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Fatalidad asociada a la infección
aguda por el virus del Chikungunya:
Revisión sistemática
Iván Enrique Noreña Calvo
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2016
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
II
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
Fatalidad asociada a la infección
aguda por el virus del Chikungunya:
Revisión sistemática
Iván Enrique Noreña Calvo
Trabajo de grado presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Infectología
Director:
Carlos Humberto Saavedra Trujillo MD MSc.
Co-investigador:
Jairo Alberto Morantes Caballero MD
Grupo de Investigación:
Enfermedades infecciosas
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2016
III
Fatalidad asociada a la infeccion aguda por el virus del Chikungunya
"La medicina es la ciencia de la incertidumbre y el arte de la probablilidad”
Sir William Osler (1849-1919)
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
Agradecimientos
A todos mis profesores por su labor continua y admirable durante todo mi proceso de
formación en enfermedades infecciosas.
A Laura quien con su cariño siempre ha estado apoyándome en este proceso,
A mi hermano Julián quien desde siempre me ha permitido proyectar día a día mis
sueños.
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
1
Resumen
Introducción: La infección por el virus del Chikungunya (CHIKV) es una enfermedad
transmitida
por
vectores
introducida
recientemente
en
las
Américas,
con
un
comportamiento clínico en su mayoría benigno, sin embargo se han presentado casos
atípicos y de mortalidad que se han descrito previamente en las diferentes epidemias
observadas en el mundo mostrando unas frecuencias variables. Objetivo: Recopilar los
casos fatales asociados a la infección por CHIKV. Métodos: El presente estudio consistió
en una revisión sistemática de la literatura en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y
LILACS de los casos fatales por CHIKV. Resultados: La búsqueda arrojó 362 resultados
de los cuales 21 artículos fueron incluidos en el estudio; la fatalidad descrita en los
estudios fue variada con tasas de 0-53,8%. El análisis estratificado por tipo de población
arrojó una fatalidad mayor en la población de UCI con tasas de fatalidad de 17,4-53,8%.
Conclusión: La fatalidad por CHIKV se muestra como un fenómeno variable a nivel
global pero con un mayor número de casos fatales descritos en los pacientes ingresados
a UCI por esta infección.
Palabras clave (DeCS): Virus del Chikungunya, mortalidad, fatalidad, epidemiología,
vigilancia epidemiológica.
2
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
Abstract
Background: Chikungunya virus (CHIKV) infection is an arthropod-borne disease
recently introduced in the Americas with a usual benign course. However there are
descriptions of atypical severe cases and related mortality as in previous epidemiological
outbreaks around the world but it shows variable frequencies Objective: To compile the
fatal cases of acute CHIKV infection. Methods: This study was a systematic review of
the literature in MEDLINE, EMBASE and LILACS databases related to the fatal cases in
acute CHIKV infection. Results: Our search yielded 362 results with 21 articles been
included in this study; fatality described between the articles was different rates between
0-53,8%. The stratified analysis in specific populations displays more fatalities in the ICU
populations with fatality rates between 17,4-53,8%. Conclusion: CHIKV-related fatality is
globally a variable event but with higher fatality cases described among population
admitted to ICU caused by this infection.
Keywords (MeSH): Chikungunya virus, mortality, fatality, epidemiology, surveillance
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
3
Contenido
Pág.
Leyenda
Agradecimientos
Resumen.…….………………………………………………………………………………… 1
Índice de contenido….………………………………………………………………………. 3
Lista de Figuras……….……………………………………………………………………… 4
Lista de Tablas.…….…………………………………………………………………………. 5
Lista de símbolos y abreviaturas………………………………………………………….. 6
Introducción…………………………………………………………………………………… 7
Capítulo 1: Marco teórico…………………………………………………………………… 9
Capítulo 2: Materiales y métodos………………………………………………………… 14
Capítulo 3: Resultados……………………………………………………………………... 20
Capítulo 4: Discusión………………………………………………………………………. .27
Conclusiones…………………………………………………………………………………. 29
Bibliografía……………………………………………………………………………………. 30
4
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
Lista de figuras
Pág.
Figura 1………………………………………………………………………………………… 20
Figura 2………………………………………………………………………………………… 24
Figura 3………………….……………………………………………………………………... 25
Figura 4………………….……………………………………………………………………... 26
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
5
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1…………………………………………………………………………………………. 11
Tabla 2…………………………………………………………………………………………. 12
Tabla 3……………………………………………………………………........................... 16,17
Tabla 4…………………………………………………………………………………………. 18
Tabla 5…………………………………………………………………………………………. 21
Tabla 6…………………………………………………………………………………………. 22
Tabla 7……………………………………………………………………...………………….. 22
Tabla 8…………………………………………………………………………………………. 23
Tabla 9…………………………………………………………………………………………. 23
6
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
Lista de Símbolos y abreviaturas
Abreviatura
AINEs
CHIKV
Cols.
C/V
DeCS
DM
ELISA
ERC
HTA
ICC
Sens
Esp
MeSH
Ref.
