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El Ciclo Celular
Víctor Hugo Casco
2012
“Labor Improbus Omnia Vincit”
(El Trabajo Tenaz Todo lo Puede)
Fases del ciclo celular. Regulación
Mitosis
Meiosis: ovulogénesis – espermatogénesis
Un poco de historia previa…….
Comenzando por el desarrollo de la teoría celular en 1839...
C. Schleiden (1804-1881)
• Este botánico estudió las plantas al microscopio y concibió la idea de que estaban compuestas por
unidades reconocibles o células. Describió el núcleo como un componente sub - celular
D. Schwann (1810-1882)
• Un año después de que Schleiden publicara su teoría celular de las plantas, Schwann la hizo
extensiva a los animales, unificando así la botánica y la zoología bajo una teoría común.
E. Virchow (1858)
• "Omnis cellula e cellula": Todas las células provienen de otras células.
Virchow fue el primero en demostrar que la teoría celular se aplica tanto a los tejidos enfermos
como a los sanos, es decir que las células enfermas derivan de las células sanas de tejidos
normales.
Pasteur: 1860 amplía el aforismo: "Omne vivum e vivo" (todo lo vivo proviene de lo vivo) y refuta
definitivamente la idea de la generación espontánea.
2001: Premio Nobel de Fisiología y Medicina al investigador norteamericano Leland H. Hartwell y a los
británicos R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse por sus descubrimientos de “los reguladores claves
del ciclo celular”.
Las fases del ciclo celular
La duración del ciclo
celular varía según los
tipos celulares en una
célula de proliferación
rápida Humana típica,
con una duración total del
ciclo de 24 hs., la fase
G1 dura unas 11 hs., la
fase S unas 8 hs., G2
cerca de 4 hs. y M
aproximadamente 1 h.
Ciclo de células embrionarias
Número de células
Determinación del
contenido de
ADN celular
Cantidad de ADN
Identificación de células en fase S mediante la
incorporación de timidina tritiada
De: D.W. Stacey et al. 1991 Mol. Cell Biol. 11: 4
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR EL
CRECIMIENTO Y POR SEÑALES EXTRACELULARES
Regulación del ciclo celular de levaduras
gemantes
Células “hijas”
Células “madre”
Nutrientes
Factores de acoplamiento
Tamaño celular
Regulación del ciclo celular animal por
factores de crecimiento
Punto de restricción
Factores de
crecimiento
Ciclo celular de una levadura de fisión
Schizosaccharomyces pombe
PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO
CELULAR
Chequeo del ciclo celular
ADN no replicado o dañando
Desalineamiento
cromosómico
ADN dañado
Detención del ciclo celular en los
puntos de control de G1, S y G2
El rol de p53
en el arresto G1
por daño del
ADN
Dependencia de la fase S sobre la M
Célula en
Fase S
replicante
Célula en
Fase G1
No replicante
replicante
Célula en
Fase S
Célula en
Fase G2
no replicante
Restricción de la
replicación del ADN
ORC Complejo de reconocimiento del origen
ADN
Sitio de unión de ORC
Complejo de
pre-replicación
S-Cdk dispara
la fase S
Degradación de Cdk6
fosforilado
Fosforilación de ORC
Ensamble de la
horquilla de replicación
Finalización de
la replicación
del ADN
REGULADORES DE LA PROGRESIÓN
DEL CICLO CELULAR
Identificación del MPF
Microinyección de
citoplasma
Progesterona
Y. Masui & C. Markert (1971) y D. Smith & R. Eckert, (1971)
Propiedades de los mutantes cdc28 de S.
cerevisiae
Mutante cdc28 sensible a la temperatura (cell division cycle mutants)
Temperatura
permisiva
Célula hija
Temperatura
no permisiva
Célula madre
70’ L. Hartwell y colaboradores
Niveles de ciclina
Acumulación y degradación de ciclinas
en embriones de erizo de mar
Interfase
Mitosis
Interfase
Mitosis
Tiempo
Interfase
Mitosis
T. Hunt y colaboradores, 1983
En 1988, el MPF purificado y caracterizado de huevos
de Rana por James Maller y colaboradores
Regulación del MPF
G2
Ø
Wee-1
Cdc25
Fosforilación
Defosforilación 14 y 15
CAK
S
Ciclina B
T
Síntesis de
Ciclina B
M
MPF
Activo
G1
Degradación de la
Ciclina B
Defosforilación
Mecanismos de regulación de Cdk
Asociación con ciclinas
Ciclina
Asociación con Cdk
Inhibidores
Fosforilación inhibitoria de
Treonina 14 tirosina 15
Fosforilación
activante
de Treonina 160
CAK
Levaduras
Complejos de
ciclinas y quinasas
dependientes de
ciclinas
Células
animales
Punto de
Restricción
Inhibidor
Complejo Cdk/ciclina
Fase del ciclo celular
afectada
Células Animales
familia Cip/Kip (p21, p27,
p57)
Cdk4/ciclina D
G1
Cdk6/ciclina D
G1
Cdk2/ciclina E
G1/S
Cdk2/ciclina A
S
Cdk4/ciclina D
G1
Cdk6/ciclina D
G1
Cdc2/Cln
Cdc2/Clb5
Cdc2/Clb6
G1
S
S
familia Ink4 (p15, p16, p18,
p19)
Levadura (S. cerevisiae)
Far1
Sic1
Inducción de ciclinas tipo – D
Factores de Crecimiento
Síntesis de
Ciclinas tipo D
Punto de restricción
Regulación del ciclo celular de Rb y E2F
Cdk4, 6/ ciclina D
ARN
Transcripción reprimida
Transcripción de genes
de la fase S
Daño del ADN
Incremento en
los niveles de p53
p53
ARNm del p21
p21
Inhibición del
ciclo celular
Inhibición de la
Replicación del
ADN
Inducción de p21 por
daño del ADN
Control del chequeo de G2
Replicación completada
No replicación o ADN dañado
Proteínas
de chequeo
Proteínas
de chequeo
inactivo
Activo
Ciclina B
Ciclina B
Ciclina B
MPF inactivo
MPF inactivo
Progresión hacia
la mitosis
Arresto en G2