Alteracion De La Membrana
Celular
La membrana impide la entrada o salida de
sustancias del citoplasma , retiene los metabolitos
intracelulares, expulsa los productos de desechos,
permite el transporte de sustancias, hace que la
célula capte los nutrientes necesarios y que conserve
una composición iónica intracelular constante e
independiente de las concentraciones extracelulares,
por ello la alteración de la membrana bacteriana
lesiona procesos vitales, de manera irreversible para
el microorganismo.
La membrana tiene una estructura bien característica
(repase la estructura de la membrana celular).
Algunas moléculas de antibióticos poseen un extremo
liposoluble y otro hidrosoluble; cuando esta molécula
llega a la membrana se inserta entre la capa lipídica
y la de proteínas, produciendo una abertura entre
estas capas conduciendo a la ruptura de la
membrana. Otras sustancias desacoplan la
fosforilación oxidativa con un estímulo transitorio del
consumo de oxígeno.
3. Inhibicion De La Síntesis
Proteica
La síntesis proteica tanto en eucariotas como en
procariotas, es el mecanismo mediante el cual se
expresa la información genética contenida en el ADN.
Luego que dicha información ha sido consignada en
el ARNm el ensamble de la proteína se lleva a cabo
en los ribosomas gracias a la función específica de
otros dos tipos de ácidos ribonucleicos, el ARNr y el
ARNt. El ARNr hace la lectura del mensaje codificado
en el ARNm y el ARNt selecciona y conduce el
aminoácido específico.
Este mecanismo reviste importancia fundamental
puesto que es así como la célula produce las
sustancias indispensables para el mantenimiento de
sus funciones vitales y para garantizar su
reproducción. Cuando uno o ambos procesos son
interferidos, el resultado no puede ser otro que la
muerte de la célula o la detención de su crecimiento:
este resultado es el que se busca con el empleo de
los antibióticos en las infecciones bacterianas.
De manera esquemática la formación de la proteínas
comprende varias fases desde el ADN hasta la
producción del péptido (Por favor repase los
conceptos relacionados con la función de los
diferentes tipos Acidos Ribonucléicos y cómo se
produce la proteína finalmente). En este capítulo
incluiremos aquellos antibióticos que actúan a nivel
del ribosoma.
a..Aminoglucósidos: Se unen de manera irreversible a
la subunidad 30s del ribosoma provocando que la
lectura del mensaje contenido en el ARN sea
equivocado y, en consecuencia, una síntesis de
proteínas erróneas. Así mismo, también se cree que
estas sustancias producen una alteración en la
iniciación del ensamblaje de aminoácidos y con ello
una acumulación de complejos de iniciación.
b .Macrólidos: Se ligan en forma reversible a la
subunidad 50s del ribosoma, impidiendo así el acceso
del ARNt»aá al complejo ARNm»ARNr; el resultado es
el bloqueo del ensamblaje de péptidos.
c.Cloramfenicol: Este antibiótico inhibe la síntesis
proteica bacteriana y , en menor grado, en células
eucarióticas; su mecanismo está dado por la unión
reversible a la subunidad 50s del ribosoma, lo que
conlleva el bloqueo del acceso del complejo ARNt»aá
al complejo ARNm»ARNr; en este caso se cree que
hay inhibición de la enzima péptido sintetasa.
d.Tetraciclinas: inhiben de manera reversible, la
unión del ARNt a los aminoácidos y por lo tanto no
hay agregación de estos últimos.
Finalmente no sobra decir que para que ocurran
estos mecanismos, la bacteria debe estar en plena
actividad y no en su forma vegetativa.
4. Antimicrobianos Inhibidores de la Síntesis Proteica
y Toxicidad
El mecanismo de acción particular de las diferentes
clases de antimicrobianos es importante no sólo
desde el punto de vista terapéutico frente a un
patógeno dado, sino también por su potencialidad
tóxica en el ser infectado.
En este sentido, siempre habrá que tener en cuenta
que los aminoglucósidos tienden a acumularse en el
aparato cócleo-vestibular y que dada la particularidad
de este tejido, por su mecanismo de acción puede
afectar de manera irreversible a las células nerviosas
que lo constituyen. De igual manera, aunque con
carácter reversible, puede presentar lesión en las
células de los túbulos proximales del riñón.
Los Macrólidos, en particular el estolato de
eritromicina, pueden provocar un daño hepático
considerable (hepatitis colestática). Las Tetraciclinas,
igualmente pueden ocasionar lesión hepática y
nefrotoxicidad, explicada esta última por el mayor
catabolismo de aminoácidos que conducirá a
incrementar la azoemia.
