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Púrpura
Trombocitopénica
Idiopática: Caso clínico
Jan Thomas De Pourcq
Daniel Serrano Barrena
¿Qué vamos a ver?
 Qué
es la PTI
 Diagnóstico
 Tratamiento:
 Nuevas
cuándo y cómo tratar
terapias para la PTI
Octubre 2007
Varon 78 años
Ingreso por petequias y epistaxis y
heces sanguinolentas. Refiere astenia
de un mes de evolución.
Antecedentes:







Alérgico Penicilina
Exfumador 20 cig/d. Enolismo leve
Úlcera gástrica
Carcinoma de próstata (Prostatectomía + radioterapia)
Coleliatiasis intervenida quirúrgicamente. Posterior pancreatitis.
ICC grado I-II
TEP
Tratamiento habitual:



Bicalutamida 1c/d
Goserelina implante sc c/3 meses
Omeprazol 1c/d
PTI
 Púrpura
trombocitopénica idiopática =
Púrpura trombocitopénica inmune primaria
 Enfermedad
autoinmune en el que las
plaquetas son opsonizadas por
autoanticuerpos y destruidas de forma
prematura por el sistema reticuloendotelial
Tipos
Crónica
Más frecuente en adultos
Aguda
Más frecuente en niños
Inicio lento
Inicio agudo y limitado
Sin enfermedad viral previa
A las 2-3 semanas de
infección viral o
inmunización
Remisiones espontáneas
poco frecuentes.
Remisión espontánea 8090% casos
Síntomas

Erupción cutánea
 Petequias
 Sangrado de piel y mucosas (gingival, GI,
retiniana,...)
 Hematomas
Complicaciones
 Hemorragias
súbitas de TGI y SNC.
TRATAMIENTO PTI
 Individualización
 Recaídas
frecuentes
 Tratamiento
inicial similar en adultos y
pediatría
 Beneficio/Riesgo:
efectos secundarios
TRATAMIENTO PTI
 Objetivo:



Mantener el recuento de plaquetas en niveles
que eviten el sangrado
Realizar el mínimo de intervenciones
necesarias
Evitar al máximo la toxicidad relacionada con
el tratamiento
Pacientes adultos con PLT>50x109/L no se
deben tratar. Entre 30 y 50 dependerá del
grado de clínica que presente.
¿En cuál de estos pacientes estaría más indicado iniciar tratamiento de
de emergencia?
PLT: 50-75 x 109
PLT <100 x
109
PLT: 30-50 x 109
PLT: 30-50 x 109 con diátesis
hemorragica
¿Deben tratarse todos los pacientes
con PTI?

Adultos > 50x109/L no tto. Entre 30 y 50x109/L: tto
según grado diátesis hemorrágica

Incurable  Mantener nivel correcto de plaquetas
(>30x109/L) minimizando efectos adversos

El 10% desarrolla PTI severa

Baja mortalidad y bajo riesgo de sangrado
espontáneo (<5% en >10x109/L y 40% en <10x109/L)
 Factores
de riesgo de sangrado en
pacientes con PTI:
• Edad Principal factor de hemorragias severas
• Actividad física (menor actividad, menor riesgo de
sangrado)
• Patologías de alto riesgo (uremia, HTA incontrolada,
fiebre, infecciones, aneurismas, enfermedades hepáticas
crónicas, úlcera péptica, alcoholismo)
¿Cuándo y cómo iniciar tto de
emergencia?

¿Cuándo?



Hemorragia activa
Intervención quirúrgica de emergencia
¿Cómo?







Eliminar tto antiagregante/anticoagulante (si lo llevase)
Inmunoglobulinas 1g/kg/día x 2 días
Metilprednisolona 1g/día x 3 días
Transfusiones de plaquetas
Esplenectomía si no responden al tto de emergencia
Plasmaféresis como última opción
Hemorragia intracraneal  craneotomía
 PLT:
1x 109/L
 Estudio
de autoinmunidad (ANA,ac anti
músculo liso, ac antimitocondriales,...) y
serologías negativas (HIV, Epstein Barr,
Lues,...)
 Diagnóstico:
PTI.
El tratamiento de elección fueron
inmunoglobulinas más corticoides
¿Qué tratamiento recibió de urgencia el paciente? (PLT=1 x 109 )
Ig + corticoides
Ig + Romiplostim
Romiplostim
Plasmaféresis
RESPUESTA
Tratamiento:
–Prednisona 2 mg/kg
–Inmunoglobulinas iv
(1g/Kg/d)x2días
Tratamiento al alta:
- Prednisona 90 mg/d
PRIMERA LÍNEA
 INDUCCIÓN:




