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CPHR en progresión bioquímica.
Tipo de pacientes. Enfoque
oncológico.
Dra. Aránzazu González del Alba
Hospital Son Dureta, Palma Mallorca
Guadalajara, 18 de junio de 2009
Temas a tratar
1. Consideraciones generales CPHR
2. Definición de progresión BQ en CPHR
3. Heterogeneidad CPHR. Entidades
clínicas
4. Timing inicio de QT
5. QT en enfermo asintomático
6. CPHR sin metástasis
• La supresión androgénica es el tratamiento inicial del
cáncer de próstata avanzado
• Enfermedad andrógeno independiente (CPAI)
– 2ª línea hormonal : estrógenos, ketoconazol, esteroides. No
impacto en supervivencia
• Enfermedad hormono-resistente (CPHR) : andrógeno
independiente-hormono insensible
– QT históricamente ineficaz
– MP paliación dolor oseo 30% sin impacto en spv
– Dos fase III: Docetaxel beneficio en spv frente a MP (2004)
Scher et al. J Clin Oncol 2008;26:1148-59.
• Docetaxel trisemanal frente a MP:
– Es seguro
– Aumenta significativamente la supervivencia
(18.9 vs 16.5 m)
– Reduce un 24% el riesgo de muerte (95 % CI 0.620.94, p= 0.009)
– Aumenta significativamente respuesta PSA (45 vs
32%, p=0.0005)
– Aumenta significativamente respuesta dolor (35 vs
22%, p=0.01)
– Mejora significativamente QoL (22 vs 13%, p=0.009)
N Engl J Med 2004; 351:1502-1512
21% incremento PSA como único criterio de progresión
N Engl J Med 2004; 351:1502-1512
Criterios de progresión en CPHR
Scher et al. J Clin Oncol 2008;26:1148-59
TAX 327. Updated survival
Berthold ,JCO 2008; 26: 242
Scher et al. J Clin Oncol 2008;26:1148-59
DISTINTAS SITUACIONES
CLINICAS EN CPHR
ASINTOMATICO
PROGRESION DE
PSA SOLO
BAJA CARGA
TUMORAL
MINIMAMENTE
SINTOMATICO
METASTASIS
LIMITADAS
BAJA CARGA
TUMORAL
SINTOMATICO
METASTASIS
EXTENSAS
ALTA CARGA
TUMORAL
¿Cuándo es el mejor
momento para iniciar QT?
A favor de la QT temprana
• Beneficio en otros tumores sólidos
• Proporción inicial de células andrógenoindependientes baja, QT podría ser más
eficaz
• Retrasar una terapia capaz de prolongar
la supervivencia y reducir el dolor ¿sería
aceptable desde un punto de vista ético?
En contra de la QT temprana
• Posible inducción rápida de resistencias
• No diferencia en HR muerte según
tratamiento en sintomáticos vs
asintomáticos
• ¿Toxicidad justificada en paciente
asintomático?
• Hasta la fecha no disponemos de una
segunda línea demostrada y validada
prospectivamente tras fallo a docetaxel
Segundas maniobras hormonales
• En un subgrupo de pacientes podrían ofrecer un
beneficio similar al de la QT
• Tasas de descenso de PSA 20-50% con
mediana de duración de respuesta 3-6 meses
• No han demostrado aumento en supervivencia
• El beneficio real de la QT se ha demostrado en
pacientes que han recibido una maniobra
hormonal previa
260 pacientes con BAC randomizados a la progresión:
• Respuesta PSA 13% vs 30% (p < 0.001)
• 14% de la rama concomitante RO
• SG similar en las dos ramas (16 m)
Ketoconazol es activo en el momento de la retirada del
antiandrógeno y es una 2ª linea HT aceptable
Los pacientes con respuesta PSA ≥ 50% tenían mejor
supervivencia
Small, Halabi et al . 2004
SUPERVIVENCIA EN ESTUDIOS FASE III SEGUNDA LINEA HORMONAL Y
QUIMIOTERAPIA
Estudio comparativo ¿2ª linea
hormonal frente a QT?
ECOG 1899
• Pacientes con CPHR sin metástasis
ketoconazol-hidrocortisona vs docetaxelestramustina
n = 590
• Estudio cerrado en 2005 por pobre
reclutamiento
¿Debemos tratar a los
pacientes asintomáticos con
CPHR en progresión?
¿Como definir pacientes
asintomáticos de riesgo?
