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SNPs y caracteres complejos:
¿qué pasa con la heredabilidad
faltante?
Nerea Carvajal García
Módulo : Genómica y Proteómica
Master de Genética
Junio 2009
GENOME WIDE ASSOCIATION (GWA)
Resultados
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304.226 SNPs
27 regiones asociadas a la altura.
Efecto por alelo :
0,3 – 0,6 cm
3,7 % de la variación
locus ZBTB38 (0.27%)
locus HMGA2 (0.22%)
No diferencias entre sexos
Otros genes involucrados:
desarrollo del esqueleto y mitosis
•
•
2.000 individuos de cada una de las siete enfermedades más comunes:
- Desorden bipolar (BD)
- Enfermedad arterial coronaria (CAD)
24 SEÑALES DE
- Enfermedad de Crohn (CD)
ASOCIACIÓN
- Hipertensión (HT)
INDEPENDIENTE
- Artritis reumatoide (RA)
- Diabetes tipo I (T1D)
- Diabetes tipo II (T2D)
3.000 individuos como grupo control compartido
DATOS
•
Grupo problema
16.179 Individuos británicos con ancestros caucásicos
•
Grupo control
1.500 Individuos del British Birth Cohort
1.500 Individuos donantes de sangre
•
469.557 SNPs (Gene Chip 500K Mapping Array Set)
•
Patrones desequilibrio de ligamiento similares a HapMap
RESULTADOS
REGIONES DEL GENOMA QUE MUESTRAN UNA FUERTE ASOCIACIÓN CON LA
ENFERMEDAD
DICIEMBRE 2008
JUNIO 2007
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BD
CAD
CD
HT
RA
T1D
T2D
Estatura
1
1
9
0
3
30
7
3
27
20
+40
• En apenas dos años
se han identificado
muchas más
variantes
PRECEDENTES
•
Más de 300 estudios replicados (70 enfermedades)
•
Las frecuencias de los SNPs influyen en los estudios WGA
•
Se desconocen los detalles de los mecanismos funcionales responsables
de la asociación.
•
Un factor clave es la buena calidad del grupo control
•
El éxito de los WGA radica en la fiabilidad y reproducibilidad de sus
estudios.
•
El SNPs encontrado como causante de la asociación suele ser un proxy.
• 80-90% estatura heredable
• 30.000 ind. ---- 40SNPs
• Los 40 explican el 5% de
variación....(6cm)
•Otros casos:
Autismo --- 90%heredable
Esquizofrenia --- 80%
•GWA --- +400 variantes
genéticas
•Efectos individuales y
acumulativos
decepcionantemente pequeños
6 LUGARES DONDE PODRÍA ESTAR ESCONDIDO EL
BOTÍN
• 1. LIMITACIONES DE LOS GWA
• 2. ‘OUT OF SIGHT’
• 3. ARQUITECTURA DEL GENOMA
• 4. REDES ENTRE GENES
• 5. AMBIENTE
• 6. PERDIDOS EN EL DIAGNÓSTICO
¿Dónde se
encuentra la
heredabilidad que
supuestamente
falta?
1.Limitaciones de los GWA
• Un SNP representa a un bloque más grande de material genético.
• Pueden haber mutaciones que no se estén estudiando al comparar
dos individuos.
• La media a través de mucha población puede hacer que se diluya el
efecto
SOLUCIÓN:
1. Escrutinio más exhaustivo de los genes que ya tenemos
2. Secuenciar los genes candidatos y sus proximidades
(nuevas asociaciones)
2. ‘Out of sight’
• HIPOTESIS GWA
•enfermedades comunes están
causadas por variantes
comunes de baja penetrancia
que se acumulan.
1. Entre las variantes comunes y las muy
poco frecuentes existe un abanico de
variantes con penetrancia moderada pero
lo suficientemente raras como para
perderlas de vista.
2. Podrían haber variantes muy frecuentes
con muy poca penetrancia
Sin embargo
3. Arquitectura del genoma
COPY NUMBER VARIATIONS
(CNVs)
Podrian explicar
la variación en
desordenes
como autismo y
esquizofrenia
Explicarían
esas
mutaciones ‘out
of sight’ raras
Pasan
inadvertidas
porque no
alteran la
secuencia de
los SNPs
Las actuales
tecnologias
podrían no
detectar las CNV
menores de 50pb
4. Redes entre genes
•
Muchos de los genes trabajan en conjunto
con otros genes por lo que pueden ejercer
efectos sobre unos u otros (epistasia)
•
Estos genes modificadores podrían
intervenir incluso en enfermedades
causadas por un solo gen
•
Ej. Fibrosis quística : causada por
mutaciones en CFTR aunque existen varios
grados de severidad en los sintomas
5. Ambiente
• Estudios de gemelos desarrollados en ambientes diferentes
• La epigenética son cambios heredados pero que no afectan a la
secuencia génica.
• Ej. La expresión del color de pelaje es controlado por metilaciones
en el DNA. El ambiente en el que se desarrolló un individuo
condiciona el color de pelaje de sus descendientes.
¿Cómo sabemos a qué estaban
expuestos nuestros abuelos
cuando eran jóvenes y
decidieron tener hijos?
6. Perdidos en el diagnóstico
• Se piensa que las enfermedades son comunes pero quizá no lo
sean tanto.
• Si miles de variantes genéticas raras contribuyen a una sola
enfermedad y hay tanta variación entre individuos,
•¿cuánto de común hay en la
enfermedad?
•¿son de hecho enfermedades
distintas?
Variantes raras en enfermedades
comunes resultan dificiles de
encontrar
‘ What
we are learning from these studies
is that we need to think about the more
complex of the complex models rather
than the more simple of the complex
models’
Kruglyak
BIBLIOGRAFIA
• Wellcome Trust Case Control Consortium. 2007. Genome-wide
association study of 14,000 cases of seven common diseases and
3,000 shared controls.Nature. 447:661-78.
• Gudbjartsson, D. F. et al. 2008. Nature Genet. 40, 609–615.
• Donnelly, P. 2008. Progress and challenges in genome-wide
association studies in humans. Nature 456: 728-731.
• Maher, B. 2008. The case of the missing heritability. Nature 456: 1821.