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Fibrosis pulmonar por amiodarona
S. Sánchez, E. Zamora, N. Hoyos, A. Naranjo, Z. Al Nakeeb, R.M. Girón
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid
INTRODUCCIÓN
La amiodarona es un agente antiarrítmico yodado del benzofurano que tiene un efecto inotrópico negativo leve. Este fármaco se indica en la profilaxis y tratamiento de arritmias ventriculares, taquicardia ventricular hemodinádicamente inestable y fibrilación ventricular recurrente cuando no responde a
otros antiarrítmicos o, cuando éstos no son tolerados. También,
se emplea en la profilaxis y tratamiento de las arritmias supraventriculares, síndrome de Wolf Parkinson White, fibrilación
auricular paroxísticas, y flútter auricular. Entre los efectos secundarios descritos se encuentran el hipertiroidismo, la hepatitis tóxica aguda y la toxicidad pulmonar. Esta última se produce en un 10-15% de los pacientes, en las diferentes formas
de neumonitis intersticial, alveolitis y fibrosis pumonar. En la
mayoría de los casos esta afectación revierte después de suspender el fármaco. No obstante, uno de cada diez pacientes puede tener mal pronóstico, sobre todo cuando se retrasa el diagnóstico.
La incidencia de efectos adversos por amiodarona se relaciona con las dosis y la duración del tratamiento y éstos pueden
tener lugar incluso con concentraciones plasmáticas terapéuticas. En cualquier caso, las reacciones adversas pueden no aparecer hasta varios años después del inicio de la terapia y pueden persistir meses después de la suspensión del fármaco.
CASO CLÍNICO
Varón de 80 años que acude al Servicio de Urgencias del hospital por disnea de aparición brusca acompañada de dolor torácico de características pleuríticas, sensación distérmica con escalofríos y tiritona, malestar general y tos con escasa expectoración de 7 días de evolución. Entre sus antecedentes médicos
destacaban: hipertensión en tratamiento con valsartán desde hacía 3 años, fibrilación auricular crónica en tratamiento con amiodarona (200 mg/día ) desde hacía 3 años y era ex fumador desde hacía 30 años (índice de paquetes/ años de 45). Había trabajado como pescadero y llevaba una vida activa, sin disnea hasta ese momento.
Correspondencia: Rosa Mª Girón Moreno. Servicio de Neumología.
Hospital Universitario de La Princesa. C/ Diego de León nº 62. 28006
Madrid
e-mail: [email protected]
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Su médico de atención primaria al tercer día de inicio de los
síntomas clínicos le diagnostica una posible neumonía y le pauta tratamiento con amoxicilina-clavulánico 500/125 mg cada 8
horas. El paciente empeora tras 48 horas de inicio del antibiótico,
motivo por el cual decide acudir al hospital.
En el Servicio de Urgencias se observa una saturación de oxígeno del 89%, tensión arterial (sistólica/diastólica) de 120/80
mmHg, frecuencia cardiaca de 98 latidos por minuto y una temperatura de 35,9º C. En la exploración física el paciente estaba taquipneico a 28 respiraciones por minuto, con cianosis periférica. En la auscultación pulmonar destacaban crepitantes en ambas
bases y en campo medio derecho. El resto de la exploración no
mostraba hallazgos significativos.
En las pruebas complementarias realizadas destacaban: leve
eosinofilia de 510/ml en el sistemático de sangre, en la gasometría arterial basal pH de 7,43, PaCO2 de 37 mmHg, PaO2 de
46 mmHg, HCO3 de 24,6 mmol/l y saturación de O2 83%, en
el electrocardiograma: ritmo sinusal con onda Q en la derivación III., bloqueo incompleto de rama derecha, y en la radiografía de tórax: infiltrados alveolares algodonosos múltiples
en ambos campos pulmonares de predominio en regiones inferiores (Fig. 1).
Ingresa en el Servicio de Neumología con el juicio clínico
de infiltrados alveolares bilaterales a estudio y con los siguientes tratamientos: oxigenoterapia al 40%; nebulizaciones de salbutamol y bromuro de ipratropio cada 6 horas, 40 mg de metilprednisolona cada 8 h, enoxaparina 40 mg subcutánea al día,
omeprazol 20 mg al día y la combinación antibiótica de amoxicilina-clavulánico 2 g/ 200 mg cada 8 horas y levofloxacino
500 mg cada 12 horas. Se decide suspender amiodarona ante la
sospecha, entre los diagnósticos diferenciales, de toxicidad pulmonar secundaria.
A las 48 horas del ingreso se realiza una fibrobroncoscopia en
la que sólo se observa en la mucosa del bronquio del lóbulo medio una lesión negruzca sugestiva de antracosis con cierta estenosis del segmentario lateral. Se toman biopsias bronquiales a dicho nivel, muestras de broncoaspirado para microbiología y anatomía patológica y se realiza lavado broncoalveolar (LBA) en el
lóbulo medio.