Uso de Nomogramas
•PSA doubling time (PSA-DT)
PSADT=[Log(2) x t]/[log(PSA final)-log(PSA inicial)]
•Tiempo a la recurrencia del PSA
•Nadir de PSA tras supresión androgénica
PSA-DT variable pronóstica más significativa de spv cancer específica
• Los nomogramas de la era pre-docetaxel
son útiles para predecir la supervivencia
de un paciente y en la estratificación de
estudios randomizados
• No están validados prospectivamente
• No sirven para predecir beneficio de
docetaxel
•Metástasis hepáticas
•Nº localizaciones m1 (<2 vs >2)
•Dolor al inicio del tto.
•PS (<80 vs >80)
•Tipo de progresión
•Enfermedad medible
•Empeoramiento GGO
•Grado Gleason (<8 vs >8)
•PSA-DT (<55 vs >55 días)
•PSA basal ↑
•F alcalina ↑
•Hb ↓
Nomograma TAX 327
Análisis retrospectivo de la cinética PSA:
Diferencia significativa en supervivencia a favor de los
pacientes con PSA < 114 y PSA-DT > 55 días
PAPEL DE LA CINETICA DE PSA
• PSA-DT marcador pronóstico relevante en distintos
estadios del cáncer de próstata
• Oudard et al: utilidad de PSA-DT antes de QT como
surrogate marker de supervivencia en CPHR
– 250 pacientes, al menos 3 determinaciones PSA tres
meses antes QT, mediana spv 20 m, mediana PSADT al inicio 45 días
• Si PSA-DT > 45 días ------spv 26 m
• Si PSA-DT < 45 días ------spv 16 m
• Un corto PSA-DT antes de iniciar QT se asocia con
un aumento del riesgo de muerte.
.
PAPEL DE LA CINETICA DE PSA
La tasa de respuesta de PSA a la QT se
correlaciona con la supervivencia y se acepta
como medida del beneficio potencial para el
paciente.
•Petrylak et al: Descenso PSA ≥ 30% en 3
meses se asocia con una reducción del riesgo
de muerte
J Natl Cancer Inst 2006;98:516–21.
¿Qué papel tiene la QT en
CPHR sin metástasis?
CPHR sin metástasis
•Uso generalizado de la terapia hormonal en
estadios precoces y estrecha monitorización de
niveles de PSA durante el tratamiento
• Una nueva categoría de pacientes: aquellos
que experimentan incremento en los niveles de
PSA durante el tratamiento hormonal y no
tienen evidencia radiográfica de metástasis.
•Subgrupo de pacientes con CPAI con un
pronóstico más favorable.
• Resultados del brazo placebo de un fase III no
EVOLUCIÓN
INDOLENTE
completado
• Objetivo: evaluar efectos de ácido zoledrónico
para retrasar la aparición de la primera
metástasis ósea en pacientes con incremento
en los niveles de PSA a pesar de ADT.
• n= 201 pacientes
• 33% metástasis óseas en los dos primeros años
• Supervivencia libre de metástasis 30 meses
Smith, JCO 2005; 23: 2918-25
PSA basal
Velocidad PSA
• 919 pacientes terapia hormonal al fallo PSA tras
tto localy progresaban despues
• Velocidad PSA > 1.5 ng/ml anual es un buen
surrogate endpoint de mortalidad cancer
específica en pacientes con CPHR no
metastático
D’Amico. Journal of Urology 2005;
73:1572
CPHR sin metástasis
• El tratamiento con QT no ha demostrado alterar
el curso de la historia natural del CPHR sin
metástasis
• Pacientes no incluidos en TAX327 ni SWOG
9916
• Estudio ECOG 1899 cerrado prematuramente
• Urgente necesidad de ensayos clínicos en este
contexto (nuevos agentes con perfil de toxicidad
favorable)
CONCLUSIONES
•
Evidencia firme refrenda el uso de QT con docetaxel
en CPHR avanzado, menos evidencia acerca del
momento en que se debe iniciar dicha terapia
•
Pacientes asintomáticos con lenta progresión y
pacientes en progresión BQ exclusiva podrían ser
candidatos a observación vs segunda línea hormonal
antes del inicio de la QT
•
En pacientes con CPHR sin metástasis no hay un
papel establecido de la QT y son necesarios ensayos
clínicos en este contexto
CONCLUSIONES
•
La evaluación de la cinética PSA conjuntamente con
parámetros clínicos clásicos nos ayuda a identificar
pacientes con alto riesgo de deterioro a corto plazo en
los que no debería retrasarse el inicio de QT
•
El inicio de QT debe ser consensuado con el paciente,
teniendo en cuenta sus preferencias y el beneficioriesgo esperado
•
Docetaxel-Prednisona en regimen trisemanal es el
tratamiento estándar para pacientes sintomáticos sin
excepción y pacientes en progresión objetiva clara.
El urólogo y el oncólogo
MUCHAS GRACIAS