RNA
RT-PCR
shRNA
siRNA
SNC
Término
Antiinfalamtorios no esteroideos
Virus del Chikungunya
Colaboradores
Cardiovascular
Descriptores en ciencias de la salud
Diabetes mellitus
Ensayo por inmunoabsorción enzimática
Enfermedad renal crónica
Hipertensión arterial
Insuficiencia cardiaca congestiva
Sensibilidad
Especificidad
Medical subject headings
Referencia
Ácido ribonucléico
Amplificación en cadena de la polimerasa con transcripción
reversa
Ácido ribonucléico pequeño de horquilla
Ácido ribonucléico pequeño de interferencia
sistema nervioso central
Símbolo
mL
n
ng
%
Término
Mililitros
Número
Nanogramos
Porcentaje
Definición
Número de casos
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
7
Introducción
La enfermedad por el virus del Chikungunya (CHIKV) es una infección de curso clínico
variable y casos de enfermedad articular crónica, con ciclos epidémicos en diferentes
regiones de África y Asia pero emergente desde 2013 para la región de las Américas
con grandes epidemias en diferentes países de Latinoamérica, que muestran
presentaciones atípicas no infrecuentes, caracterizadas por cuadros fulminantes con
respuesta inflamatoria sistémica severa y lesiones cutáneas, esto asociado al cuadro
febril con artralgias y artritis habitual [1]. Se ha descrito previamente en otras epidemias
el comportamiento atípico de la infección aguda como es el caso de la isla de La
Réunion, donde se llegó a observar una mortalidad en 10.6 % de los casos atípicos y a
su vez encontró como factor de riesgo importante el tener una edad mayor a 40 años, ya
que se demostró una mayor severidad de las manifestaciones clínicas; resaltando que
previo a esta epidemia no se habían reportado muertes atribuidas al CHIKV [2]. Del total
de casos de infección por CHIKV notificados en La Réunion entre 2005-2006 (266.000
casos), se registraron 254 muertes lo que establece una tasa caso-fatalidad de 1/1.000
[3].
Existen estudios realizados en la isla de La Réunion y en Ahmedabad-India [3,4] que
encontraron un exceso de muertes en la tasa cruda de mortalidad esperada en los
periodos de pico epidémico para la infección con CHIKV sin encontrar una relación
directa de la infección por el virus y la fatalidad que explicara esta tendencia, como en el
caso de Ahmedabad donde no se registraron muertes atribuibles a la infección por
CHIKV a pesar de un exceso de 2.944 muertes en el pico endémico de CHIKV, las
cuales correspondían al 96.3% de las muertes adicionales a lo esperado en 2006 [3].
Dada la variabilidad de los casos fatales relacionados con la infección por CHIKV no se
tiene aun un claro entendimiento de este fenómeno.
Justificación:
8
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
La infección por el CHIKV se ha expandido a la mayoría del planeta y tiene su epidemia
más reciente a nivel de las Américas, donde hasta ahora se está describiendo su
comportamiento epidémico, con la presencia de casos fatales en Latinoamérica similares
a los descritos en las epidemias previas en el océano Índico pero con frecuencias que
varían de una región a otra. Es por esto que se considera de utilidad una recopilación de
la fatalidad asociada al CHIKV en la literatura que permita agrupar y entender un poco
mejor el comportamiento de esta infección viral.
Pregunta de investigación:
¿Basados en la literatura disponible, cual es fatalidad asociada a la infección aguda por
el CHIKV en las distintas epidemias publicadas en bases de datos?
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
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1. Marco Teórico
1.1 Generalidades y virología:
El virus del Chikungunya (CHIKV) es un arbovirus descubierto en 1952 durante una
epidemia en Tanzania; su nombre deriva de la lengua Makonde que traduce “aquel que
se encorva” [5,6]. El CHIKV pertenece a la familia Togaviridae género Alphavirus y se
caracteriza por ser un virus envuelto de forma esférica de 60-70 nm, con un genoma de
ARN de polaridad positiva que codifica cuatro proteínas no estructurales (NS 1-4) y tres
proteínas estructurales (C, E1, E2) [6]; los estudios filogenéticos han mostrado tres
linajes: el Africano oriental/central, Africano occidental y el Asiático [5]. Este virus es
desecado con temperaturas de 58º C y con detergentes [6].
1.2 Epidemiología:
El CHIKV como arbovirus se transmite por artrópodos del género Aedes, especialmente
por las especies A. (Stegomyia) aegypti y en las últimas epidemias históricas por A.
(Stegomyia) albopictus, con una distribución geográfica de los casos que se ha
establecido en diferentes regiones de África y Asia, con episodios esporádicos y brotes
epidémicos cíclicos. Las últimas tres grandes epidemias han sido la del océano Índico en
2005-2006, en la India en 2006-2007 y la más reciente en 2013 donde se presentaron los
primeros casos del brote epidémico en las Américas, introducidos por las islas de las
Antillas, desde donde se extiende a otras islas del Caribe y Latinoamérica [6]. Desde
entonces hasta Mayo de 2015 se ha confirmado la transmisión en más de 43 países y de
la región de las Américas con registro de 1’ 379.788 casos sospechosos de infección por
CHIKV en las islas del Caribe, los países de América Latina y los Estados Unidos de
América [7].
En Colombia se confirmó el primer caso importado del virus en Julio de 2014, a partir de
pruebas IgM
en el laboratorio de virología del Instituto Nacional de salud. El caso
corresponde a una mujer procedente de República Dominicana, quien ingresó a la ciudad
de Palmira. En 11 septiembre se notificó el primer caso autóctono confirmado por
10
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
laboratorio proveniente del corregimiento de San Joaquín, municipio de Mahates
departamento de Bolívar. Para el año 2014 se registraron 106.592 casos de CHIKV y
hasta la semana epidemiológica 52 del 2015 se han notificado 460.484 casos
confirmados por clínica, 4.658 casos confirmados por pruebas de laboratorio y 1.349
sospechosos [8]. Los análisis realizados en el Instituto Nacional de Salud de Colombia
con registro acumulado del mismo periodo de tiempo han confirmado 73 muertes
aparentemente atribuibles al CHIKV en el país, de las cuales siete tienen co-infección
con dengue [9].
1.3 Fisiopatología:
Una vez transmitido el virus por la picadura del vector se inicia una replicación activa a
nivel de los fibroblastos de la piel, posteriormente el virus se disemina por vía
hematógena y llega a otros tejidos principalmente a las células estromales de las
articulaciones, músculos, ganglios linfáticos, sistema nervioso central e hígado.
Durante la fase aguda la carga viral puede llegar a 108 partículas virales por mililitro de
sangre, aumentando a su vez las concentraciones de interferones tipo I en el rango de
0.5-2 ng/mL , esto acompañado de una inducción robusta de citoquinas y
quimioquinas pro-inflamatorias que generan las diferentes manifestaciones clínicas
[10].
