Download Usos no convencionales de hormona de crecimiento

Evaluación y Diagnóstico del
niño con Talla Baja
Dr. Carlos Del Aguila Villar
Pediatra Endocrinologo – Instituto Nacional de Salud del
Niño
Profesor Principal -Facultad de Medicina Hipolito
Unanue – UNFV y Asociado UPSMP
¿Qué factores controlan el
crecimiento?
1.- Genes
2.- Hormonas
3.- Nutrición
4.- Psicoafectivo
5.- Buen estado metabólico
6.- Nivel Socioeconómico
Talla corta
Talla que se encuentra por debajo del 3er percentil
de las Tablas de la NCHS-CDC 2000
o bien:
Talla por debajo de dos desviaciones estándar
Nanismo
Talla por debajo de tres desviaciones
estándar
Regulación genética de la talla
La talla de un individuo está regulada
por genes localizados en región
terminal del brazo corto del
cromosoma X en las mujeres y del
cromosoma Y en los varones. Además
de genes de localización en los
autosomas.
Regulación genética de la talla
• Mutaciones del gen homeobox humano,shox, ha sido
demostrado que se asocia con fenotipo de talla corta en
pacientes con sindrome de Turner y mayoria de
pacientes con displasia osea tipo Leri-Weill
• 2.4% de pacientes con talla corta
• Familiares de pacientes con mutaciones del gen
SHOX presentan: paladar hendido, cuello corto,
desarrollo auricular anormal, cubito valgo, genu valgo,
acortamiento del 4to metacarpiano y deformidad de
madelung
Rappold G et al J Clin Endocrinol Metab 2002, 87(3):1403-6
Curva de talla
para varones
(CDC)
Criterios de alteración
•
•
•
•
•
Talla < 3 percentil ó >97 (<-2 ó >+2DS)
Velocidad de crecimiento
Proporciones corporales
Edad estatural vs. Edad cronológica
Edad ósea vs. Edad estatural
Clasificación de la talla corta
A.- Variantes normales ?
1.- Talla corta familiar
2.- Retardo constitucional del crecimiento
B.- Trastornos del crecimiento
1.- Trastornos intrínsecos
a) Alteraciones cromosómicas
b) Displasias osteo-esqueléticas
c) Mucopolisacaridosis
d) Síndromes congénitos malformativos
e) Retardo del crecimiento intrauterino
Clasificación de la talla corta*
2.- Trastornos extrínsecos
a) Malnutrición
b) Trastornos del SNC y psicosociales
c) Trastornos endocrinos
d) Enfermedades sistémicas
e) Enfermedades yatrogénicas
* Modificado de: Rallison ML. Growth disorders in
infants, children and adolescents, 1985
Evaluación de un paciente con
talla baja
A.- Historia clínica completa
B.- Valoración de los datos de crecimiento
C.- Acuciosidad en la toma de datos
D.- Exploración clínica completa
E.- Exámenes auxiliares para el diagnóstico
Evaluación
Antecedentes importantes:
• Peso y talla al nacer
• Talla promedio parental
• Crecimiento y desarrollo puberal
familiar
• Velocidad de crecimiento
• Patológicos
Evaluación
• Examen físico: antropometría: peso, talla,
perímetros
• Maduración ósea y dentalDesarrollo
psicomotor
• Maduración sexual
• TSH y T4 L
• Hemograma
• Urea y creatinina
• Evaluación de Eje HC/IGF
Variantes normales de Talla Corta
Talla corta familiar
 Existe historia familiar
 Talla <3 percentil
 EO = EC
Retardo constitucional del
crecimiento
 Talla <3 percentil
 EO = EE
 EO < EC
Indicaciones para evaluar posible
deficiencia de GH
• Neonato con hipoglicemia, microfalo, o parto
traumático
• Paciente con irradiación craneal
• Traumatismos encefalocraneanos o
infecciones del SNC
• Cosanguinidad o familiar afectado
• Anormalidades de la línea media
craneofacial
• Talla corta puede ser unica evidencia
Criterios diagnosticos de
Deficiencia de GH
1. Retardo severo del crecimiento : Talla < 3DS del
promedio
2. Retardo moderado del crecimiento: Talla-2DS a –3DS
del promedio y velocidad de crecimiento < 5 p, sin
otra explicación
3. Severa disminución de la velocidad de crecimiento
<5p sin otra explicación
4. Causas predisponentes: Irradiación craneal y
disminución de la velocidad de crecimiento
5. Otras evidencias de disfunción pituitaria: otras
deficiencias pituitarias, hipoglicemia neonatal,
micropene
Rosenfeld RG 1997
Investigación del eje GH- IGF-I
•Las pruebas de estimulación de GH deben realizarse en
pacientes con sospecha de deficiencia de GH o que
presentan disminución de la velocidad de crecimiento o
en quienes tienen niveles de IGF-I disminuidos.