CORTICOIDES
MA: disminuir la producción de autoanticuerpos,
impedimento del aclaramiento de los anticuerpos por
macrófagos y mejora la integridad vascular
Hasta 80% de respuesta y lo hacen en la primera
semana
“Ganar tiempo”, conocer qué PTI evolucionaran a
crónicas
Dependencia al tto corticoideo: sobretodo en tto largos
con disminución brusca de plaquetas en el
desescalado



Prednisona: 4-8mg/kg/d en pediatría,
1-2mg/kg/d en adultos 2-6 semanas
Metilprednisolona: muy usada en emergencia.
30mg/kg/día en pediatría
1g/día en adultos
Dexametasona:
40mg/día durante 4 días (alta respuesta y un 50% de
remisión completa)
• Efectos adversos: osteoporosis, hiperglicemia,
Cushing, aumento de peso…
 INMUNOGLOBULINAS



Tras la falta de respuesta de corticoides
Respuesta en el 85% e inmediata pero
transitoria (desaparece a las 4 semanas)
MA: bloquea la funcionalidad y la síntesis de
los autoanticuerpos; bloquea el receptor de
Fc de macrófagos

Inmunoglobulinas inespecíficas:
• IgG
• 1g/kg/día durante 1-2 días
• Mayor efectividad que corticoides a altas dosis en la dosis
inicial
• Costo  segunda línea
• Efectos adversos:



cefalea+vómitos+nauseas (descartar hemorragia
intracraneal),
rigidez muscular, fotofobia, fiebre, fallo renal
Administrar lentamente
Inmunoglobulina anti-D:
No recomendado actualmente

SEGUNDA LÍNEA
 ESPLENECTOMÍA

Alta remisión completa

>50x109/L para intervenir

Individualización del proceso

Secuestro hepático: menor respuesta. Poca
especificidad, no se realiza rutinariamente
ESPLENECTOMÍA
 Cirugía
en la que se extrae el bazo.
Indicaciones:
•PTI
•Anemia hemolítica congénita o adquirida
•Hipertensión portal o hiperesplenismo
•Esferocitosis hereditaria
•Linfoma
Riesgo de infección aumentado por
microorganismos encapsulados. Mayor
riesgo en los primeros 3-5 años
Febrero 2008
 Se
le realiza esplenectomía
laparoscópica tras varias recaídas
•Buena evolución tras cirugía
•PLT: 157 x109 /L
Las vacunas que se deben de
administrar a un paciente
esplenectomizado son para los
principales bacterias encapsuladas (S.
pneumoniae, H influenzae y N
meningitidis) También es recomendable
la vacunación contra la gripe
¿Cuál de estas vacunas no es de elección a realizar a un paciente
esplenectomizado?
S. pneumoniae
H influenzae
C tetani
N meningitidis
RIESGOS de la Esplenectomía
 Infecciones
(mortalidad anual 0,7%o)
 Vacunación: S.pneumonie + H.influenza +
N.meningitidis
 Recaídas: frecuentes antes de los 2 años
post IQ, detección de un posible bazo
accesorio

A los dos meses, acude a urgencias por
petequias, hematuria y rectorragias

PLT: 2 x109 /L

Tratamiento



Prednisona 2 mg/kg/día
Inmunoglobulinas 1 g/kg/día x 2 días
Tras el tratamiento recupera cifras de plaquetas
hasta 133 x109 /L
Junio 2009
 Caída
 Cifras
de la cifra de plaquetas y diátesis
controladas con tratamiento con
Prednisona. No obstante no se pudieron
retirar, ya que reaparecía sintomatología
al disminuir la dosis <20 mg/d
PTI REFRACTARIA

Trombocitopenia persistente (<20 x109 /L)

Necesidad de terapias que incrementen y
mantengan los niveles de PLT en aptos (aunque
respondan o no)

No respuesta a la esplenectomía

PTI refractaria: 30%
¿Qué hacer cuando todo lo
anterior falla?
 Fármacos
con numerosos efectos
adversos y/o con poca experiencia
 Corticoides:
crónicamente a dosis bajas. A
altas dosis existe mayor riesgo que
beneficio
Psaila et al. BJH 2008; 143:16-26
INMUNOSUPRESORES

Danazol: derivado androgénico (impide la formación del
receptor Fc de macrófagos)
•
•
•