El recuento celular sobre 400 células del LBA mostró los siguientes resultados: macrófagos 224 (54%), linfocitos 149 (37%),
polimorfonucleares 25 (6%) y eosinófilos 2 (0,5%). El cociente
linfocitario CD4 / CD8 fue de 1,2. En la biopsia bronquial se ob77
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Figura 1. Radiografías posteroanterior
y lateral de tórax que muestran infiltrados alveolares algodonosos bilaterales.
Figura 2. Cortes de tomografía axial
computarizada que muestran áreas de
infiltrado alveolares en regiones perihiliares y periféricas de ambos campos
pulmonares con signos de enfermedad
intersticial con imágenes de reticulación grosera.
servó metaplasia escamosa focal sin signos de infiltración tumoral. Los cultivos microbiológicos, así como los estudios citológicos de las muestras broncoscópicas fueron negativos.
Se solicitaron anticuerpos antinucleares, anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos, y anticuerpos para la detección de infección del virus de la inmunodeficiencia humana, siendo todos
los resultados negativos. En la tomografía axial computarizada
(TC) se observaban áreas de aumento de densidad en forma de vidrio deslustrado bilaterales; áreas de infiltrado alveolar adyacentes al hilio y periféricas en ambos campos pulmonares; signos
de enfermedad intersticial con imágenes de retícula gruesa y bronquiectasias por tracción (Fig. 2).
Durante el ingreso el paciente sufre un empeoramiento clínico y radiológico y se decide el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos, iniciándose ventilación mecánica no invasora, sin
requerir intubación. El enfermo va mejorando de forma progresiva, pudiendo ser trasladado a la planta de Neumología a los 10
días. En la radiografía de tórax de control se observa una mejoría
clara de los infiltrados, con respecto a las radiografías previas,
existiendo afectación pulmonar difusa bilateral con imágenes lineales que pudieran corresponder a pequeños infiltrados persistentes o cicatrices.
Previo al alta hospitalaria se realiza un holter, que se informa como: ritmo sinusal con extrasístoles supraventriculares frecuentes, incluyendo rachas de taquicardia supraventricular y taquicardia auricular de poca duración. Se realizan unas pruebas
de función respiratorias que muestran: FVC: 3.390 cc (109,8%),
FEV1: 2.300 cc (100,6%), FEV1/FVC: 67,9%, VR: 2.240 cc
(83,1%), TLC: 5.720 cc (93,7%), VR/TLC: 39,09% (86,6%), al78
teración ventilatoria obstructiva leve con disminución de la difusión alvéolo-capilar medida por monóxido de carbono (DLCO:
5,18 mmol/ min/kPa-73,8%). Con todos estos datos, se decide
bajar la dosis de prednisona a 20 mg / día hasta la revisión en
consultas externas.
En la TC tórax, realizada a los cuatro meses del alta, se observa mejoría, aunque persisten unas imágenes lineales de localización periférica predominando en las regiones inferiores de ambos pulmones, así como algunas áreas de vidrio deslustrado en lóbulo medio y língula. Se decide, por tanto, disminuir la dosis de
prednisona a 5 mg al día.
Al año del alta, las pruebas de función respiratoria: FVC: 3.280
cc (107,2%), FEV1: 2.840 cc (125,8%), FEV1/FVC: 86,52%, VR:
3.580 cc (131,7%), TLC: 7.150 cc (117,1%), VR/TLC: 50%
(109,8%), difusión alvéolo-capilar medida por monóxido de carbono (DLCO: 8,03 mmol/min/kPa-115,4%), la gasometría arterial
basal: pH de 7,43, PaCO2 de 37,7 mmHg; PaO2 de 80,8 mmHg,
HCO3 de 24,7 mmol/l, y saturación de O2 de 97% con un gradiente
(alvéolo-capilar) de O2 de 12,4 y la radiografía de tórax fueron
normales, por lo que se suspendió el tratamiento con corticoides.
DISCUSIÓN
La toxicidad pulmonar por amiodarona es más frecuente en
varones, siendo rara en menores de 40 años, mujeres o adolescentes1. Los pacientes neumonectomizados, con baja reserva funcional y con enfermedades pulmonares de base tienen un mayor
riesgo de desarrollar fibrosis por amiodarona2.
Existe un concepto erróneo sobre la ausencia de toxicidad con
dosis diarias menores de 200 mg/ día, ya que aun a esas dosis la
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prevalencia es de un 0,1%3. Lo que está demostrado es que el riesgo de toxicidad de la droga está en relación con la dosis y la duración del tratamiento.
El diagnóstico se realiza por exclusión de otras enfermedades, entre las que cabe destacar la patología infecciosa, tumoral, embolígena y, por supuesto, la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC)2. No existe ninguna prueba específica, en la actualidad, que nos diagnostique la enfermedad.
La disnea es el síntoma principal, aunque pueden existir otros
signos o síntomas secundarios como: tos no productiva, dolor torácico, derrame pleural o un síndrome constitucional2.
Los datos de laboratorio son inespecíficos, existiendo un aumento de los leucocitos, la velocidad de sedimentación (sobre
todo en pacientes que tienen un fallo ventricular izquierdo), la
LDH, la interleucina 6 y el surfactante asociado a la proteína D4.
