Download Pesquisa de enfermedades endócrino metabólicas y patologías

Pesquisa de enfermedades
endócrino metabólicas
Ana Laura Trisi
Pediatra – Residente postbasica Neonatología
Hospital Nacional Prof. A Posadas
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Qué es una pesquisa
Qué se investiga
Cuáles son sus limitaciones
Cómo interpretar el resultado
Qué conducta tomar ante la pesquisa
positiva
Población objetivo
Pesquisa
vs
diagnóstico
Métodos de screening
Justificado en patologías que:
 El diagnóstico precoz es beneficioso
La relación costo-beneficio es favorable
Existe una prueba confiable para su detección
Hay una organización sanitaria operativa
Son métodos simples y prácticos para seleccionar
individuos sospechosos pero no certifican el
diagnóstico.
Un paciente con un test positivo prueba diagnóstica
concluyente
Requisitos universales
Relacionados con la enfermedad
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Desórdenes clínicos y bioquímicos definidos.
Efecto significativo sobre la calidad y cantidad de vida.
Prevalencia conocida y relevante.
Historia natural conocida, desde la latencia a la enfermedad
manifiesta.
Período libre durante el cual se puede intervenir.
Disponibilidad de diagnóstico y tratamiento.
Tratamiento efectivo posible.
Políticas acordadas sobre qué paciente tratar.
El tratamiento en el período preclínico, mejora el pronóstico.
Ayuda al consejo genético.
Requisitos de Wilson y Jungner, 1968 OMS
Requisitos universales
Relacionados con la muestra
• Fácil obtención
• Transporte sencillo a centros de detección
• Conservación y estabilidad
Requisitos universales
Relacionados con la metodología
• Estudios disponibles y aceptables para los pacientes.
• Bajo costo comparado con el tratamiento del paciente
tardíamente diagnosticado.
• Ético, seguro y simple.
• Alta sensibilidad (baja tasa de falsos negativos).
• Alta especificidad (baja tasa de falsos positivos).
Definición
• Detección de individuos presuntamente enfermos en una población
presuntamente sana.
• Objetivo: detectar enfermedades en el RN cuyos síntomas clínicos no se
hacen evidentes hasta que el daño irreversible ha ocurrido y para las
cuales hay disponible un tratamiento.
Ello disminuye la morbimortalidad y mejora la calidad de vida.
Epidemiología
Enfermedad
Frecuencia BS AS
Frecuenci
a CABA
Hipotiroidismo
congénito
1/2.526
1/2.022
FQ
1/6.286
1/9.323
Fenilcetonuria
1/22.785
1/29.931
HSC perdedora de sal
. No clásica
. Virilizante simple
. No clasificada
1/6.675
1/63.415
1/63.415
1/126.831
1/15000
Galactosemia
. Clásica
. Def. parcial
. Def. kinasa
1/43.762
1/8.41
1/218.811
Déficit biotinidasa
1/36.927
Orina jarabe de arce
No detectada
Pesquisa neonatal obligatoria
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Fenilcetonuria
Hipotiroidismo congénito
Fibrosis quística
Hiperplasia suprarrenal congénita
Galactosemia
Deficiencia de biotinidasa
Errores congénitos del metabolismo
Hipoacusia
Retinopatía del prematuro
Chagas
Sífilis
Metodología
1- Registro de datos
2- Toma de muestra
 Todos los RN entre las 48hs y el 5to ddv.
 Para la detección de RNPT < 35sem se realizará la pesquisa y se
repetirá luego de las 37 semanas de EPC.
 RN con peso <1500g se toma la muestra y se repite cada 15 días
hasta que alcance un peso de 2kg.
 Si el neonato requiere plasmaféresis o transfusión sanguínea se
debe tomar la muestra antes del procedimiento. Si no se realizó se
debe tomar luego de 7 días.
 Ningún RN debe egresar del centro asistencial sin la toma
de muestra.
3- Técnica
Desinfectar la piel con alcohol. Se deja que se forme espontáneamente una
gota, se retira con gasa y la segunda se coloca sobre papel de filtro.
Asegurarse que la sangre haya traspasado al reverso de la tarjeta.
Se puede utilizar sangre de venopuntura.