Se han identificado cambios evolutivos a nivel genómico en la epidemia del océano
Índico
que muestran diferencias únicas en las proteínas estructurales y no
estructurales de muestras de algunos casos en la isla de La Réunion, lo que da pistas
en relación con la magnitud y virulencia atípicas de esa epidemia [11].
1.4 Manifestaciones clínicas:
La infección aguda por CHIKV tiene un periodo de incubación de 3-7 días posterior a
la picadura del mosquito, luego a lo cual se inicia con un cuadro febril asociado a un
dolor articular severo de predominio en manos y pies, que puede progresar a una
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
11
sinovitis franca, con síntomas relacionados como exantema, conjuntivitis, cefalea y
mialgias [5,6,12]. Esta fase puede tener una duración de 3-10 días y es de resaltar
que del 3 al 28 % de los infectados son asintomáticos, pero pueden transmitir la
enfermedad infectando los vectores [12]. Existen a su vez presentaciones atípicas de
curso por lo general grave y ligadas a mortalidad, con compromiso de diferentes
órganos o sistemas (Tabla 1), e incluso en las últimas epidemias se ha observado una
tendencia al aumento de la mortalidad respecto a los brotes previos [13]. La
enfermedad consta de tres etapas: una fase aguda que dura entre dos y diez días,
una fase subaguda que dura entre diez días a tres meses y una fase crónica que
puede aparecer a los tres meses y puede durar hasta tres años [5,12].
Sistema
Presentación clínica
Neurológico
Meningoencefalitis,
Encefalopatía
Convulsiones,
Síndrome de Guillain-Barré
Síndrome cerebeloso
Paresia, parálisis, neuropatía
Ocular
Neuritis óptica
Iridociclitis
Epiescleritis
Retinitis
Uveítis
Cardiovascular
Dermatológico
Renal
Otros
Miocarditis
Pericarditis
Insuficiencia cardíaca
Arritmias
Hiperpigmentación fotosensible
Úlceras intertriginosas similares a úlceras aftosas
Dermatosis vesiculo-bulosas
Nefritis
Discrasias sanguíneas
Neumonía, insuficiencia respiratoria
Hepatitis
Pancreatitis
Síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética
Insuficiencia adrenal
12
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
Tabla 1. Manifestaciones atípicas de la infección por CHIKV. Modificado de: Preparación y
respuesta ante la eventual introducción del virus del Chikungunya en las Américas. Washington
D.C. OPS, 2011.
1.5 Diagnostico:
El diagnóstico de la Infección por CHIKV se puede establecer por aislamiento viral,
pruebas de biología molecular y serología. En la práctica clínica lo más utilizado es la
ELISA IgM e IgG para CHIKV y en donde esté disponible, la realización de la reacción
en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) dirigida al gen de la proteína
estructural E1 [5,6,12]. Las pruebas tienen una buena sensibilidad y especificidad pero
su rendimiento dependerá del momento de toma de la muestra en el curso de la
enfermedad puesto que las técnicas virológicas son positivas solo en la primera
semana desde el inicio del cuadro y la ELISA IgM no seroconvierte sino después del
5º día (Tabla 2) [14-16].
Prueba
Momento utilidad
Sens (%)
Esp (%)
Observación
Cultivo celular
Día 0-7
variable
100 %
Nivel III Bioseguridad
Centros de referencia
RT-PCR
Día 0-7
100 %
100 %
Equipos y reactivos costosos
ELISA IgM
Día 5-90
79-85 %
82-88 %
ELISA IgG
Desde día 10
52-88 %
95 %
Reacciones cruzadas con
otros alphavirus
Variabilidad entre pruebas
comerciales
Igual a IgM
Tabla 2. Pruebas disponibles para el diagnóstico de la infección por CHIKV [16,17,18]. Sens:
sensibilidad, Esp: especificidad.
1.6 Tratamiento:
El manejo de la infección aguda por CHIKV se basa en la administración de
medicamentos analgésicos y anti-inflamatorios para el control de los síntomas [6], sin
embargo no se recomienda el uso de aspirina por casos descritos de sangrados y
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
13
Síndrome de Reye [12]. Habitualmente se usan esquemas de AINEs y en casos de
síntomas articulares muy severos se puede asociar el uso de corticoides [6,12]. Se han
descrito el uso de alguno medicamentos antivirales como la Rivabirina en casos
persistentes de más de 2 semanas de duración, medicamento que ha mostrado
disminución de la replicación viral en cultivos celulares y en ratones sin haber estudios de
efectividad en humanos [12,17].
Otro medicamento investigado tanto para la enfermedad aguda como la crónica es la
cloroquina que tiene estudios que muestran inhibición del virus en cultivo celular pero sin
una eficacia significativa en modelos primates y experimentos humanos [17]. Dentro del
abordaje molecular se han desarrollado ARNs pequeños de interferencia (siRNAs)
contra la proteína E1 que evitan la síntesis proteica a partir del transcriptoma del virus,
con estudios que muestran una disminución del 99.6% en la carga de CHIKV dentro de
cultivos celulares y de más del 90% en modelos de ratón, así como también se han
desarrollado ARNs pequeños de horquilla (shRNAs) contra la proteína E1, que en un
modelo experimental en ratones no solo mostraron inhibición de la replicación sino que
adicionalmente logró la sobrevida del 100% de los ratones infectados a los 15 días
respecto a 0% a los 10 días de los controles [17].
14
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
2. Materiales y métodos
2.1
Diseño del estudio
Estudio de tipo analítico secundario basado en la revisión sistemática de la literatura y
análisis cuantitativo de los datos obtenidos en las distintas bases de datos científicas
internacionales y regionales (Latinoamérica) así como de literatura gris.
2.2
Criterios de inclusión
Se incluyeron todos aquellos estudios observacionales (estudios descriptivos, cohortes,
casos y controles) que contengan datos epidemiológicos relacionados a la mortalidad o
fatalidad causada directa o indirectamente por la infección aguda con el CHIKV, en
población humana, sin límite de tiempo ni edad.