Por último, pero no por ello menos importante, se
deberá considerar el riesgo de toxicidad hematológica
del Cloramfenicol: no se puede soslayar el hecho de
que este antibiótico también inhibe la síntesis
proteica de las células del mamífero, particularmente
en las células precursoras de la sangre en la médula
ósea. Posiblemente esta circunstancia, la de ser
células aún en proceso de diferenciación es la que
contribuye al efecto letal de la aplasia medular.
4. Alteracion De La Síntesis
De Acidos Nucleicos
DNA y Mecánica del cromosoma
El genoma bacteriano consiste en un solo cromosoma
circular de DNA de doble cadena, debido a la longitud
de esta molécula el DNA está enrollado en una
estructura irregular central :el Nucleoide. En donde el
DNA esta enrollado en superespirales negativas
indispensables para su organización, replicación y
transcripción. La replicación del DNA implica que
sean separadas las dos cadenas, si se realizara esta
separación de una manera mecánica se produciría
una rotación en un extremo del ADN, dando como
resultado un sobreenrrollamiento que dificultaría la
separación de las hélices. Para evitar este problema
los organismos han desarrollado herramientas
enzimáticas que enrollan o desenrollan la molécula de
ADN.
Este proceso se logra por la acción de dos enzimas:
las topoisomerasas. Las topoisomerasas catalizan la
ruptura y unión de las cadenas de DNA tornándolo
más o menos enrollado que el DNA original. La
topoisomerasa I actúa rompiendo temporalmente una
de las cadenas de la doble hélice volviendo a unirla
de manera que disminuye el número de vueltas
dadas por la molécula, resultando una relajación del
superenrrollamiento (En E. coli conocida como
proteina W). La topoisomerasa II tiene la capacidad
de romper las dos cadenas del ADN, es dependiente
de ATP es decir las topoisomerasas son ATPasas y
puede generar o deshacer asas superenrrolladas (La
de E. coli es conocida como la DNA girasa).
Mecanismo de Inhibición de la Síntesis de Acidos
Nucleicos:
Desde hace mucho tiempo se conocen compuestos
con esta actividad pero la mayoría de los inhibidores
de la replicación del DNA se unen con este de forma
irreversible y son muy tóxicos para su utilización
clínica.
a.Quinolonas: El caso de los inhibidores de la
enzimas es diferente. La DNA girasa procariota,
posee dos subunidades a (PM 105.000 d) y dos
subunidades ß (PM 95.000 d) las subunidades a son
las que poseen la capacidad de cortar las hélices y
son el sitio de acción de las quinolonas (inhibición a
[0,1-10 mg/ml] de la DNA girasa) a concentraciones
1000 a 10.000 veces mayores es capaz de inhibir las
topoisomerasas tipo II eucarióticas, por ello su baja
toxicidad para los humanos.
b. Metronidazol actúa de una manera diferente
(Fig.9). El grupo nitro que lo compone puede ser
reducido parcialmente por bacterias anaerobias
(formación de p.ej. de hidroxilamina), en esta forma
es incorporado en el DNA de la bacteria, tornándolo
inestable o rompiéndolo. Esta reducción parcial del
nitrógeno puede suceder en menos proporción en
células del organismo produciendo mutagénesis con
la potencial carcinogénesis que conlleva, por ello
tiene también habilidad para potenciar los efectos de
la radiación en células tumorales hipóxicas.
c. Rifampicina (Fig.10) actúa inhibiendo la RNA
polimerasa dependiente de ADN. Esta enzima en la
E.coli está compuesta por 5 subunidades , dos
subunidades a, una ß, otra ß' y una s, responsable
del reconocimiento de los diferentes promotores
localizados en los genes. La Rifampicina actúa
uniéndose a la subunidad ß, no se une a la
polimeraza eucariótica, puede unirse a la mitocondrial
pero en concentraciones mucho mayores a las
bactericidas. (La amanita phalloides inhibe la enzima
eucariótica, su toxina la a amanitina inhibe la RNA
polimerasa II, produciendo muerte a las 48 h por
falla hepática aguda).
5. Antimetabolitos
El concepto de antagonismo metabólico se desarrolló
con los inicios del siglo y partía de los conceptos del
receptor desarrollado por Erlich. Se conocen ejemplos
concretos de inhibición enzimática desde 1913, pero
sólo adquirió importancia este concepto con el
desarrollo de las sulfonamidas como agentes
quimioterápicos. El descubrimiento del mecanismo de
acción de estos fármacos llevó a plantear la teoría de
los antimetabolitos por Fildes-Woods, teoría a la que
muy pronto se le reconocieron aplicaciones en
campos diferentes como la nutrición, regulación
hormonal y farmacología.