La concentración de la amiodarona en el pulmón es de 100
a 500 veces mayor que en suero5, por esta razón la concentración de amiodarona en suero no indica toxicidad en los distintos tejidos en donde se suele acumular (pulmón, hígado, tiroides o córnea).
El aclaramiento del fármaco en los tejidos es bastante lento.
Esto se demuestra en las autopsias, en donde se observa que la
amiodarona puede permanecer en el pulmón un año después del
cese del tratamiento. Por esto, la suspensión brusca de la amiodarona no tiene por qué reflejar una desaparición de la clínica o
una mejoría radiológica, e incluso se puede desarrollar una neumonitis por amiodarona tras la suspensión del fármaco2.
La toxicidad pulmonar por amiodarona ocurre en un 10%
de los pacientes tratados6. Sin embargo, es difícil predecir qué
pacientes serán los candidatos a desarrollar toxicidad pulmonar7, la cual va a variar desde un cuadro subagudo leve hasta
una rápida progresión (síndrome de distress respiratorio del
adulto).
El patrón radiológico de la neumopatía por amiodarona puede ser variable desde alveolar, intersticial o mixto, a diferencia
de otras enfermedades pulmonares inducidas por drogas8. Las
opacidades reticulares o las líneas B de Kerley también pueden observarse. El patrón nodular es raro. La mayoría de los pacientes presentan infiltrados pulmonares subagudos difusos o
localizados fundamentalmente en las bases pulmonares. En la
TC existe un patrón alveolar en vidrio deslustrado con opacidades parcheadas reticulares intralobulares, con gruesos septos inter o intralobulillares de distribución subpleural y localizadas en
ambas bases pulmonares, desconociendo el motivo por el que
suele afectarse más el pulmón derecho9. Cuando existe un estadio avanzado de la enfermedad y se produce fibrosis, se observan opacidades retículo-intersticiales gruesas perilobulares y
bronquiectasias por tracción de predominio en bases10,11. La
fibrosis es una etapa irreversible de la enfermedad, con respuesta
muy limitada a los corticoides. Se desarrolla entre un 5-7% de
los pacientes tratados con amiodarona y cursa con una gran hipoxemia2.
Existe una gran controversia sobre la utilidad del LBA en el
diagnóstico de la neumonitis por amiodarona. Existe un amplio
rango de alteraciones que incluyen: aumento del número de neutrófilos, linfocitos, macrófagos cargados de hemosiderina y la
presencia de células espumosas con inclusiones lamelares en el
microscopio electrónico del BAL. Esto último indicaría exposición al fármaco y no toxicidad al mismo12. En nuestro caso sólo
se observó linfocitosis.
S. Sánchez et al. Fibrosis pulmonar por amiodarona
La biopsia transbronquial no es necesaria en todos los casos,
pero ayuda a confirmar el diagnóstico cuando necesitamos un tratamiento precoz por la severidad del cuadro o cuando, a pesar de
la retirada del fármaco y los corticoesteroides, no mejora el paciente13.
La histología de la enfermedad muestra septos gruesos, edema intersticial, inflamación, hiperplasia de los neumocitos tipo
II y fibrosis2. La presencia de lípidos dentro de las células endoteliales e intersticiales y de macrófagos espumosos intraalveolares, que son más numerosos cuanto más tiempo de tratamiento
lleve el paciente, ayuda al diagnóstico de la enfermedad, aunque
este patrón puede imitar al que existe en la neumonía intersticial
descamativa2,12.
El pronóstico de la toxicidad pulmonar por amiodarona mejora con un diagnóstico precoz. Por tanto, se recomienda, antes de empezar un tratamiento con amiodarona, realizar una radiografía de tórax y pruebas funcionales pulmonares incluyendo una difusión alvéolo-capilar. La monitorización de estas pruebas durante el tratamiento nos alertaría de una neumonitis por
amiodarona. La disminución de DLCO es una anomalía temprana, y siempre presente durante la terapia con amiodarona, por
lo que, por sí sola, no es patognomónica de la afectación pulmonar2.
Con respecto al tratamiento, la retirada del fármaco puede ser
la única medida terapéutica, si la enfermedad es autolimitada. Sin
embargo, con frecuencia es necesario utilizar corticoesteroides.
Se ha observado con el empleo de corticoesteroides una mejoría radiológica en un 85% de los casos, con un menor desarrollo de fibrosis en los pacientes con un estadio avanzado de la enfermedad. Los corticoesteroides necesitan administrarse de forma continua y durante un largo periodo de tiempo (entre seis meses y un año), de otro modo pueden existir recidivas. Éstas han
sido descritas hasta ocho meses después de la retirada del antiarrítmico.
El reinicio del tratamiento con amiodarona tras un periodo
de suspensión del fármaco muestra una recurrencia de la clínica
y de la radiología en 2/3 de los pacientes en un breve periodo
de tiempo2. La monitorización de la capacidad de difusión puede ser suficiente para detectar la recurrencia2.
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