Los papeles de filtro se dejan secar al aire 3 horas. No se debe colocar nada
encima. Se conserva en lugar seco y lejos de la luz.
4- Confirmación de resultados
En los RN con resultados dudosos, igual o por encima del valor
límite establecido el laboratorio deberá repetir el estudio en
la misma muestra.
Cada laboratorio establece su valor límite.
Patologías de pesquisa
FENILCETONURIA
Fenilcetonuria
Error congénito del metabolismo del aminoácido fenilalanina.
Déficit de producción hepática de fenilalanina-hidroxilasa (98%) o
su cofactor , tetrahidrobiopterina (2%).
Fenilalanina
L-Tirosina
• Alteraciones estructurales del SNC, daño cerebral, retraso
psicomotor y deterioro intelectual irreversibles en poco tiempo.
• Se previene el daño con una dieta reducida en fenilalanina.
Fenilcetonuria
Genética
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Autosómica recesiva 12q24.1
Mutaciones 500 o más
La mayoría son heterocigotas compuestos
Prevalencia 1:10000 a 1:20000
Portadores 1:50
Fenilcetonuria
Patología
Embarazo
• Feto: síndrome descrito por Dont (1956)
• Microcefalia con o sin retraso mental, abortos repetidos, cardiopatía
(especialmente de cavidades izquierdas) y malformaciones renales.
• Objetivo: mantener la fenilalanina < 6 mg/dl 3 meses antes de la
concepción y durante el embarazo.
Recién nacido
• Alteración estructural del sistema visual.
• Objetivo: todo RN con fenilalanina > de 10 mg/dl debe iniciar
tratamiento a los 7 días para mantener la fenilalanina en 2 a 6 mg/dl.
Patologías de pesquisa
HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO
Las hormonas tiroideas
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Dependen de la integridad del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.
Activan todos los procesos metabólicos básicos.
Intervienen en el crecimiento y desarrollo de todos los tejidos.
Neurológico: mielinización, desarrollo de sinapsis, proliferación y
diferenciación celular.
• Esquelético: crecimiento y maduración ósea.
• Hepático: actividad de las enzimas.
• El pico de TSH postnatal comienza a los 10’ de vida y llega a su máximo
valor a los 30’. Luego comienza el descenso y se normaliza entre las 24 y
48 h de vida.
Clasificación
• Primario: está afectada la glándula.
• Definitivo: 85% disgenesia, 15% defecto síntesis hormonal.
• Transitorio: prematurez, exceso o deficiencia de yodo, drogas
antitiroideas maternas, anticuerpos anti receptor de TSH maternos,
idiopático.
• Secundario: la hipófisis no segrega TSH.
• Terciario: el hipotálamo no libera TRH.
• Periférico: no hay respuesta a nivel de los receptores celulares a las
hormonas tiroideas.
Hipotiroidismo congénito
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Prevalencia 1:2000 a 1:3300 RN.
Síndrome de Down: prevalencia 1:140 RN.
Relación F:M 2:1
El niño no tratado pierde 5 a 6 puntos de
coeficiente intelectual por mes.
Es una de las pocas causas de retardo mental
prevenible.
Hipotiroidismo congénito
• 95% de los recién nacidos con HTC son asintomáticos.
Los signos clínicos inespecíficos son:
• Ictericia prolongada.
• Hernia umbilical o distensión abdominal.
• Suturas y fontanelas amplias.
• Fontanela posterior > 0,5 cm luego del 7º día de vida.
• Llanto disfónico
• Constipación, retardo en la eliminación de meconio.
• Piel seca, gruesa, reticulada, cabello seco.
• Bradicardia, hipotermia.
• Letargo, hipersomnia.
• Trastornos en la alimentación.
• Anemia
Busca identificar el hipotiroidismo primario grave para evitar
el retardo mental.
TSH es la determinación aislada más eficiente
Valor predictivo positivo 88%
• Diagnóstico
TSH > 10 μU/ml
T4 < 10 μg/dl
TSH (μU/ml) Resultado
• < 10 uU/ml normal
• 10 - 30 uU/ml 2ª muestra
• > 30 uU/ml derivación a un centro especializado
Confirmación y seguimiento
Patologías de pesquisa
FIBROSIS QUÍSTICA
• Disfunción de las glándulas exócrinas que determina insuficiencia
pancreática, obstrucción crónica de la vía aérea o ausencia de vasos
aferentes.
