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La resistencia a antimicrobianos: ¿Cómo hemos llegado hasta aquí?
Dr. Miguel Gobernado, Especialista en Microbiología Clínica
La evolución de patógenos microbianos capaces de resistir a los
antibióticos, es una crisis de salud pública acuciante. Cada año, en
U.S., más de 2 millones de infecciones son causadas por
bacterias/hongos resistentes, al menos a una clase de antibióticos. El
eCDC estima que al año mueren en Europa ~25 000 personas por infecciones con
bacterias resistentes, lo mismo que en U.S. El coste sanitario anual adicional en la
Unión Europea por infecciones resistentes a los antibióticos es de ~1.500 millones €.
El gobierno británico sugieren que, en el mundo, ~ 600.000 personas van a morir al
año por infecciones resistentes. Para el año 2050 es pausible 10.000.000 de muertes
en el mundo, con un costo de 200.000 millones de dólares en los próximos 35 años
sacrificados al producto nacional bruto (un 7% del PIB)
Muertes anuales atribuibles a la resistencia a los antibióticos para el año 2050
Antibiotic resistance threats in the United States, 2013, Centers for Disease Control and
Prevention.
Review on antimicrobial resistance. Antimicrobial Resistance: Tackling a Crisis for the Health
and Wealth of Nations. 2014 Chaired by Jim O’Neil
Bacterias problemáticas para los humanos en el siglo XXI
M. tuberculosis MR
A. baumannii
E. faecium
Escherichia coli
P. aeruginosa
E. faecalis
Enterobacter spp.
B. cepacia
S. aureus
Salmonella spp.
S. maltophilia
S. epidermidis
C. jejuni
C. difficile
S. pneumoniae
Las causas principales de las bacterias resistentes y sus
consecuencias son:
Bacterias y sus genes
Medio ambiente antibiótico
Comportamiento humano
Diseminación de la resistencia
Efectivamente, Las bacterias, son organismos que evolucionan con el tiempo. Su
principal función es reproducirse, prosperar, y extenderse con eficiencia, adaptándose
al medio ambiente, con cambios que garanticen su supervivencia. Si algo detiene la
capacidad vital bacteriana, como los agentes antimicrobianos, estas promueven
cambios génicos que permitan su supervivencia. En presencia de un antimicrobiano, la
bacterias pueden morir o, si portan genes de resistencia, sobrevivir (subsistoma). Las
supervivientes se replican y su progenie se convierte rápidamente en el tipo dominante
en toda la población microbiana.
Dantas G M, et al. Bacteria subsisting on antibiotics. Science 2008; 320:100-103.
La bacterias son las mejores químicas/os del mundo, son
capaces de generan microcosmos de pequeñas moléculas
bioactivas (<3.000 Da), de gran diversidad estructural
(parvoma) con muchas funciones: señalización de célula a
célula (quorum sensing), adhesión y formación de biopelículas, regulación del crecimiento, sexo bacteriano,
resistencias a antimicrobianos, muerte celular, etc.
Davies J, et al. Introducing the parvome: bioactive compounds in the microbial world. ACS
Chem Biol 2011; 7: 252-259.
Bassler B, et al. Bacterially speaking. Cell 2006; 125: 237-246.
El camino hacia la resistencia tienen sus etapas: Presión selectiva antibiótica natural,
mutaciones de genes, transferencia de los mismos, entresijos antropogénicos y
contaminación global con antibióticos (uso inapropiado en medicina, veterinaria,
ganadería, agricultura, acuicultura e industria)
De los millones de compuestos de bajo peso molecular del parvoma, algunos tienen
efecto antibiótico. Su función principal no es la guerra entre especies, sino la
comunicación entre células (quorum sensing)
Las bacterias tiene un genoma básico común de 250 genes, otro adaptativo nicho
específico (8.000 genes) y genes accesorios de diversidad pangenómica (139.000
genes). Han evolucionando durante unos 3.800 mill. de años; así, los genes que
codifican las vías biosintéticas y catabólicas de sus parvomas tienen una historia
evolutiva antigua (vg. 600 mill. de años las de eritromicina y estreptomicina, y 2.000
mill. de algunas β-lactamasas)
Baltz RH. Antibiotic discovery from actinomycetes: will a renaissance follow the decline and fall?
SIM News 2005; 55: 186–196.
Hall BG, Barlow M. Evolution of the serine β -lactamases: past, present and future. Drug Resist
Updat 2004; 7: 111-123.
Aminov R, et al. Evolution and ecology of antibiotic resistance genes. FEMS Microbiology
Letters 2007; 271:147–161.
Los antibióticos siempre han existido, se originaron en
ambientes naturales y se ha detectado en todos ellos. Los
grupos de genes bio-sintéticos que producen antibióticos tienen
también determinantes de resistencia y pueden ser objeto de
Traslado Lateral Génico (TLG) (medio ambiente-patógenos) y
hay elementos especializados en mover ADN dentro y entre genomas que incluye
plásmidos, transposones, integrones, bacteriófagos, secuencias de inserción y
elementos integradores de conjugación (mobiloma)
Leplae R, et al. ACLAME: Classification of mobile genetic elements, update. Nucleic Acids Res
2010; 38: D57–D61.