2.3
Metodología del estudio
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en diferentes bases de datos
científicas internacionales (MEDLINE, EMBASE) y regionales (LILACS), así como de
literatura gris con el meta-buscador Google para lograr la identificación del mayor número
de publicaciones que presentaran información de estudios observacionales con datos
epidemiológicos
relacionados
a
la
mortalidad
o
fatalidad
causada
directa
o
indirectamente por la infección aguda con el CHIKV
Se aplicaron los siguientes términos MeSH para la búsqueda sistemática de la literatura,
que igualmente aplican para la terminología EMTREE:
-
Chikungunya virus
-
Chikungunya fever
-
Mortality
-
Fatality
-
Death
-
Epidemiology
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
•
15
Usando filtro de “Humanos”, No se utilizaron filtros de tiempo, idioma o edad.
La organización de operadores booleanos se realizó de la siguiente manera y se ajustará
según los requerimientos en las distintas bases de datos:
(exp Chikungunya virus OR exp Chikungunya fever) AND (exp mortality OR exp fatality
OR exp death) AND exp epidemiology
2.4 Plan de extracción y análisis estadístico
Una vez establecidas las bases de datos y las palabras clave, se inició la búsqueda de
estudios por los revisores de manera independiente, usando los operadores, palabras
MESH y DECS, los cuales se revisaron en repetidas ocasiones con el fin de evaluar la
reproducibilidad de la búsqueda. Dos evaluadores realizaron de forma independiente la
revisión de los resultados de la búsqueda, para definir los artículos que son de interés
para el estudio teniendo en cuenta los objetivos y especificaciones previas, esto basado
en la revisión del título y el resumen de la publicación. Los artículos seleccionados fueron
evaluados completamente para la extracción de la información requerida, apoyados de
un formato que permite diligenciar la información relevante para el estudio (tabla 1),
seleccionando finalmente aquellos que brinden los datos necesarios para el estudio.
Adicionalmente, se
analizó
la
calidad
de
cada
estudio
bajo
escala
descrita
posteriormente. Las dudas o discrepancias de la lista de estudios incluidos por los dos
evaluadores se resolvió mediante discusión y consenso.
Todos los datos fueron recogidos mediante el formato estandarizado de recolección de la
información, el cual fue diseñado en dos fases, una primera fase en la que se incluyeron
las variables pertinentes para el estudio, con el cual se realizó la obtención de los datos
de la muestra inicial, y una segunda fase en donde se corrigió el instrumento según las
observaciones planteadas por los revisores durante la primera fase, se rediseñó el
formato y se inició la recolección de la información de los artículos del conglomerado
final. Las variables de interés fueron evaluadas en frecuencias y proporciones de los
casos de fatalidad, las causas de muerte y la clasificación como muerte directamente o
indirectamente atribuible al CHIKV. Adicionalmente en los estudios que se encontró
16
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
disponible, se extrajeron los posibles factores de riesgo relacionados a la fatalidad. Los
datos obtenidos de todos los estudios se presentan como una síntesis narrativa.
Variable
Referencia
NombreAutor
AñoPublicación
Codificación
Referencia
Autor
Year_PUB
Tipo
cualitativa
cualitativa
Cuantitativa
NivelMedición Valores
Nominal
Nominal
Discreta
Cuantitativa Discreta
AñoEpisodios
Year_CASE
LugarEstudio
State
Cualitativa
Nominal
ValidezExterna1
CalE1
Cualitativa
Dicotómica
0=NO1=SI
ValidezExterna2
CalE2
Cualitativa
Dicotómica
0=NO1=SI
ValidezExterna3
CalE3
Cualitativa
Dicotómica
0=NO1=SI
ValidezExterna4
CalE4
Cualitativa
Dicotómica
0=NO1=SI
TotalValidezExterna
Total_Ext
cuantitativa
Discreta
ValidezInterna1
CalInt1
Cualitativa
Dicotómica
0=NO1=SI
ValidezInterna2
CalInt2
Cualitativa
Dicotómica
0=NO1=SI
ValidezInterna3
CalInt3
Cualitativa
Dicotómica
0=NO1=SI
ValidezInterna4
CalInt4
Cualitativa
Dicotómica
0=NO1=SI
ValidezInterna5
CalInt5
Cualitativa
Dicotómica
0=NO1=SI
ValidezInterna6
CalInt6
Cualitativa
Dicotómica
0=NO1=SI
TotalvalidezInterna
TotalEscala
Total_Int
TotalQlity
cuantitativa
cuantitativa
Discreta
Discreta
Incluidos
N
cuantitativa
Discreta
Edadpromedio
Age
cuantitativa
Continua
PorcentajeHombre
Hombre
cuantitativa
Discreta
Pte_HTA
Ant_HTA
cuantitativa
Discreta
Pte_DM
Ant_DM
cuantitativa
Discreta
Definición
Númerodereferenciadelestudio
ApellidoautorPrincipal
Añodepublicación
Añoendondesepresentaronlos
casos
PaísoCiudaddondese
presentaroncasos
¿Lapoblaciónestudiadafueuna
representacióncercanadela
poblaciónnacionalparalas
variablesrelevantes?
¿Fuelamuestrauna
representacióncercanadela
poblaciónaestudio?
¿Existióalgúntipodeselección
aleatoriaparalamuestraofue
tomadaporcenso?
¿Laprobabilidaddesesgosporno
respondientesesmínima?
TotaldepuntosenValidezExterna
¿Losdatosserecolectaron
directamentedelapoblación
participante?
¿Fueutilizadaunadefiniciónde
casoaceptableparaelestudio?
¿Elinstrumentodemediciónde
parámetrosdeinterésfuevalidoy
confiable?
¿Seusóelmismométodode
recoleccióndedatosentodoslos
participantes?
¿Laduracióndelperiodomás
cortodeprevalenciaapropiado
paralaelparámetrodeinterés?
¿Fueronlosnumeradoresy
denominadoresapropiadosparael
parámetrodeinterés?