• El gen responsable codifica la proteína CFTR (Cystic Fibrosis
Transmembrane Regulator).
• Es una glucoproteína de membrana de 1480 aminoácidos, que funciona
como canal de cloruro regulado por AMP cíclico.
• Se expresa casi exclusivamente en las células de los epitelios secretores.
Fibrosis quística
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Enfermedad hereditaria letal más frecuente en la etnia blanca.
Prevalencia 1: 3400
Autosómica recesiva
Localización 7q31
Mutaciones > 1000
Argentina: la más frecuente es la Δ F 508 (57% de los casos)
Dos alelos mutados confirman el diagnóstico.
20 mutaciones justifican el 90% de los casos.
Portadores sanos 1: 30
Pesquisa neonatal
• Tripsina inmunorreactiva en sangre (>70 μg/ml)
 Sensibilidad 85%
 Especificidad 96%
Sólo es útil en el primer mes de vida
1a muestra positiva: 2a muestra a las 4 semanas o ADN : mayor
sensibilidad, identifica a los portadores.
2a muestra positiva:
Test del sudor (> 60 mEq/L)
negativa: no descarta la FQP
DNA: mutaciones más frecuentes
negativo: no descarta la FQP
Fibrosis quística
Beneficios
• Mejor crecimiento y nutrición
• Menor morbilidad pulmonar a largo plazo
• Diagnóstico precoz (2 meses contra 18 meses)
• Menor estrés por diagnóstico tardío
• Planificación familiar
• Menor hospitalización
• Menor costo por terapia intensiva
Patologías de pesquisa
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA
Hiperplasia suprarrenal congénita
(por deficiencia de 21 hidroxilasa)
• Prevalencia: 1:15000 RN
• Mutación del gen CYP21
• Localización cromosómica: 6p21.3
Formas clínicas:
• Clásica grave perdedora de sal (75%)
Crisis adrenal en 50% de los afectados, entre los 6 y 14 días.
Deshidratación hipotónica, shock, 7% mortalidad.
• Clásica moderada virilizante (12%)
Virilización, pubertad precoz, crecimiento acelerado.
• No clásica, leve (15%)
Pubertad precoz, acné, trastornos menstruales, infertilidad.
No detectable por pesquisa.
Hiperplasia suprarrenal congénita
Pesquisa
Pesquisa: 17alfaOH progesterona (VN 1-2 ng/ml)
• > 8 ng/ml después de las 48 h (valores según EG)
• Falsos negativos: corticoides prenatales.
• Falsos positivos: muestra precoz, anticoagulantes
Ventajas
• Prevención de la crisis adrenal
• Asignación correcta del sexo
• Tratamiento de la virilización
• Mejor crecimiento y estatura
Hiperplasia suprarrenal congénita
Conductas
Evaluación urgente:
• genitales ambiguos
• niveles muy altos
• RN de sexo masculino enfermo
Confirmación
• 17OH P sérica
• Ionograma
• Perfil androgénico
• Act. renina
• CYP21
Patologías de pesquisa
GALACTOSEMIA
Galactosemia clásica
. Déficit de galactosa 1 fosfato uridil transferasa (GALT)
• Autosómica recesiva
• Incidencia: 1:40000
• Localización: 9p13
• 150 mutaciones. Más común: Q188
Clínica:
• Etapa aguda: ictericia, vómitos, hepatomegalia,coagulopatía, letargia,
sepsis E. coli
• Etapa crónica: cataratas, cirrosis, falta de crecimiento, retardo, disfunción
tubular renal.
• A pesar de la detección y tratamiento precoz, pueden aparecer
trastornos tardíos por enfermedad neurodegenerativa, hipomielinización
(alteraciones del lenguaje, ataxia, déficit cognitivo), alteraciones óseas,
retardo del crecimiento e insuficiencia ovárica
Galactosemia
Pesquisa
• Prenatal: actividad de la GALT en células de líquido
amniótico.
• Neonatal
Tratamiento
• Suspensión de la lactancia.
• Dieta libre de lactosa, fórmulas a base de soja.
