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Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 . INTERFERON PEGILADO ALFA 2A HEPATITIS B (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Príncipe de Asturias Fecha enero 2007 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Interferon pegilado alfa 2 a Indicación clínica solicitada: pacientes con hepatitis B crónica Autores / Revisores: R Santolaya Perrín Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Servicio: Digestivo Justificación de la solicitud: hepatitis crónica VHB, carga viral alta, transaminasas elevadas y AgHbs+ Fecha recepción de la solicitud: octubre 2006 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Interferon pegilado alfa 2a Nombre comercial: Pegasys Laboratorio: Roche Grupo terapéutico. Denominación: Inmunoestimulantes Vía de administración: subcutánea Tipo de dispensación: hospitalaria Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de x Código unidades PEGASYS 180 MCG JER 4 748095 PRECARGADA PEGASYS 135 MCG JER 4 747956 PRECARGADA Código ATC: L03AB11 Coste por unidad Coste por unidad PVP con IVA PVL con IVA 215,20 199,1 181,35 165,9 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. El interferón pegilado alfa 2a es una molécula resultado de la conjugación del interferón alfa 2 a y un reactivo, polietilenglicol, que influye en la farmacocinética del interferón. Los interferones actúan a través de la expresión y represión de determinados genes (con la correspondiente influencia en la síntesis de proteínas) Ello les confiere acción antiviral por producción de proteínas inhibidoras del proceso de replicación, y actividad antiproliferativa. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas Hepatitis C crónica en pacientes adultos con VHC-ARN sérico del virus, incluidos aquellos con cirrosis compensada y/o coinfectados con VIH clínicamente estable Hepatitis B crónica antígeno HBe positivo o negativo, en pacientes con enfermedad hepática compensada, evidencia de replicación viral, ALT aumentada e inflamación del hígado comprobada histológicamente y/o fibrosis 1 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 4.3 Posología, forma de preparación y administración. 180 mcg una vez a la semana durante 48 semanas por vía subcutánea 4.4 Farmacocinética. Tras la administración subcutánea , la biodisponibilidad es del 84%. A las 72-96 horas se alcanza la concentración máxima. En dosificaciones semanales, las concentraciones séricas se van acumulando durante 6-8 semanas y no hay acumulación posterior. Las concentraciones séricas se mantienen durante 7 días En un alto porcentaje, el peginterferon se encuentra en sangre, pero también se distribuye en el hígado, riñón y médula ósea. La aclaración del fármaco es fundamentalmente vía renal. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre INTERFERON LAMIVUDINA PEGILADO ALFA 2 A Presentación JERINGA PRECARGADA COMP 100 MG 180 MCG Y 130 MCG Posología Características diferenciales 180 mcg /semana sc -Administración SC -Mala tolerancia -Duración limitada a 48 semanas -Elevado coste ADEFOVIR COMP 10 MG 100 mg/día vo 10 mg/día vo -Aprobado en enfermedad hepática descompensada -Duración de tratamiento hasta seroconversión o pérdida de eficacia ( en la práctica duración indefinida) -Se le atribuye alta aparición de resistencias: 14% al año, 69% a los 5 años (se ha asociado a descompensación rápida) -Muy buena tolerancia -Coste menor -Se le atribuye menor número de resistencias que lamivudina:: 0% al año, 3% a los 2 años, 11% a los 3 años, 18% a los 4, 29% a los 5 años. La resistencia responde a lamivudina -Duración de tratamiento hasta seroconversión o pérdida de eficacia ( en la práctica duración indefinida) -Asociado a toxicidad renal 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se ha revisado el informe de la EMEA (2) y se ha realizado una búsqueda bibliográfica en Pub Med con los términos “Hepatitis C, Chronic (mesh)” y límite “randomized, controlled trial”. Se han seleccionado los ensayos clínicos aleatorizados más relevantes que son los dos ensayos clínicos pivotales (3,4), uno en pacientes Ag HBe positivo y otro en pacientes AgHBe negativo. Ambos ensayos se detallan a continuación 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos 2 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 Tabla 1 :Lau ycol. N Engl J Med 2005; 352:26 -Nº de pacientes:814 -Diseño: ensayo clínico aleatorizado, parcialmente doble ciego (para la ribavirina) -Tratamiento: 3 grupos de tratamiento: a) Interferon pegilado alfa 2 a 180 mcg/sem