Download 1. Denominación, sinónimos, nombre común, número

Formulario de evaluación
25 de agosto de 2016
Anexo 1
004501/06.08.04.01/2016
1. ------IND- 2016 0516 FIN ES- ------ 20161004 --- --- PROJET
Artículo 3 bis de la Ley de estupefacientes (373/2008)
SUSTANCIA
U-47700 2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(dimetilamino)ciclohexil]-N-metilacetamida
1. Denominación, sinónimos, nombre común, número CAS
Denominación IUPAC: 2-(3,4-diclorofenil)-N-[(1R,2R)-2-(dimetilamino)ciclohexil]-N-metilacetamida
Denominación utilizada: U-47,700; U-47700
Otras denominaciones: 3,4-dicloro-N-[2-(dimetilamino)ciclohexil]-N-metilbenzamida; trans-3,4dicloro-N-[2-(dimetilamino)ciclohexil]-N-metilbenzamida
Número CAS: 82657-23-6 (sal HCl); 121348-98-9 (base libre)
2. Estructura molecular
C16H22Cl2N2O
Clase de fármaco: Opioides
C16H22Cl2N2O
Estructura de AH-7921, que ha sido clasificada
como estupefaciente
3. Propiedades físicas
Forma: sólida. La sustancia se ha encontrado bajo la forma de polvo de color claro, como líquido
y compactada en forma de diversos comprimidos (como medicamento falso).
Peso molecular: 329,26 g/mol
4. Mecanismo de acción
U-47700 es un fármaco analgésico opioide, cuyo mecanismo farmacológico de acción es similar
al de la morfina, que se clasifica como estupefaciente. En los ensayos para el alivio del dolor
llevados a cabo en animales, se constató que la sustancia era 7,5 veces más potente que la
morfina.
U-47700 fue desarrollado por la empresa farmacéutica Upjohn en los años 70. La molécula
procede de AH-7921, que se ha clasificado recientemente como un estupefaciente en la
Convención Única sobre Estupefacientes.
U-47700 es un agonista selectivo del receptor opioide μ (Kd = 5,3 nM para el receptor μ y 910 nM
para el receptor opioide К). Esto da lugar a efectos opioides típicos, tales como alivio del dolor y
euforia. En ensayos llevados a cabo en ratones, se observaron efectos antinociceptivos [retirada
de la cola (tail flick) ED50= 0,2 mg/kg, pinzamiento de la cola (tail pinch) ED50= 0,2 mg/kg,
contorsión abdominal inducida por HCI (HCl writhing) ED50= 0,2 mg/kg], propiedades de fatiga,
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus | Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet | Agencia Finlandesa del Medicamento
PL 55, 00034 FIMEA | Tel. +358 29 522 3341 | [email protected] | www.fimea.fi | ID comercial 0921536-6
Formulario de evaluación
2 (5)
antagonismo de la morfina (ED50>100 mg/kg) y cambios de comportamiento claros (estimulación
narcótica).
No existen datos de ensayos llevados a cabo en sujetos humanos en relación con esta sustancia,
pero sobre la base de relatos de usuarios, la sustancia tiene un claro potencial de abuso, y puede
producirse dependencia tanto física como psicológica. Los relatos de los usuarios están en línea
con los efectos del agonista del receptor opioide μ, similares a los de otros opioides según se ha
notificado. Por tanto, los usuarios han constatado alivio del dolor, cierto grado de euforia,
cansancio, picor y una gran necesidad de volver a consumir. La duración del efecto se ha descrito
como más bien corta (60-90 minutos). Es más breve que la duración del efecto de la morfina.
5. Producción
Se ha descrito la producción de la sustancia en la literatura científica.
