Download Novedades en la investigación sobre ataxias

JORNADAS DE ATAXIA DICBRE. 2008
Novedades en la investigación en:
Ataxia de Friedreich
Ataxias dominantes
Ataxias esporádicas
Isabel Campos
1
LA CÉLULA
2
EL NUCLEO
3
HERENCIA RECESIVA
4
HERENCIA DOMINANTE


Afectados: I2, II2, II5, II7, II11, III2,
III5, III11, III12. Genotipos Aa.
¿Letales AA?
Sanos el resto Genotipo aa
5
CAUSA DE LAS ATAXIAS


Ataxia de Friedreich: Expansiones del
ADN en el 1º intrón del gen, lo que
implica menos cantidad de frataxina
Ataxias dominantes: Expansiones del
ADN que provocan proteínas alteradas,
generalmente poliglutaminas.
6
TRANSCRIBIR EL ADN
En AF: No se lee bien, implica menor cantidad de ARNm
y de frataxina
En dominantes: Se lee pero se fabrica una proteína
alterada.
7
LA MITOCONDRIA: Transporte de electrones
8
¿FUNCION DE LA FRATAXINA?
Hasta ahora:







Implicada en el transporte de hierro
Formación de complejos Fe-S
Síntesis de grupos hemo
Homeostasis del hierro mitocondrial
Empaquetamiento del Fe mitocondrial
Reparador de los complejos Fe-S
Mantenimiento de defensas antioxidantes de la
mitocondria
Ya se conoce la función, pero sin publicar.
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SÍNTOMAS MÁS FRECUENTES




Progresiva ataxia
espinocerebelosa
Degeneración de las
grandes neuronas
sensitivas
Cardiopatia
hipertrófica
Diabetes
Bioquímicos:
Depósitos de hierro en
las mitocondrias
Afectados Complejos I
al III mitocondrial y
también la Aconitasa
Estrés oxidativo.
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VÍAS DE INVESTIGACIÓN






Antioxidantes
Quelantes de hierro
Aumento de la frataxina
Incorporar la frataxina: TAT-frataxina
Terapia génica
Terapia celular
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ANTIOXIDANTES
PROBADOS





Idebenona
Coenzima Q
NAC
Vitamina E
Idebenona +
Riboflavina
NUEVOS



Mitoquinona??
A0001
Pioglitazona.
Comenzó en
octubre 2008
(Ensayo Francia)
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PIOGLITAZONA
Más de 27.000 personas lo toman.
Comercializado para diabetes tipo 2.
 Efectos positivos en esclerosis. Accede al
cerebelo
 Ensayo promovido por Dr. Rustin y Dra
Isabelle Hussson. Hospital R. Debré. Paris
 Ensayo doble ciego 2 años. 100 pacientes.
Resultados?
Se supone que empieza en octubre 2008

13
QUELANTES



PIH (piridoxal –isonicotinoyl-hidrazone )
Grupo PCIH (2-piridilcarboxaldehido-isonicotinoyl-hidrazone)
PCTH via oral, bien tolerado en ratones.
(Australia)
Ferriprox
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FERRIPROX: Deferiprona
Previene en ratones la hipertrofia cardiaca.
Elimina los depósitos de Fe, y redistribuye en la célula.
Apofarma: 40 adultos y 40 jóvenes. Dosis 40 y 60 mg/kg/día
Munnich y Cabanchick . Ensayo en Francia. 11 jóvenes. Dosis: 20
mg/kg/día. Han incrementado a dosis de 40 y 60 mg.
En España Dra. Pineda y Dr. Arpa. No tengo datos de cómo va.
Mejoras:

Disminuido estreñimiento e incontinencia.

Mejora habilidad manual y fluidez del lenguaje

Atenuación signos neuropaticos y marcha. Más jóvenes.

2 enfermos a dosis más alta, han abandonado.