sc b) Interferon pegilado alfa 2 a 180 mcg/sem sc+ lamivudina 100 mg/día vo c) Lamivudina 100 mg/día vo - Duración de tratamiento: 48 semanas -Criterios de inclusión: pacientes con hepatitis B crónica (HBsAg + durante al menos 6 meses, antiHBsAg -, y DNA viral > 500.000 copias/mL, ALT > 1 ULN y < 10 ULN, biopsia consistente con hepatitis crónica B) HBeAg + -Criterios de exclusión: enfermedad hepática descompensada, enfermedad psiquiátrica grave, neutrófilos < 1500/mL, plaquetas < 90.000, Cr > 1,5 UPN, alcoholismo o abusos de drogas un año antes, coinfección hepatitis C o D o VIH -Pérdidas:95 pacientes (28 pegIFN monoterapia, 25 doble terapia, 42 lamivudina monoterapia) -Tipo de análisis: de superioridad, estratificado por niveles de ALT Resultados Lamivudina P RRA (IC) Variable evaluada en el pegIFN (n = pegIFN + 271) lamivudina (n=272) estudio (n=271) Seroconversión HBeAg 72 32% 27% 19% <,001* 13 %* (IC: 5,7semanas (pérdida HBeAg y 20,2) aparición antiHBe + 0,02** 8,2** (IC: 1,115,3) Respuesta virológica 72 32% 34% 22% <0,001* 9,7%* (IC: 2,3semanas (DNA < 100.000 17,1) copias) 0,04** 11,5%**(IC: 419) Resultados secundarios de interés: Seroconversión HBeAg al 27% 24% 20% No sig* 6,3 %* (IC: -0,8 final del tratamiento a 13,4) No 3,4% (IC: -3,6 a sig** 10,3) Respuesta virológica (DNA < 100.000 copias 52% 86% 62% ) al final del tratamiento (48 semanas) Seroconversión HBsAg a las 72 semanas Respuesta bioquímica: normalización de ALT 8 8 0 41% 39% 28% 0,002* 13%* (5,1-20,9) 11,2%** (3,30,006** 19,1) * pegIFN vs lamivudina; ** pegIFN + lamivudina vs lamivudina Se demuestra la superioridad de interferón pegilado frente a lamivudina en el mantenimiento de la seroconversión y la respuesta virológica 6 meses después de interrumpir tratamiento. Aunque los porcentajes de seroconversión se mantienen en el grupo de lamivudina, mientras que los grupos con interferón pegilado aumentan el número de seroconversiones una vez finalizado el tratamiento, en el caso de la respuesta virológica hay una disminución de los porcentajes de respuesta en todos los grupos, una vez se interrumpe el tratamiento. La no comparación con lamivudina administrado de forma crónica, como es habitual en pacientes que no seroconvierten, o manteniendo el tratamiento 6 meses dspués de seroconversión, hace poco aplicables los resultados de este estudio. . Una buena comparación necesita comparar la eficacia a largo plazo administrando lamivudina e interrumpiendo interferón pegilado Es importante, desde el punto de vista clínico, que18 pacientes que recibieron interferón pegilado (3%) se curaron de la hepatitis B (seroconversión AgHBs) 3 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 Tabla 2(4) Marcellin y col. N Engl J Med 2004; 351:1206-17 -Nº de pacientes: 552 -Diseño: ensayo clínico aleatorizado, parcialmente doble ciego (para la ribavirina) -Tratamiento: 3 grupos de tratamiento: a) Interferon pegilado alfa 2 a 180 mcg/sem sc b) Interferon pegilado alfa 2 a 180 mcg/sem sc + lamivudina 100 mg/día vo c) Lamivudina 100 mg/día vo - Duración de tratamiento: 48 semanas -Criterios de inclusión: pacientes con hepatitis B crónica (HBsAg + durante al menos 6 meses, y DNA viral > 100.000 copias/mL, ALT > 1 ULN y < 10 ULN, biopsia consistente con hepatitis crónica B con predominio de actividad necroinflamatoria) HBeAg – y antiHBe + -Criterios de exclusión: enfermedad hepática descompensada, enfermedad psiquiátrica grave, neutrófilos < 1500/mL, plaquetas < 90.000, Cr > 1,5 UPN, alcoholismo o abusos de drogas un año antes, coinfección hepatitis C o D o VIH, tratamiento de VHB los últimos 6 meses -Pérdidas:55 pacientes (12 pegIFN monoterapia, 17 doble terapia, 26 lamivudina monoterapia) -Tipo de análisis: de superioridad, por intención de tratar (pacientes que al menos han recibido 1 dosis) Resultados Lamivudina P RRA (IC) Variable evaluada en el pegIFN (n pegIFN + =177 ) lamivudina (n=181) estudio (n=179) Normalización de ALT al 59% 60% 44% 0,004* 15,1 (4,9final del seguimiento (72 25,4)* sem) 0,003** 15,6 (5,425,8)** Respuesta virológica (DNA 43% 44% 29% 0,007* 13,7(3,8< 20.000 copias)al final del 23,5)* seguimiento (72 sem ) 0,003** 8(5-27)** Resultados secundarios de interés: Seroconversión HBsAg a las 5 3 0 72 sem Respuesta virológica(DNA < 20.000 copias) final de tto (48 sem) 81% 92% 85% Normalización de ALT al final del tratamiento (48 sem) 38% 49% 73% 48% 38% 40% No sig 19% 20% 7% <0,001 Respuesta histológica (reducción de al menos 2 puntos en la escala HAI modificada:0-24) DNA < 400 copias/mL a las 72 sem 12,6(5,719,4)* 