6. Dosis efectiva, dosis de abuso
La sustancia genera tolerancia. Existen informes que muestran que la sustancia se ha utilizado
tanto por vía oral como por vía intravenosa. También se comercializa en internet, envasada como
spray. También se ha descrito el uso en forma de tabaco (chasing the dragon) y el uso
intravenoso. Asimismo, existen informes de nuevos opioides sintéticos consumidos a través de la
nariz (como polvo o spray), tal y como se sospechó en el caso de muerte notificado por Reino
Unido a comienzos de 2016. Según los relatos de los usuarios, las dosis tomadas se describen
como sigue: Las dosis de 1–8 mg y 8–10 mg y superiores se describen como las más fuertes. En
forma de spray nasal, la sustancia se produce (según los reclamos publicitarios) en dosis de 2,5
mg. Por otro lado, en foros de internet se ha hablado de dosis incluso más altas (>20 mg y hasta
45 mg), lo que indica el desarrollo de tolerancia.
7. Policonsumo
A partir de estudios toxicológicos forenses, y sobre la base de la literatura y también de debates
en foros de internet, el policonsumo de la sustancia es habitual (como es el caso de muchos
productos químicos nuevos), pero a menudo también es involuntario.
8. Riesgos para la salud
Riesgos para la salud para la persona particular, riesgos para la salud pública y riesgos sociales
No existen datos reales estudiados sobre la prevalencia en relación con el abuso de esta
sustancia.
U-47700 actúa a través del receptor opioide μ, por lo que pueden producirse los efectos
secundarios adversos generales de los opioides. Los efectos secundarios típicos de las dosis de
opioides terapéuticas son alteraciones del tracto digestivo, como estreñimiento y náuseas. El
riesgo para la salud más peligroso resultante de una sobredosis es la parálisis respiratoria. El
policonsumo con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central como el alcohol, las
benzodiazepinas y otros opioides aumenta el riesgo de envenenamiento.
A comienzos del verano de 2016, se notificaron tres muertes por envenenamiento relacionadas
con esta sustancia en la Unión Europea, y estos casos fueron notificados por tres Estados
miembros independientes. Estados Unidos también ha notificado muertes y casos graves de
envenenamiento. En Finlandia, se encontró la sustancia en dos personas fallecidas a principios
de 2016.
Se cree que la naloxona invierte los efectos, de la misma forma que invierte los efectos de otros
Formulario de evaluación
3 (5)
opioides.
Los opioides causan un aumento de la tolerancia a estas sustancias, y el uso a largo plazo puede
dar lugar a la dependencia física. Los relatos de los consumidores de U-47700 describen el
desarrollo de la tolerancia y la dependencia.
Riesgos para la salud pública y riesgos sociales
Los riesgos procedentes del abuso de U-47700 son comparables con los del abuso de otros
opioides. El desarrollo de tolerancia y dependencia, junto con la necesidad compulsiva de obtener
más sustancia, pueden llevar fácilmente a la marginación, al abandono de las responsabilidades
y al comportamiento criminal.
9. Conexión con otras formas de criminalidad
10. Observaciones documentadas sobre el uso de la sustancia
Uso médico e industrial
No hay ningún uso médico ni otro uso industrial conocido para la sustancia.
Aparición notificada en Finlandia
La policía ha llevado a cabo incautaciones individuales en 2016 (3,5 g y 0,4 g). La Administración
de Aduanas Finlandesa ha realizado incautaciones individuales de la sustancia en 2015 (2
muestras formando un total de 1 g) y en 2016 [5 muestras (polvo) formando un total de 29,7 g]
(hasta el 23 de agosto de 2016).
En indagaciones para establecer la causa de la muerte, se encontró la sustancia en dos
ocasiones en una persona fallecida durante 2016 (hasta el 5 de agosto de 2016).
Se ha debatido sobre la sustancia en foros de internet al menos desde inicios de 2015.
Notificación en la Unión Europea y al sistema de alerta temprana del Observatorio Europeo de las
Drogas y las Toxicomanías
La sustancia U-47,700 se notificó por primera vez al sistema de alerta temprana del Observatorio
Europeo de las Drogas y las Toxicomanías por parte de Suecia en enero de 2015.
Posteriormente, se han comunicado casos de 10 Estados miembros. La mayor parte de las
incautaciones datan de finales de 2015 en adelante.