TotaldepuntosenValidezInterna
Puntuacióntotalenlaescala
Númerodepacienteincluidosen
elestudio
promediodeedaddelos
pacientesincluidos
Proporcióndehombresenel
estudio
Númerodepacientescon
antecedentedeHipertensión
Arterial
Númerodepacientescon
antecedentedeDiabetesMellitus
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
Pte_ERC
Ant_ERC
cuantitativa
Discreta
Pte_ICC
Ant_ICC
cuantitativa
Discreta
Pte_Embarazo
Embarazo
cuantitativa
Discreta
CasosconPCR
DX_PCR
cuantitativa
Discreta
CasosconIgM
Dx_IgM
cuantitativa
Discreta
UsodeVasopresorUCI
UCI_Vaso
cuantitativa
Discreta
usoVMIUCI
UCI_VM
cuantitativa
Discreta
EstanciaenUCI
Out_UCIStay
cuantitativa
Discreta
EstanciaHospitalaria
Out_HxStay
cuantitativa
Discreta
Letalidad
Mortilidad
cuantitativa
Discreta
LetalidadenUCI
Out_Mortal_UCI
cuantitativa
Discreta
LetalidadIntraHospitalaria OUT_Mortal_Hx
cuantitativa
Discreta
CompromisoSNC
Caus_SNC
cuantitativa
Discreta
GuillainBarré
Caus_Gillan
cuantitativa
Discreta
CompromisoSepsis
Caus_Sepsis
cuantitativa
Discreta
Miocarditis
Caus_Miocarditis
cuantitativa
Discreta
17
Númerodepacientescon
antecedentedeEnfermedadrenal
crónica
Númerodepacientescon
antecedentedeFallaCardiaca
Númerodepacientes
Embarazadas
NúmerodeCasosConfirmados
mediantetécnicaPCR
NúmerodeConfirmadosmediante
técnicaIgM
Númerodepacienteque
requirieronusodeVasoactivo
Númerodepacienteque
requirieronsoporteVentilación
mecánicaInvasiva
Promediodedíasdeestanciaen
UCI
Promediodíasdeestanciaen
Hospitalización
NúmerodePacientefallecidos
Númerodepacientefallecidoen
UCI
NúmerodePacientesFallecidosen
Hospitalización
Númerodepacientescon
compromisodelSistemaNervioso
Central
NúmerodePacientesque
presentaronGuillianBarré
Númerodepacientesque
presentaronChoqueséptico
Númerodepacientescon
Miocarditis
Tabla 3. Variables con la información de interés en los artículos seleccionados
Para la evaluación de sesgos y calidad de los estudios se utilizó de forma independiente
la herramienta planteada por Hoy D, et al. [18] Para estudios de prevalencia (Tabla 2)
con lo que cada evaluador previamente entrenado con la lectura del estudio, calculó la
calidad de cada estudio y lo registró en la base de datos con tal fin. La evaluación
acumulada de calidad de los estudios se realizó haciendo un promedio del total de
evaluaciones de calidad realizadas con la herramienta.
18
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
Ítem
Calidad
Validez externa
1. ¿La población estudiada fue una representación cercana de la población
nacional para las variables relevantes?
2. ¿Fue la muestra una representación cercana de la población a estudio?
3. ¿Existió algún tipo de selección aleatoria para la muestra o fue tomada por
censo?
4. ¿La probabilidad de sesgos por no respondientes es mínima?
Validez interna
1. ¿Los datos se recolectaron directamente de la población participante?
2. ¿Fue utilizada una definición de caso aceptable para el estudio?
3. ¿El instrumento de medición de parámetros de interés fue valido y confiable?
4. ¿Se usó el mismo método de recolección de datos en todos los participantes?
5. ¿La duración del periodo más corto de prevalencia apropiado para la el
parámetro de interés?
6. ¿Fueron los numeradores y denominadores apropiados para el parámetro de
interés?
score promedio 1= calidad débil
score promedio 2= calidad aceptable
score promedio 3= calidad fuerte
score promedio 4= calidad muy fuerte
1 punto
1 punto
1 punto
1 punto
1 punto
1 punto
1 punto
1 punto
1 punto
1 punto
Tabla 4. Herramienta de evaluación de sesgos. Hussey HS, Abdullahi LH, Collins JE, et al.
Varicella zoster virus associated morbidity and mortality in Africa: a systematic review protocol.
BMJ Open 2016;6:e010213 que dice es una modificación de la herramienta publicada en: Hoy D,
Brooks P, Woolf A, et al. Assessing risk of bias in prevalence studies: modification of an existing
tool and evidence of interrater agreement. J Clin Epidemiol 2012;65:934–9.
Los datos fueron registrados y sometidos a análisis en el software Comprehensive Metaanalysis, Borenstein M, Hedges L, Higgins J, Rothstein H. Comprehensive Meta-analysis
Version 3.3, Biostat, Englewood NJ (2014). El análisis de datos contó con tres fases, una
inicial en donde se hizo un análisis univariado sobre los hallazgos de calidad de los
distintos
estudios,
posteriormente
una
segunda
fase
donde
se
caracterizó
demográficamente cada uno de los estudios incluidos según como lo permitieron los
datos aportados por los mismos. Una tercera y última fase, en donde se obtuvo el
resultado global mediante el cálculo de la tasa de letalidad estimada combinada, primero
se evaluó homogeneidad con el estadístico Q de Dersimonian Laird o Mantel-Haenszel
con una significancia de 0,05 a dos colas y se usó el modelo de efectos aleatorios para
combinar el tamaño del efecto mediante análisis de tasas incluido en el software,
posteriormente se realizó un análisis de sensibilidad por estudio, así como evaluación del
sesgo de publicación mediante técnica visual funnel plot para la desviación del error
estándar entre las distintas tasas. Durante el análisis de homogeneidad, en el caso de un
importante grado de heterogeneidad cercano al 100%, se realizó análisis estratificado por
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
19
población y si persistía la heterogeneidad no se calculó la tasa combinada y solo se hizo
el análisis descriptivo de los datos.