• Un paciente con talla corta con velocidad de
crecimiento normal, no evidencia de retardo de edad
ósea y niveles de IGF-I normal no requiere de pruebas
funcionales .
• Los niveles de IGFBP3 son de mayor utilidad en
menores de tres años.
• La RNM de silla turca solo es necesaria en casos
demostrados de deficiencia de GH
Indicaciones Convencionales de
Hormona de crecimiento (FDA)
•
•
•
•
•
•
•
•
Deficiencia de hormona de crecimiento
Insuficiencia renal crónica
Síndrome de Turner
Todas
condiciones
Síndrome de Prader Willi
no deficientes
de GH
Pequeño para la edad gestacional
Talla Baja idiopática
Sd de Noonan
Deficiencia de SHOX
Castillo S, Del Aguila C, Rojas MI. Falen JM, Nuñez O, Lu R, Chavez E.
RESPUESTA CLÍNICA A LA TERAPIA DE SUSTITUCIÓN HORMONAL
EN PACIENTES CON DÉFICIT DE HORMONA DE CRECIMIENTO.
2009
•
•
•
•
•
•
Edad decimal de inicio de tratamiento (años) 5.9 ± 2.8
Peso al nacimiento (gramos) 3162 ± 594
Longitud al nacimiento (cm) 48.36 ± 2.1
Talla al inicio del tratamiento (cm) 91.55 ± 12.4
Edad Ósea (EO) al inicio del tratamiento (años) 3.3 ± 2.1
Puntaje z de la Talla al inicio del tratamiento -4.19 DS ±
0.74
• Puntaje z del IMC al inicio del tratamiento -0.62 DS ±
1.64
• Velocidad de Crecimiento (cm /año) 4.5 ± 1.6
Castillo S, Del Aguila C, Rojas MI. Falen JM, Nuñez O, Lu R, Chavez E. RESPUESTA CLÍNICA A LA
TERAPIA DE SUSTITUCIÓN HORMONAL EN PACIENTES CON DÉFICIT DE HORMONA
DE CRECIMIENTO. 2009
Talla Corta Idiopática
Cuando la talla de un niño o niña se encuentra por debajo de
2 DS sin evidencia de enfermedad sistémica , endocrina,
nutricional o cromosómica
Tienen peso y talla normal al nacimiento
No tienen deficiencia de hormona de crecimiento
Esta definición incluye la talla corta definida como talla
corta familiar y retardo del crecimiento constitucional
Cohen P et al. Consensus Statement on the diagnosis and treatment of
children with idiophatic Short Stature. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93
(11): 4210- 4217
Que hacer con el niño con talla
corta Idiopática
•
•
•
•
•
•
•
Suplementación con Zinc ?
Uso de Clonidina?
Usar minidosis de Testosterona?
Usar Analogos GnRH y GH
Usar inhibidores de la Aromatasa?
Usar Hormona de Crecimiento?
Uso de IGF-I?
Pruebas Genéticas
Existen casos donde se requiere un diagnóstico genético
especifico como el sindrome de Noonan o Sindrome de
Insensibilidad a GH.