11. Disponibilidad
La sustancia está disponible como polvo relativamente puro en páginas web públicas
especializadas en diversos productos psicoactivos y para su comercialización. Por otra parte, la
sustancia se comercializa en la forma de diversos productos, tales como spray nasal, y
compactada en comprimidos que también pueden contener otras sustancias legales o ilegales.
Los comprimidos se han compactado de tal forma que se asemejen a fármacos más suaves
(benzodiazepinas), o incluyen potencialmente estupefacientes significativamente más potentes,
como el fentanilo. En estos casos, el consumo con una sustancia desconocida no es siempre
intencional.
Formulario de evaluación
4 (5)
12. Perfil de utilización
Teniendo en cuenta la farmacología y los debates en los foros de internet, los consumidores que
abusan de esta sustancia son aquellos que buscan nuevas alternativas a los estupefacientes
opioides ilegales. Sobre la base de los debates, U-47700 se ha utilizado para sustituir por ejemplo
a la buprenorfina, al fentanilo, a la oxicodona y a otros fármacos opioides dispensados
exclusivamente con receta, y también a la heroína, a fin de conseguir un estado de intoxicación.
13. Situación actual
U-47700 está clasificada en Finlandia como sustancia psicoactiva prohibida en el mercado de los
consumidores desde el 28 de septiembre de 2015. En Suecia, la sustancia está clasificada como
estupefaciente desde el 26 de enero de 2016. En los Estados Unidos, la sustancia es ilegal según
la Ley Federal Analógica (isómero de AH-7921).
La sustancia se encuentra bajo observación como parte de las evaluaciones de riesgo del
Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías y de la Organización Mundial de la
Salud, y será objeto de revisión en la reunión de evaluaciones de riesgo de la Organización
Mundial de la Salud en noviembre de 2016.
14. Otra información
A comienzos de junio de 2016, el Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías emitió
una advertencia relativa a esta sustancia, dado que fue un factor contribuyente en tres muertes
verificadas analíticamente en diferentes partes de Europa. También se emitió una advertencia en
Finlandia en esa época a través de internet para evitar situaciones peligrosas causadas por el
uso de la sustancia. El hecho de que la sustancia se compacte y se comercialice como un
producto semejante a un comprimido farmacéutico que contiene por ejemplo benzodiazepinas
supone la mayor amenaza. En este caso, además del policonsumo, pueden producirse con
mayor facilidad que antes sobredosis accidentales derivadas de la confusión.
15. Referencias
1. Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías, 2016. European database on new drugs.Visto
el 24 de agosto de 2016
2. Cheney et al. Factors affecting binding of trans-N-[2-(methylamino)cyclohexyl]benzamides at the primary
morphine receptor; J. Med. Chem.1985; 28(12):1853–64.
3. Loew, G. et al. Structure activity studies of two classes of beta-amino-amides: The search for kappaselective opioids. NIDA Res Monogr; 1988;90:144-151.
4. Szmuszkovicz, J. Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides; US Patent US 4098904 A, The Upjohn
Company (Kalamazoo, MI), 1978, http://www.google.com/patents/US4098904,Visto el 19 de agosto de
2016
5. http://www.emcdda.europa.eu/publications/risk-assessment/AH-7921, visto el 19 de agosto de 2016
6. http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/4_21_review.pdf, visto el 19 de agosto de 2016
7. Szmuszkovicz J. et al. Phenanthridone Analogs of the Opiate Agonist U-47,700 in the trans-1,2Diaminocyclohexane Benzamide Series. J. Med. Chem. 1982;25(10):1125-26.
8. Freeman, M. et al. Naphtho and benzo analogs of the .kappa. opioid agonist trans-(.+-.)-3,4-dichloro-Nmethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzeneacetamide. J. Med. Chem. 1991,34(6):1891-96.
9. Reddit Research Chemicals ’U-47700 addiction and withdrawal’ thread. Available at:
https://www.reddit.com/r/researchchemicals/comments/43023f/u47700_addiction_and_withdrawal/ . Reddit
Research Chemicals ’U-47700 addiction and withdrawal’ thread. Available at:
https://www.reddit.com/r/researchchemicals/comments/43023f/u47700_addiction_and_withdrawal/Visto el
19 de agosto de 2016.