2.5 Control de sesgos
2.5.1 Sesgo de Publicación:
Se diseñó una estrategia de búsqueda en canales de información formal y no formal.
Búsquedas en múltiples bases de datos de revistas indexadas, bases de datos
latinoamericanas y póster de congresos. Uso de motores de búsqueda en línea,
bibliotecas y repositorios institucionales de diferentes universidades así como la
búsqueda de literatura gris acerca del tema.
2.5.2 Sesgo de Confirmación:
Se revisaron los datos por los dos observadores de manera independiente y las
discrepancias se resolvieron mediante mutuo acuerdo.
2.5.3 Sesgo de Exclusión:
Se realizó a través del análisis estadístico del conglomerado total de estudios
independiente de calidad de estudio. Con el fin de controlar el sesgo de exclusión debido
al tiempo, no hubo limitación en el año de publicación de los estudios.
20
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
3. Resultados
Se realizó una búsqueda independiente por dos investigadores en las diferentes bases
de datos con un total de 362 artículos como resultado, 89 de la base de datos MEDLINE
de los cuales 18 artículos fueron considerados para revisión, 271 en la base de datos
EMBASE de los cuales 30 fueron considerados para revisión y 2 en la base de datos
LILACS ninguno de ellos con las características para ingresar a la revisión (Figura 1). De
los artículos revisados se identificaron 21 estudios publicados entre el 2007 y el 2016 que
abarcaron brotes en el periodo 2005-2015, para un total de 505.700 pacientes y
contenían la información mínima relevante para el estudio de los casos fatales asociados
a CHIKV, varios de los artículos descartados eran casos o editoriales que mencionaban
algunos datos epidemiológicos pero sin ser estudios que mostraran una población
concreta. Hubo 6 artículos que no se consiguió el acceso completo para su revisión por el
año de publicación (antes de 1980) o por no estar disponible en ninguna base de datos.
Resultados de búsqueda: 362
(MEDLINE: 89, EMBASE: 271, LILACS: 2)
12 artículos duplicados
316 sin título ni resumen satisfactorio
Artículos para
revisión: 36
9 artículos descartados
- 1 editorial
- 1 cohorte sin dato de casos fatales
- 3 reportes de casos
- 1 estudio transversal
- 3 estudios con mortalidad poblacional cruda
6 articulos sin acceso a texto completo
Artículos
incluidos: 21
Figura 1. Resultados de la búsqueda, selección e inclusión de los estudios
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
21
De los estudios revisados la mayoría correspondieron a brotes en la isla de La Rèunion e
India con un 28,5 % y un 23,8 % respectivamente. En el estudio de Mavalankar y cols. Se
observó
el mayor número casos descrito, haciendo referencia a 258.000 personas
infectadas por el CHIKV en el brote de La Rèunion y el que tuvo el menor tamaño
poblacional fue el de Lemant y cols. con 33 pacientes. Dentro de los datos demográficos
de los estudios, es de resaltar que muchos de estos no los mencionaban dentro de sus
datos (tabla 5). De las edades de los casos fatales en los diferentes estudios se encontró
que el estudio de Perti y cols. encontró una media de 68,8 años en comparación con el
estudio de Nkhoge y cols. que mostró una media de 30 años. Los hombres eran los más
frecuentemente afectados como se observó en el estudio de Perti y cols. con un 92,7%,
sin embargo el estudio de Renault y cols. encontró solo un 42%.
Año
publicaci
ón
Año
datos
Crosby
2016
2014
Perti
2016
Cardona-Ospina
Nº casos
CHIKV
Media
edad
Hombres
Casos
fatales
Fatalidad
(%)
Ref.
Guadalupe
65
63
41
35
53,8
19
2014
Puerto Rico
180
68,8
167
6
3,3
20
2015
2015
Colombia
215153
ND
ND
25
0,012
21
Gurav
2012
2011
Jamshedpur
220
ND
99
3
1,3
22
Mavalankar
2007
2006
Rèunion
258000
ND
ND
237
0,09
23
Renault
2007
2006
Rèunion
9488
ND
3976
203
2,1
24
Tandale
2009
2006
Ahmedabad
149
ND
108
26
17,4
25
Thiery
2015
2014
Guadaloupe
65
ND
ND
18
27,7
26
Ly
2012
2012
Cambodia
190
ND
ND
0
0,0
27
Dias
2015
2015
Brasil
1110
ND
ND
0
0,0
28
Chopra
2012
2006
Maharashtra
509
ND
ND
0
0,0
29
Nkoghe
2012
2010
Gabon
270
30
229
0
0,0
30
Gaüzére
2011
2005
Rèunion
43
62,5
18
21
48,8
31
Dwibedi
2010
2006
Orissa
217
ND
ND
0
0,0
32
Economopoulou
2009
2005
Rèunion
878
70
702
65
7,4
2
Lemant
2008
2005
Rèunion
33
60
17
16
48,4
33
Rezza
2007
2007
Italia
207
60
99
1
0,48
34
Malik
2014
2011
Yemen
10715
ND
5668
0
0,0
35
Kelvin
2011
2011
Congo
8000
ND
ND
0
0,0
36
Agarwal
2011
2010
India
44
ND
ND
2
4,5
37
Filleul
2012
2010
Rèunion
164
ND
ND
0
0,0
38
Autor principal
Lugar
Martinique-
Tabla 5. Descripción de los estudios revisados. Ref. referencia, ND no hay dato.
22
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
En cuanto a calidad de los estudios incluidos, llama la atención que pocos estudios (10%)
presentaron una puntuación alta en validez externa (≥3 puntos), sin embargo, de manera
contraria, si presentaron validez interna alta (≥4 puntos) la gran mayoría de los estudios
(90%). Los estudio con puntuación total más alta fueron los de Renault y Tandale y el de
menor calidad el estudio de Gurav (ver tabla).