El analisis del gen SHOX debe ser considerado en
pacientes con hallazgos clinicos compatibles con
Haploinsuficiencia SHOX
Mejoría de las SDS de Estatura con
Uso de GH
80/121 patients to final height
GH 0.3 mg/kg/wk
Net gain cm 9.2 boys
5.7 girls
Hintz et al.; NEJM 1999; 340: 502-7
Finkelstein B et al. A meta-analysis of the
effect of GH therapy on height of children
with idiopatic short stature. Arch Pediatr
Adolesc Med 2002;156: 230
El tratamiento de niños con talla corta idiopatica con
GH produce un aumento de talla adulta de 5-6cm (rango
2.3-8.7 cm)
VARIABLES QUE AFECTAN LA
RESPUESTA LA TRATAMIENTO CON GH
1.
PESO AL NACIMIENTO
2.
EDAD DE INICIO DE TRATAMIENTO
3.
PERIODO DE DURACION DE LA DEFICIENCIA
4.
DURACION DEL TRATAMIENTO
5.
FRECUENCIA DE INYECCIONES DE GH
6.
TALLA AL INICIO DEL TRATAMIENTO
7.
TALLA AL INICIO DE LA PUBERTAD
Efectos colaterales
•
•
•
•
•
•
•
•
Hipertensión intra craneana benigna
Ginecomastia prepuberal
Artralgias
Edema
Hipotiroidismo
OMA
Escoliosis
Epifisiolísis de cadera
Quigley et al JCEM 90:5188,2005
En ausencia de otros factores de
riesgo no hay evidencias :
• Leucemia
• Recurrencia de Tumor cerebral
• Diabetes ni intolerancia a la glucosa
Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of GH deficiency in
Childhood and adolescence:Summary statement of the GH research group.
JCEM 85:11;3990.2000
Kemp et al. JCEM 90:5247,2005
Quigley et al JCEM 90:5188,2005
Sugerencias de vigilancia y seguimiento
a pacientes en terapia con GH
• Evaluación cada 3-6 meses para
estatura y velocidad de crecimiento
• Monitorización anual IGF-I, IGFBP-3,
T4 libre ,TSH, glicemia, HbA1C.
• Edad ósea de acuerdo a necesidad
Wilson et al. LW expert committee J of Pediatrics 2003,415-421
Uso de IGF-I
Camacho C, Underwood L, Yordan N, Yuksel B, Attie K, Savage M, Del Aguila C Abstract for the 88 th
Annual Endocrine Meeting Boston 2006
Uso de GH en niños PEG
Discrepancias
FDA indicación aprobada (2001) EMEA indicación aprobada (2003)
Edad de inicio (años)
2
4
Estatura SDS al inicio
no enunciado
-2.5 SD
V. Crec. antes del Tto.
Sin catch up
< 0 SD para
no enunciado
SDS > 1 SD
edad
Referencia a estatura
bajo
media parental
MPH
SDS
Dosis (g(kd/día)
70
35
Pequeños para Edad Gestacional y Retardo de
crecimiento intrauterino
• El Tratamiento fue aprobado por la
FDA para aquellos que no presentan
catch up a los dos años
• Dosis recomendada 0.35
mg/Kg/semana
Terapia con GH :PEG vs Deficiencia de GH
Estatura
SDS 3
SGA 67 µg/kg/d n = 27
SGA 33 µg/kg/d n = 35
GHD 27 µg/kg/d n = 421
2
1
PEG Controles
0
0
1
2
De Zegher et al, JCEM 85:2816,2000
3
4
5
6 y
media ± SEM
(J Clin Endocrinol Metab 88: 125–131, 2003)
Resumen
• La hormona de crecimiento posee efectos sobre el crecimiento
lineal, la masa magra, grasa y sistema cardiovascular que son
beneficiosos en diferentes condiciones no deficientes de
hormona de crecimiento (GHD)
• Su beneficio en crecimiento lineal en esas condiciones es mas
modesto que en condiciones de GHD
• El seguimiento a plazo mediano no demuestra efectos
adversos con su uso
• Sin embargo algunas de estas condiciones no GHD tienen
mas riesgo de IR y DM2 por lo que se sugiere un seguimiento
cuidadoso del metabolismo de hidratos de carbono durante y
después de la suspensión de la terapia GH