10. http://psyvault.net/viewtopic.php?f=2&t=6481, visto el 19 agosto de 2016
11. Elliott, S. et al. The first reported fatality associated with the synthetic opioid 3,4-dichloro-N-[2(dimethylamino)cyclohexyl]-N-methylbenzamide (U-47700) and implications for forensic analysis, Drug Test
Anal. 2016 doi: 10.1002/dta.1984.[publicación en línea, versión en papel]
Formulario de evaluación
5 (5)
12. https://rcwatch.wordpress.com/2015/02/09/u-47700-af-spray-and-bf-spray-on-stock-at-nordic-vendor/,
Visto el 19 de agosto de 2016
13. Datos de dosificación obtenidos de debates en foros de internet, por
ejemplohttp://psyvault.net/viewtopic.php?f=2&t=6481, https://psychonautwiki.org/wiki/U-47700,
14. Coopman et al. A case of acute intoxication due to combined use of fentanyl and 3,4-dichloro-N-[2(dimethylamino)cyclohexyl]-N-methylbenzamide (U-47,700), Forensic Sci Int. 2016;266:68-72.
15. Correspondencia por correo electrónico [Pihlainen (Fimea) y Kriikku (THL)] con el Instituto Nacional de
Finlandia para el Bienestar y la Salud (THL), 5 de agosto de 2016.
16. Armenian P., et al. Fentanyl and a Novel Synthetic Opioid U-47700 Masquerading as Street “Norco” in
Central California: A Case Report, Ann. Emerg. Med. 2016;-:1-4. (in press)
17. Registro de productos químicos. http://www.ketu.fi/KETU/juke.nsf/start, visto el 5 de agosto de 2016
18. Informes anuales de 2014 y 2015 del Laboratorio de Aduanas y de la Oficina Nacional del Laboratorio
Forense de Investigación, y correspondencia por correo electrónico en relación con la situación en 2016.
Correspondencia con fecha de 19 de agosto de 2016 y 23 de agosto de 2016 [Pihlainen Fimea-Szilvay
(Aduanas) y Rintatalo RTL, sistema de alerta temprana Fimea-Hintikka (Aduanas)]
19. Diversos sitios en línea de venta al por menor, por ejemplo, https://www.get-rc.to/uk/u-47700.html,
https://chinglabs.com/u-47000/, http://www.best-feel.com/sedatives-c-22/U-47700-p-99.html, y referencia
12, visto el 19 de agosto de 2016
20. http://bigstory.ap.org/article/6ea0a330a6fa442990b24ec0c5153b27/official-pills-found-princes-estatecontained-fentanyl y http://www.forbes.com/sites/davidkroll/2016/08/22/princes-death-from-fentanyl-mayhave-been-due-to-counterfeit-generic-drugs/#e866c7579207, visto el 24 de agosto de 2016
21. Spargo E.A. Two Fatalities Involving the Use of the Synthetic Opioid U-47700. Toxtalk. 2016;40:9-15.
22. DEA Report: Counterfeit Pills Fueling U.S. Fentanyl and Opioid Crisis, July 22 2016, Washington.
https://www.dea.gov/divisions/hq/2016/hq072216.shtml, Visto el 25 de agosto de 2016
23. http://www.who.int/medicines/access/controlledsubstances/Substances_to_be_considered_for_the_38th_ECDD_20_july_2016.pdf?ua=1, visto el 24 de
agosto de 2016
16. Alternativas a la clasificación como estupefaciente y propuesta de clasificación resultante
de la evaluación
Sobre la base de la información recogida sobre esta sustancia, la Agencia Finlandesa del
Medicamento considera que, debido a sus características y a sus efectos adversos graves
derivados de las mismas, la sustancia debería transferirse del Decreto sobre las sustancias
prohibidas en el mercado de los consumidores y, en su lugar, pasar a estar controlada como un
estupefaciente por el Decreto del Gobierno sobre sustancias, preparados y plantas que serán
clasificados como estupefacientes (543/2008) (Anexo V).