Déficit de biotinidasa
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Déficit del reciclado de la biotina
Produce una deficiencia múltiple de carboxilasas
Comienzo 2 semanas a 10 años (media 3-6 meses)
Signos neurológicos: convulsiones, hipotonía, ataxia,
hipoacusia, atrofia óptica (no reversibles)
• Signos cutáneos: seborrea, dermatitis atópica,
alopecía, conjuntivitis
• Signos metabólicos: vómitos, somnolencia, acidosis,
hipoglucemia
Déficit de biotinidasa
• Autosómico recesivo – 1:72000
• Localización: 3p25
• 60 mutaciones (5 las más frecuentes)
Pesquisa: método colorimétrico para biotinidasa.
Diagnóstico
Tratamiento: biotina 5 -20 mg/día
Orina jarabe de arce
• Deficiencia de decarboxilasas de los cetoácidos de cadenas ramificadas
(de la leucina, isoleucina y valina).
• Clínica: letargia, irritabilidad, vómitos, coma, muerte.
• Genética: 19q131-q13.2
• Autosómico recesivo
• Incidencia: 1:200000
• Más en menonitas, afroamericanos y asiáticos
Formas clínicas
Errores congénitos del metabolismo
Descompensación metabólica: acidosis, hipoglucemia,
vómitos, mala perfusión, retraso de crecimiento.
Insuficiencia hepática: hiperamoniemia, ictericia,
coagulopatía, coma.
Encefalopatía: hipotonía, letargia, alimentación
dificultosa, convulsiones, retraso madurativo, regresión,
movimientos anormales.
Sepsis aparente
Muerte súbita
Dismorfias: facies tosca, macro o microcefalia, cataratas,
organomegalia.
Espectrometría de masa en tándem
Año 1990
• Perfil en sangre de los productos del metabolismo
Ácidos grasos: acilcarnitinas, carnitina libre
Aminoácidos: alanina, valina, leucina, isoleucina,
metionina fenilalanina, tirosina, glicina
Ciclo de la urea: ornitina, arginina, àcido
argininosuccínico, citrulina, homocitrulina
Ácidos
orgánicos:
acético,
propiónico,
butírico,isovalérico, glutárico, metilmalónico
Espectrometría de masa en tándem
Beneficios
• Detecta más de 20 trastornos metabólicos
• Identifica un perfil metabólico anormal
• Rápido, simultáneo, específico y sensible
• Reduce los falsos positivos en 10 veces
• Permite el diagnóstico aunque el niño fallezca
• Sirve para dar consejo genético
• Evita la odisea diagnóstica
• Permite iniciar tratamientos auxiliares
Espectrometría de masa en tándem
Dificultades
• No todos los trastornos son tratables
• Complejidad técnica, interpretación experimentada
• Detecta variaciones metabólicas cuyo significado
clínico se desconoce
• No detecta galactosemia, déficit de biotinidasa,
hiperplasia suprarrenal congénita ni FQP
• No beneficia a los pacientes con cuadros de
descompensación metabólica las primeras 72 h
• Crea ansiedad en la familia
Errores más frecuentes
• Error 1: no vale la pena realizar la pesquisa
cuando la enfermedad es rara y no hay
antecedentes familiares
La pesquisa es una acción de medicina preventiva.
Realice todas las pesquisas que estén a su alcance, según
la legislación nacional o regional y de acuerdo a las
posibilidades del sistema de salud en el que se
desempeña.
• Error 2: no dar información clara antes de
realizar la pesquisa.
Informe a las familias desde la etapa prenatal sobre la
importancia e interpretación de cada pesquisa.
• Error 3: no estar preparado para la
comunicación con los padres cuando una
pesquisa es positiva.
Comience siempre hablando de aspectos favorables como
la salud actual del niño, la necesidad de realizar otros
estudios para confirmar un diagnóstico y las ventajas de
la detección precoz.
• Error 4: pensar que si la pesquisa fue normal, el
niño no puede tener esa enfermedad.
Recuerde que la pesquisa no es un método diagnóstico.
Aunque un resultado sea normal, investigue toda
patología que le sugiera la clínica. No pierda tiempo.
Recordar
• Los estudios no son infalibles.
• Existen la variabilidad biológica, errores humanos y
técnicos.
• El pediatra debe ejercer su juicio clínico a pesar de
la pesquisa.
Muchas Gracias!!