¿Efecto placebo?
15
AUMENTO DE LA FRATAXINA





EPO: Eritropoyetina. Sin resultados probados y
fiables.
Inhibidores histona desacetilasa: HDACi-106
Poliamidas
Pentamidina
Azelaoyl FAP. Lípidos. Aún sin publicar incremetan el
ARNm y la frataxina.
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INHIBIDORES DE HISTONA
DESACETILASA: HDACIs
La inhibición de la desacetilación incrementa el número
de histonas acetiladas produciendo un
desempaquetamiento de la cromatina que facilita la
expresión de ciertos genes
Mantienen expandido el gen: tripletes GAA
En cultivos celulares aumentan frataxina.
En ratones: testando 120 moléculas derivados de BML210. El mejor el HDACi 106
Vía oral
Desaparece la ataxia.
Empresa REPLIGEN.
17
¿Qué son las histonas?
18
Cromatina: ADN e histonas
19
Heterocromatina y Eucromatina
20
La acetilación, se relaciona con los procesos de
desempaquetamiento y transcripción, es decir,
expresión del gen
21
Acetilación de las histonas
22
EPO: Eritropoyetina en Austria
Austria: 12 enfermos



Fase I: 8 semanas Toxicidad: 5000UI 3
veces/semana
Fase II a): 8 semanas. Mejoría 6%?: estrés
oxidativo y efec. neurológicos. 1 abandono
Fase II b). 6 meses. 8 enfermos. Aumenta
la frataxina 27% en linfoblastos. Mejoras
en: ataxia, reducción estrés oxidativo, habla
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EPO: Eritropoyetina en España
Dr. Muñoz. Hospital Gregorio Marañón.
Estudio es abierto, a 6 meses. Respuesta y tolerancia
Modificación de frataxina en linfocitos al inicio, 3 y a 6
meses
 Fácil administración y control y buena tolerancia
 Estabilidad cardiológica y neurofisiológica.
 Falta modificar los límites de Hb en varones y en
mujeres. En varones aumenta los niveles de Hb
 La dosis entre 10 a 70 mcg s/ subida de la Hb.
 Resultados poco claros: ¿En algunos aumenta la
frataxiana en otros igual y en otros disminuye?
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PENTAMIDINA?
Niveles muy preliminares. Solo cultivos
celulares.
Incrementan la expresión del gen de la
frataxina.
Pentamidina Combino Pharm 300 g. polvo y
disolvente para disolución inyectable. Se
elabora en España. (¿futuros ensayos?)
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POLIAMIDAS
Diseño de moléculas específicas para
llegar al triplete GAA.
Incrementa la frataxina en células
No probadas en humanos. Llevará tiempo
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TERAPIA GÉNICA
Eficaz en enfermedades monogénicas.
Ratones tratados con Herpes incorporado gen
frataxina sanan.
Problemas:
 Eficacia de la terapia: Persistencia.
 Transferencia a todos los tejidos afectados.
 Calidad del agente y pocos efectos
secundarios
 Cantidad a gran escala de fabricación.
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TERAPIA CELULAR
Muchas experiencias en otras
enfermedades, incluso en ataxia.
Proyecto en España.
Dr. Salvador Martínez, basada en su
experiencia en ELA, en contacto con
FARA para obtener los modelos ratones.
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Ataxias dominantes
Ensayo en la Paz con IGF-1.
Sin resultados publicados.
Dr. Torres
Dr. Arpa
 Probable ensayo con Li en Gerona para
SCA-1

29
Ataxias dominantes: otros fármacos



Ensayo con Litio para SCA-1 y SCA-3
pero sin resultados concluyentes.
ARNi, publicado su efecto sobre la SCA3 pero sin llevar a humanos.
Sinemet: Ha dado buen resultado en
algunos síntomas de ataxia esporádica.
Nada publicado.
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Ataxias dominantes: otros fármacos
Se están empezando ensayos clínicos, aún sin
resultados:


La 4-aminopiridina para tratar el nistgagmo
downbeat;
Ell riluzol para evaluar efectos de los canales potasio
en disfunción cerebelosa.
En el futuro, se harán ensayos con agonistas
del receptor dopaminérgico DRD2 para tratar
síntomas extrapiramidales, como:

la distonia, el parkinsonismo, bradikinesia, el temblor
cerebeloso, y la pérdida de balance.
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Estrategia nacional sobre las ER.





Diagnósticos.
Investigación. Formación.
Registros
Centros de referencia
Terapias: medicamentos huérfanos,
terapias avanzadas, rehabilitación y
logopedia para enfermedades
neurodegenerativas. (ya elaborado)
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Jornadas de convivencia
En Villagarcía de Campos, en
Valladolid, los días 12, 13 y 14.
Gracias por su asistencia a esta
nuestra reuniòn anual.
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