Los genes del resistoma, por contacto con elementos del parvoma, son
componentes antiguos del pangenoma. Se han recuperado en el permafrost de 30.000
años de edad, en el microbioma de una cueva aislada de 4 millones de años, en los
abismos oceánicos, en aldeas aisladas de la selva y en islas apartadas.
Wright,GD. The antibiotic resistome. Expert Opin Drug Discov 2010; 5: 779-788. D’Costa VM, et
al. Antibiotic resistance is ancient 2011. Nature 477: 457-461. Toth M et al. An antibioticresistance enzyme from a deep-sea bacterium. J Am Chem Soc 2010; 132: 816-823.
Wheeler E et al. Carriage of antibiotic-resistant enteric bacteria varies among sites in
Galápagos reptiles. J Wildlife Dis 2012;48:56-67.
Bhullar K, et al. Antibiotic resistance is prevalent in an isolated cave microbiome. PLoS ONE
2012; 7: e34953. Doi:10.1371/journal.pone.0034953.
Clemente et al. The microbiome of uncontacted Amerindians. Sci Adv 2015;1: 3 e150018.
Los genes de resistencia de las bacterias humanas y animales domésticos se
propagan a través del medio ambiente a las bacterias naturales de los animales
salvajes. Los integrones de clase I de las aguas residuales son
capaces de pasar genes entre especies de bacterias diferentes, y
pueden propagarse a través del agua natural, lo que permite que la
resistencia se extienda desde la tierra al medio ambiente marino. Por
ejemplo, la fauna australiana, incluyendo los diablos de Tasmania,
leones marinos cautivos, canguros pequeños (wallabies) de roca, y los pingüinos del
puerto de Sydney, alberga genes bacterianos de resistencia sin haber estado en
contacto directo con antibióticos producidos por el hombre.
Power M. A one health problem: Dissemination of antibiotic resistance determinants to wildlife
populations. 6th Intern.l Conference of the Wildlife Disease Association. Sunshine Coast,
Queensland, July 26-30, 2015.
Los genes de resistencia antibiótica han aumentado y extendido por todo el mundo,
generando, por recombinación, una enorme diversidad de mosaicos de genes de
resistencia.
Causas antropogénicas como el aumento del uso de
antibióticos en medicina humana, veterinaria, agricultura y
horticultura, el mayor movimiento de personas, la fauna en
gebral, los animales domésticos y la mayor industrialización
han perturbado la dinámica de este sistema natural con
fijación de elementos génicos complejos en bacterias comensales y patógenas,
aumentando la prevalencia de bacterias resistentes.
En 60 años desde la introducción de los antibióticos, se han producido millones de
toneladas para muchos fines, ahora unas 35.000 toneladas/año. Además, se ha
estimado que las ventas de medicamentos falsificados suben a más de $75 mil
millones (60% en África y Asia)
El uso global de antibióticos en los animales fue en 2010 de 63.151 toneladas y se
prevé que suba un 67% (~110.000 toneladas) en el 2030. En 2013, el mercado se
evaluó en $ 3.350 millones y se espera que la TCA crezca un 4,4 % hasta el año 2018.
Un 70% de los antibióticos que se dan en la cría de animales no tienen fines
terapéuticos, se dan como promoción del crecimiento, en profilaxis y en metafilaxis.
Van Boeckel TP, et al. Global trends in antimicrobial use in food animals. PNAS 2015;
112: 5649-5654
La industria de pescado, marisco y cría de camarones se ha desarrollado mucho en
la última década y se ha convertido en una importante fuente de alimentos e ingresos.
En las granjas de peces, las bacterias patógenas producen a menudo infecciones
devastadoras que se tratan con antibióticos incorporados a los piensos o en baños de
inmersión. En algunas zonas del mundo, es común la agricultura integrada en la que
los residuos orgánicos de aves de corral y ganado se utilizan en las granjas de peces,
con la consiguiente presión selectiva de genes de resistencia antibiótica.
Heuer OE. Human health consequences of use of antimicrobial agents in aquaculture. Clin
Infect Dis 2009; 49: 1248-1253.
Antibióticos en la naturaleza
En síntesis
Los antimicrobianos han llegado a alcanzar la categoría de contaminantes en todos
los ambientes (comunidad social, medicina, veterinaria, alimentación, ganadería
agricultura, acuicultura
Los genes de resistencia (resistoma) son de evolución ancestral, se trasladan entre
géneros y especies (mobiloma) y ocupan todo el medio ambiente (pangenoma), junto
a pequeñas moléculas bio-activas, de comunicación –QS- y capacidad antibiótica
(parvoma)
La preocupación clínica por las resistencias y el fenómeno de persistencia es
importante, pero debe ser más la ecológica.
Las actividades antropogénicas son la principal respuesta a la pregunta de
“¿Cómo hemos llegado hasta aquí”?