Incremento de plaquetas en el 40% pacientes
Tratamiento de un año  riesgo elevado de efectos
adversos (toxicidad hepática en 40%)  escasa utilidad
50-600mg/d según tolerabilidad
Azatioprina:
•
•
•
•
•
Niveles normales de plaquetas en el 20%
Respuesta parcial: 40%
1-4mg/kg/d durante 2-4 meses
Riesgo de Leucemia y procesos mielodisplásicos
El efecto persiste al retirar el tratamiento
 Ciclofosfamida:
• El efecto persiste al retirar el tto
• 1-2mg/kg/d durante 2-10 semanas
• Respuesta completa en el 60% pacientes y un
20% con respuesta parcial
 Alcaloides
de la Vinca: (Vincristina)
• Respuesta en el 50% pacientes
• 2mg/semana
• Escasa remisión sostenida
 Ciclosporina:
• Poca experiencia
• Efectos adversos graves pero transitorios
 Alemtuzumab:
Ac antiCD52 (expresado en los limfocitos B y T)
• Alta respuesta pero poca experiencia
• Alta tasa de efectos adversos
 Rituximab:
Ac antiCD20 (limfocitos B) los limfocitos B opsonizados
posiblemente inhiban a los macrófagos.
• 375mg/m2/semana durante 4 semanas
• 30-75% de respuesta completa, en las primeras
dosis, como en dosis posteriores
• Esplenectomía: peor respuesta
• Escasos efectos adversos
• Reducción del 50% del coste directo (reingresos)
• En caso de resistencia a Rituximab, se puede
repetir el tratamiento (con similar respuesta)
Respuesta al Rituximab
Zeping Z, Renchi Y.Rituximab treatment for chronic refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Oncol-Hemat. Jan 2008; 21-31$
Diciembre 2009


Paciente con PTI refractaria
corticodependiente
Se inicia tratamiento como Uso Compasivo
con Rituximab 375 mg/m2/sem x 4 semanas
• PLT: 177 x109 /L

Tras 2 dosis y reducción Prednisona 10 mg/d
• PLT: 249 x109 /L
Enero 2010

Tras tratamiento con Rituximab, con buena
tolerancia, se reduce Prednisona a 5 mg/d
• PLT: 287 x109 /L
Febrero 2010

Disminución Prednisona 2,5 mg/d
• PLT: 319 x109 /L
Abril 2010

Se reinicia Prednisona 60 mg/día
• PLT: 2 x109 /L
Romiplostim es un fármaco indicado en
pacientes con PTI con respuesta
insuficiente a corticoides, Ig o
esplenectomía
¿Qué opción terapéutica intentarías ante este paciente
esplenectomizado, con escasa respuesta a Ig, corticodependiente?
Disminuir corticoides
Plasmaféresis
Romiplostim
Autotrasplante MO
Mayo 2010
–PLT: 2 x109 /L a pesar de reintroducir
prednisona
–Se realiza tratamiento con Ig
–PLT post-tratamiento: 200 x109 /L
–Se inicia Romiplostim 1 mcg/kg/semana
DERIVADOS DE
TROMBOPOYETINA


TPO: Glicoproteína sintetizada riñón, hígado,
músculo y medula ósea.
Estimulan la producción de células
progenitoras de megacariocitos y la
maduración y liberación de plaquetas
Nurden AT et col. New-generation drugs that stimulate platelet production in chronic immune thrombocytopenic
purpura. Lancet. 2009 May 2;373(9674):1562-9.
¿Porqué derivados que estimulan la
síntesis de plaquetas?
 Anticuerpos que destruyen
plaquetas
 PTI
 Además,
se ha observado que estos
mismos anticuerpos pueden dañar los
megacariocitos
Romiplostim (Nplate®)

Subcutáneo, análogo peptídico (agonista del receptor de
TPO, compitiendo con la TPO endógena)
Romiplostim (Nplate®)

Incremento de plaquetas en 1-2 semanas
Respuesta > 80%
Peso < 70kg y no esplenectomía respuesta más sostenida,
más rápida y con menor uso de fármacos de rescate
Reducción o supresión de las dosis de rescate de corticoides
1mcg/kg/sem dosis inicial. Dosis máxima: 10mcg/kg/sem

Reducción de sangrados de >50% tras 24 semanas




Esplenectomizados vs No
esplenectomizados
Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic
purpura: a double-blind randomized controlled trial. Lancet. 2008;371(9610):395-403