Autor principal
Crosby
Perti
Cardona-Ospina
Gurav
Mavalankar
Renault
Tandale
Thiery
Ly
Dias
Chopra
Nkoghe
Gaüzére
Dwibedi
Economopoulou
Lemant
Rezza
Malik
Kelvin
Agarwal
Filleul
Año
publicación
2016
2016
2015
2012
2007
2007
2009
2015
2012
2015
2012
2012
2011
2010
2009
2008
2007
2014
2011
2011
2012
Puntuación
validez externa
1
1
1
0
2
3
3
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
0
1
1
Puntuación
validez interna
6
6
5
3
3
6
6
4
6
5
6
6
6
5
5
5
5
5
5
5
6
Tabla 6. Evaluación de la calidad de los estudios revisados.
Varios de los pacientes que fallecieron por infección por el CHIKV tenían enfermedades
de base siendo la más frecuente la hipertensión arterial como en el estudio de Perti y
cols. donde este antecedente estaba presente en el 72,7% de la población estudiada, no
se encontraron casos de mortalidad en pacientes gestantes (Tabla 7).
Nº Casos
CHIKV
HTA
n (%)
DM
n (%)
ERC
n (%)
ICC
n (%)
Embarazo
n (%)
Crosby
65
36 (55,3)
21 (32,3)
13 (20)
13 (20)
0 (0)
Perti
180
131 (72,7)
71 (39,4)
28 (15,5)
13 (7,2)
ND
Gaüzére
43
26 (60,4)
16 (37,2)
2 (4,6)
7 (16,2)
0 (0)
Economopoulou
878
329 (37,4)
39 (4,4)
12 (1,4)
32 (3,6)
0 (0)
Autor principal
Tabla 7. Condiciones de base descritas en los casos de CHIKV de los estudios. HTA hipertensión
arterial, DM diabetes mellitus, ERC enfermedad renal crónica, ICC insuficiencia cardiaca
congestiva,
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
23
El diagnóstico de la infección por CHIKV se basó en la determinación de un cuadro febril
asociado a poliartralgias en la mayoría de los casos y en varios estudios se apoyó con el
diagnóstico de laboratorio ya sea por RT-PCR o serología como en el estudio de Nkhoge
y cols. donde el 100% de los casos tenían diagnóstico por RT-PCR o por el contrario el
estudio de Dwibedi y cols. que tuvieron diagnóstico serológico en un 48% pero sin el uso
de la RT-PCR (tabla 8).
Nº casos
CHIKV
65
IgM o HA (+)
n (%)
34 (52,3)
RT-PCR (+)
n (%)
38 (58,4)
Perti
180
52 (28,8)
149 (82,7)
Gurav
220
42 (19)
135 (61,3)
Tandale
149
124 (83,2)
17 (11,4)
Ly
190
188 (98,9)
2 (1)
Chopra
509
250 (49,1)
ND
Nkoghe
270
ND
270 (100)
Gaüzére
43
19 (44,1)
24 (55,8)
Dwibedi
217
104 (47,9)
ND
Lemant
33
13 (39,3)
10 (30,3)
Rezza
207
ND
32 (15,4)
Malik
10715
38 (0,35)
55 (0,51)
44
30 (68,1)
16 (36,3)
Autor Principal
Crosby
Agarwal
Tabla
8.
Estudios
con
pruebas
diagnósticas
para
la
confirmación
del
CHIKV.
HA
hemaglutinación.
La fatalidad o letalidad fue muy variable dentro de los diferentes estudios (Tabla 5), la
más elevada se encontró en el estudio de Crosby y cols. que tenía una letalidad de
53,8%. Se encontraron diferentes causas de mortalidad como compromiso del sistema
nervioso central (SNC), choque séptico, trastornos cardiovasculares, respiratorios y/o
compromiso hepático, siendo notable en el caso de los trastornos del SNC del estudio de
Thiery y cols. donde se describe como causa de muerte en un 94% (Tabla 9).
Crosby
35
Trastorno
SNC
n(%)
5 (14,2)
Renault
203
22 (10,8)
Autor principal
Tandale
Thiery
Casos
fatales
26
18
20 (76,9)
17 (94,4)
Guillain
Barré
n (%)
6 (17,4)
Sepsis
n (%)
Miocarditis
n (%)
3 (8,5)
1 (2,8)
Otras
C/V
n (%)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
12
(66,6)
5
(19,2)
Respiratoria
n (%)
Hepatitis
n (%)
ND
ND
ND
ND
5 (19,2)
5 (19,2)
1 (5,5)
ND
ND
ND
Gaüzére
21
2 (9,5)
0 (0)
7 (33,3)
0 (0)
4 (19)
5 (23,8)
3 (14,2)
Economopoulou
65
9 (13,8)
0 (0)
12
5 (7,69)
15
7 (10,7)
7 (10,7)
24
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
(18,4)
Lemant
16
4 (25)
0 (0)
2 (12,5)
(2,3)
1 (6,2)
0 (0)
4 (25)
2 (12,5)
Tabla 9. Estudios con descripciones de las causas de muerte asociadas a CHIKV.
La fatalidad global estimada fue de 0,12% (IC 95% 0,08-0,17%) calculada mediante
efectos aleatorios, con una importante heterogeneidad entre los distintos estudios
(Q=261,2 df=20 I2=92% sig=0,001), sin embargo, al realizar el análisis de sensibilidad, se
pudo observar que la variabilidad más importante la daban los estudios realizados con
población en UCI (Figura 2). En ese orden de ideas, se realizó análisis estratificado por el
tipo de población incluida en el estudio logrando evidenciar que la fatalidad en pacientes
no institucionalizado es del 0,12% (IC95% [0.06 – 0.17%]) y ésta aumenta de manera
importante en población en UCI, siendo de 37% (IC 95% [21 - 53%]).
Figura 2. Forest Plot para fatalidad combinada de los diferentes estudios con diferenciación entre
población UCI y no UCI, se muestran las tasas de fatalidad y los intervalos de confianza para cada
uno de los estudios con efecto combinado estratificado por tipo de población y el combinado
global.
