Download EL GEN TP53: MUTACIONES Y SUS EFECTOS La alteración de la

TP53_Mutaciones
EL GEN TP53: MUTACIONES Y SUS EFECTOS
La alteración de la vía de p53 es un fenómeno extraordinariamente frecuente en tumores. TP53 es el paradigma de
gen supresor de tumores y la inactivación de su función, bien por mutaciones en el propio gen TP53 o por
alteraciones en reguladores de la vía, es un fenómeno prácticamente universal en tumores humanos.
El gen p53 está localizado en el cromosoma 17, cerca del telómero. Las alteraciones más frecuentes de p53 en
tumores humanos son mutaciones puntuales en los exones codificantes, que originan proteínas deficientes en la
unión a DNA o en transactivación. Estas mutaciones están muy localizadas en los denominados ?puntos
calientes? (hot spots) que reúnen aproximadamente el 35% de las mutaciones generadas en la zona central de la
estructura de la proteína. Como consecuencia de estas mutaciones queda afectada la regulación de los genes diana
de p53, incluido el regulador de su estabilidad Mdm2, lo que se traduce frecuentemente en la acumulación
aberrante de proteína p53 en la célula.
La presencia de mutaciones en p53 es frecuente tanto en cáncer esporádico como familiar. En el caso de
mutaciones en p53 implicadas en cáncer hereditario hay que mencionar el síndrome de Li-Fraumeni,
caracterizado por la presencia de mutaciones en p53 en la línea germinal, que dan lugar a la aparición de múltiples
tumores en los afectados, incluidos tumores infantiles.
La proteína p53 actúa en forma de tetrámeros. Cuando uno de los alelos está mutado, los tetrámeros formados
contendrán monómeros normales y mutados. Se postula que:
• La mutación de p53 puede actuar como dominante negativo en los tetrámeros, alterando la función de p53
salvaje.
• Además, se puede generar ganancia de función en p53 mutado mediante la inactivación de genes
supresores de tumores o inducción de oncogenes, o por un mecanismo alternativo mediado por p63 y p73.
La interacción entre p53 mutado y p63/p73 podría actuar de manera negativa impidiendo la síntesis de
distintos genes.
En cualquiera de los casos se altera la transactivación mediada por p53.
Además de mutaciones de p53, se han descrito también alteraciones en tumores en otras proteínas de la vía
ARF/Mdm2/p53, pero éstas son menos frecuentes:
ARF
hay deleciones y mutaciones que afectan tanto a ARF como a p16 (ambos codificados en el mismo locus);
también hay alteraciones que implican específicamente a ARF:
◊ metilación del promotor de ARF, con la consecuente pérdida de expresión
◊ alteraciones en el exón 1??(deleciones)
◊ mutaciones en el exón 2, que afectan a ARF y no a p16, debido a sus diferentes pautas de lectura.
Mdm2
el mecanismo más frecuente de alteración es la amplificación. Además hay otro mecanismo: un SNP en el
promotor del gen que hace que tienda a ser más activo.
Se han descrito también alteraciones asociadas a cáncer humano en las proteínas reguladoras de p53 en respuesta
a estrés genotóxico. Mutaciones en ATM están asociadas al síndrome de ataxia-telangiectasia, que, entre otras
alteraciones, está caracterizado por una predisposición a la aparición de tumores y extrema sensibilidad a
radiación. La mutación de Chk2 es frecuente en un subgrupo de casos de síndrome de Li-Fraumeni con baja
incidencia de mutaciones en p53.
1
TP53_Mutaciones
La inactivación de la vía p53 se puede llevar a cabo también por proteínas virales, como:
• Antígeno T del virus SV40: inactivación de p53 y Rb
• Proteína E1A de adenovirus: inactivación de p53 y Rb
• Proteína E6 de papilomavirus: a través de otra proteína celular mimetiza la acción de Mdm2,
favoreciendo la degradación de p53.
Algunos de los fármacos utilizados más frecuentemente en tratamientos de quimioterapia provocan lesiones de
distinto tipo en el DNA (adriamicina, etopósido) o impiden la correcta formación del uso mitótico (taxol,
vinblastina). Presumiblemente, la acción citotóxica de estos compuestos implica frecuentemente la activación del
circuito de protección tumoral controlado por p53. Este hecho plantea una seria limitación a la efectividad de
estos productos sobre células tumorales que han sufrido la inactivación de esta vía. Indudablemente, un mejor
conocimiento de las bases moleculares de estas respuestas de defensa debería tener un efecto beneficioso para el
diseño de terapias más eficientes.
2