Efectos adversos:
•
•
•
•
•
•
cefalea (50%)
fatiga
epistaxis, petequias
diarrea
artralgia, insomnio, mialgia.
Efectos más graves pero menos frecuentes:
trombocitopenia tras parar el tto(7%), eventos
tromboembólicos (5%), incremento de la reticulina
en médula ósea (3%), fallo cardíaco (2%)
Romiplostim en el tiempo
Kuter DJ, Bussel JB et col. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised
controlled trial. Lancet. 2008 Feb 2;371(9610):395-403
UC Romiplostim
 Sd
Mielodisplásico
Estudio en el que se evalúa la eficacia y seguridad de
romiplostim en 44 pacientes con trombocitopenia
secundaria a SMD.
Un 46% presentaron respuesta a romiplostim y un 11%
presentaron efectos adversos graves durante el
tratamiento. 2 pacientes evolucionaron a LMA.
Kantarjian et al. Safety and Efficacy of Romiplostim in Patients With Lower-Risk Myelodysplastic Syndrome and Thrombocytopenia. JCO
Early Release, Dec 2009
UC Romiplostim
 Trombocitopenia
post Alotrasplante:
Se están llevando a cabo ensayos clínicos para el
control de la trombocitopenia provocada por la
quimioterapia y los resultados parecen ser prometedores
 Trombopenia
origen multifactorial:
Vírico + secundario a fármacos + inmunológico
Eltrombopag








Agonista no peptídico del receptor TPO. No compite
con TPO. Vía oral
Puede usarse como segunda línea, en aquellos
pacientes que no sean candidatos a esplenectomía
Dosis inicial 50mg/d. Dosis máxima 75mg/d
La dosis inicial se debe reducir a 25mg/d en
alteraciones hepáticas (No recomendado en
insuficiencia hepática ) y en pacientes asiáticos
(menor metabolismo hepático del fármaco)
En ayunas. Interacciona con alimentos ricos en
calcio, entre otros iones catiónicos
Inhibidor del citocromo P450 2C8 y 2C9
Respuesta a la semana de tratamiento
Reducción del número de rescates
Respuesta de Eltrombopag
Bussel JB et col. Eltrombopag for the Treatment of Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 2007;357:2237-47


Efectos adversos: efectos trombóticos, cefalea,
alteraciones hepáticas, riesgo de sangrado tras la
supresión del tto.
Menor riesgo que Romiplostim en SMD ni de
aumento de reticulina en MO
Bussel JB et col. Eltrombopag for the Treatment of Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 2007;357:2237-47
Problemas con
análogos de TPO
 El
aumento de plaquetas solo se observa
mientras se mantiene el tratamiento.
 ¿Estimulación
de células hematológicas
malignas?
 Incremento de reticulina en la MO
 Formación de autoanticuerpos
Junio 2010

Continua con tto con romiplostim 1 mcg/kg/d
• PLT: 37 x109 /L (día 1/06)
• PLT: 450 x109 /L (día 14/06)

Paran corticoides

Se difiere dosis semanal de romiplostim
• PLT: 1423 x109 /L (15/06)

Se inician corticoides
• PLT: 180 x109 /L (23/06)

Se reinicia romiplostim + corticoides a dosis altas
• 7 x109 /L (día 25/06)
¿Porqué esta disminución?
¿BAZO ACCESORIO?
Julio 2010
 190
x109 /L PLT
 Se
realizan bajadas de corticoides, que
causan bajadas de PLT (en disminuirlos <
20mg/día)
 Se
aumenta romiplostim (2mcg/kg/sem) y
corticoides
Agosto 2010
 Disminución
progresiva de corticoides
 Se
disminuye romiplostim a 1 mcg/kg y se
disminuyen corticoides a 7,5mg/día

PLT: varios días entre 400-600 x109 /L
Septiembre 2010
 Ingresó


por hemorragias. PLT 9 x109 /L
IVIG (0.4 g/Kg) cada dos días hasta
evidenciar respuesta. Tan pronto como PLT
>50, suspender IVIG
Romiplostim se baja a 1,5 mcg/kg/semana
 Buena
respuesta a IgIV por lo que se
decide suspender definitivamente
Romiplostim
 Administran
IgIV semanalmente a dosis
fijas de 0.4g/Kg conjuntamente con
7,5mg/día de prednisona

PLT 175x109 /L
CONCLUSIONES
 PTI
Refractaria es dificil de manejar
 Los
análogos de TPO son eficaces
mientras se mantenga el tratamiento
 Fármacos
de primera línea continúan
siendo los que permiten un manejo más
fácil
RESUMEN TRATAMIENTO PTI
Plaquetas <30x109/L
Corticoides 2-4 semanas
Respuesta
No respuesta
Desescalado hasta niveles
Adecuados de plaquetas
NO EMERGENCIA
EMERGENCIA
Control periódico de plaquetas
IgG
Corticoides iv + IgG
Considerar esplenectomia
Estudio H. pylori
Búsqueda de Bazos adicionales
INMUNOSUPRESION
Ciclosporina
Rituximab
Ciclofosfamida
Derivados de la Vinca
ANALOGOS TPO
Alemtuzumab
Azatioprina
Danazol
Romiplostim
Eltrombopag
¡Muchas Gracias!