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
25
Finalmente, luego del análisis de sesgos mediante método visual se puede evidenciar
que existe sesgo de publicación, lo anterior pudo deberse a que pocos estudios fueron
hallados como literatura gris (Figuras 3 y 4).
Figura 3. Forest Plot para Análisis de Sensibilidad: Tasas de letalidad combinada según la
exclusión de un estudio determinado.
26
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
Figura 4. Gráfico Funnel Plot para análisis de sesgo de publicación método visual, evidenciando
la distribución unilateral de los errores estándar de cada tasa de letalidad indicando sesgo de
publicación.
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
27
4. Discusión
La fatalidad asociada a la infección por CHIKV es un evento que ha sido de gran interés
en los brotes epidémicos ocurridos en la última década alrededor del mundo, y es así
como nuestra revisión demuestra que el comportamiento de la infección por CHIKV es
variable, con evidencia de tasas de fatalidad diferentes en los distintos brotes y estudios
analizados, resaltando un mayor reporte en ciudades como la isla de La Réunion (región
de ultramar francesa). Nuestros datos a pesar de ser tan heterogéneos logran obtener
una fatalidad muy similar a los reportados en los distintos estudios aunque sin ser
considerable. No obstante, los estudios homogéneos en población específica de la
Unidad de Cuidados Intensivos identificaron que cuando el paciente con infección por
CHIKV ingresa a UCI, la mortalidad aumenta considerablemente; comportamiento que
puede tener relación a un mayor compromiso sistémico derivado de la sepsis y las
complicaciones asociadas a la infección por CHIKV como las presentaciones
neurológicas y cardiacas que fueron las más predominantes. Nuestros hallazgos son
consistentes con el meta-análisis realizado por Rodríguez-Morales y cols. sobre el
compromiso neurológico de CHIKV [42], en donde cerca del 33% de casos por CHIKV
desarrollaron compromiso neurológico, 10% encefalitis y 3% convulsiones, los cuales
podrían estar asociados a peores desenlace. Revisiones sistemáticas previas [13]
describieron las manifestaciones atípicas de la infección por CHIKV y la gravedad clínica
que podrían representar, sin embargo no se abordó a profundidad la mortalidad
relacionada, como hizo el estudio de Economopoulou y cols. al describir los casos de
infección severa con manifestaciones atípicas por el CHIKV y en el cual observó peores
desenlaces clínicos que fueron más significativos en los extremos de la vida, aquellos
pacientes con antecedente de alcoholismo y aquellos con uso de AINEs previo a la
hospitalización. Lo anterior es una fortaleza de nuestro estudio, ya que además de ser el
primer meta-análisis realizado en este tipo de población, se logró estimar la fatalidad
global de la infección por CHIKV en paciente ingresado a UCI con estudios homogéneos
entre sí.
Por otro lado, en los brotes epidémicos del océano Índico de 2005-2008 se describen
aumentos considerables del número de muertes totales en regiones como La Rèunion,
Mauricio, Port Blair (India) y Amhedabad (India) [3,4,39,40,41], que superaban a la tasa
28
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
cruda de mortalidad esperada para esos años, dato muy resonante con los reportes de
los CDC en Marzo 2008 y que curiosamente coincidieron con los picos epidémicos de la
infección por CHIKV en esas zonas geográficas, sin embargo, dado la forma de
obtención de los datos no se pudo establecer una causalidad directa del CHIKV con
estas muertes y no se tiene una explicación clara para este fenómeno. Así mismo, llama
la atención que en los estudios reportados no se logra identificar compromiso a
embarazadas, o no se dan datos al respecto, sin embargo, en los brotes de La Reunión,
se lograron identificar neonatos infectados, infiriendo transmisión materno-fetal que
pudiese estar asociada a viremia durante el parto o transmisión transplacentaria, como lo
reporta Lenget y cols. [43].
Este estudio tiene varias limitaciones, a pesar de la búsqueda realizada con énfasis en
literatura gris, existen muchas regiones del mundo con epidemias conocidas por el
CHIVK de las cuales no obtuvimos resultados en la búsqueda de la literatura que nos
permitieran determinar la presencia o ausencia de casos fatales asociados a esta
infección viral, lo que podría haber impactado directamente en el sesgo de publicación,
además hubo 6 estudios a los cuales no se logró tener acceso por su fecha de
publicación o por no encontrarse disponibles en diferentes bases de datos. Así mismo, al
tratar de incluir la mayor cantidad de datos reportados, se pudo haber generado
heterogeneidad al incluir distintos tipos de estudios, entre ellos y en su gran mayoría
brotes. De manera interesante, se puede observar como estudios observacionales del
tipo analítico son escasos en éste tema, aun cuando se tienen brotes con un número
importante de pacientes afectados. Así mismo, la validez externa de los estudios
reportados es baja, por lo que una mayor información en el futuro permitirá realizar un
análisis más profundo y completo de este fenómeno, lo cual abriría las oportunidades
para estudios complementarios que permitan identificar factores determinantes en la
letalidad por este arbovirus con el fin de generar escalas de predicción que permitan
guiar intervenciones que podrían llegar a ser de utilidad en el manejo de estos pacientes.
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
29
5. Conclusiones
-
Los casos fatales relacionados con la infección por el CHIKV se muestran
como un fenómeno variable en diferentes grupos poblacionales alrededor
del mundo con tasas de fatalidad de 0-53,8%.
-
Los pacientes con infección por el CHIKV ingresados en unidad de cuidado
intensivo muestran una mayor fatalidad en comparación con la población
general con tasas de fatalidad del 17,4-53,8%.
-
Se requiere un aumento en el reporte en la literatura médica de la presencia
o ausencia de casos fatales por parte de las regiones con epidemias
conocidas por CHIKV y de esta forma disponer de una información más
completa del comportamiento de esta infección viral.
-
Se requieren estudios complementarios que permitan determinar con mayor
certeza los factores relacionados a la fatalidad por CHIKV y de esta forma
establecer intervenciones que permitan un impacto sobre el manejo de
estos pacientes.
30
Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya
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