12,9(6,119,8)^** pegIFN vs lamivudina; ** pegIFN + lamivudina vs lamivudina Se demuestra la superioridad de interferón pegilado frente a lamivudina en la normalización de transaminasas y la respuesta virológica 6 meses después de interrumpir tratamiento. Si bien los porcentajes de normalización de transaminasas disminuyen en el grupo de lamivudina una vez finalizado el tratamiento, mientras que los grupos con interferón aumentan, la respuesta virológica en todos los grupos disminuye una vez interrumpido el tratamiento. La no comparación con lamivudina administrado de forma crónica, como es habitual, hace poco aplicables los resultados de este estudio,. Una buena comparación necesita comparar la eficacia a largo plazo administrando lamivudina e interrumpiendo interferón pegilado. Es importante. desde el punto de vista clínico, que 8 pacientes que recibieron interferón (2%) se curaron de la hepatitis B (seroconversión AgHBs) 4 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 5.4 Evaluación de fuentes secundarias A continuación se resumen y comparan las recomendaciones de la Sociedad Americana de Gastroenterología (5) y las de la conferencia de consenso de la Asociación Española de Enfermedades Hepáticas (6), ambas publicadas recientemente . OBJETIVO DEL TRATAMIENTO: eliminar o minimizar la replicación viral y prevenir la progresión a cirrosis, el fallo hepático y el hepatocarcinoma. En pacientes con HBeAg positivo, un objetivo adicional es la seroconversión a anti-HBe porque puede indicar que se ha detenido la replicación viral. En pacientes con HBeAg negativo, no se puede usar la seroconversión como criterio de eficacia del tratamiento. La única medida práctica es la normalización de ALT y supresión de DNA viral. La pérdida del HBsAg es muy deseable pero rara vez se consigue con tratamientos antivirales a corto plazo. RECOMENDACIONES PARA TRATAMIENTOS HBeAg POSITIVO Indicación de tratamiento: HBV DNA > 20.000. Si los niveles son menores o si los niveles de ALT son normales, se recomienda monitorización frecuente y posibilidad de tratamiento si la biopsia muestra afectación histológica significativa. La conferencia de consenso española, matiza que la probabilidad de respuesta al tratamiento cuando los niveles de transaminasas son normales o poco elevados, son muy bajas Tratamiento: La sociedad americana recomienda adefovir, entecavir (todavía no disponible en España) o interferón pegilado alfa 2 a. En caso de altos niveles de DNA no se recomienda interferón pegilado por baja respuesta. Con interferón pegilado se observó mayor seroconversión HBeAg en pacientes con genotipo A, bajas concentraciones de DNA y niveles de ALT elevados La conferencia española considera que interferón convencional, interferón pegilado, lamivudina, adefovir o entecavir, son todos fármacos de primera línea. Matiza que, aunque interferón tiene una duración finita de la respuesta, cuando se produce, es más duradera, tiene más efectos adversos y es más caro. En cuanto a la lamivudina, se tolera bien y es más barata, pero la duración de respuesta es limitada por la aparición de resistencias . Duración de tratamiento: Con interferón es de 1 año. Con el resto, como mínimo un año o hasta seroconversión. Se recomienda mantener hasta 6 meses después de CV indetectable si ha habido seroconversión. Se pueden retratar las recaídas Si no se produce seroconversión se debe continuar tratamiento porque las posibilidades aumentan con el tiempo RECOMENDACIONES PARA TRATAMIENTO HBeAg NEGATIVO Indicación de tratamiento: VHB DNA > o = 2.000 y ALT elevadas (> 30 IU/L en hombres y 19 IU/L en mujeres). Si las transaminasas son normales, se considerará tratamiento cuando haya afectación histológica conocida aunque haya baja replicación viral Tratamiento: adefovir, entecavir (todavía no disponible en España) o interferón pegilado alfa 2 a. No se recomienda lamivudina por el riesgo de aparición de resistencias a largo plazo y por haber resultado inferior a peginterferon y entecavir en ensayos clínicos aleatorizados La conferencia española considera adecuado el tratamiento con interferón convencional y con lamivudina Duración de tratamiento: El tratamiento con interferón es de 12 meses. El resto se deben administrar a largo plazo aunque no hay datos de eficacia mayores de 2 años con entecavir. La conferencia española recomienda suspender tratamiento en función de la evolución del ADN-VHB: si la reducción de la carga viral es inferior a 1 log a las 12 semanas, se debe retirar tratamiento y sustituirlo por otra alternativa. Se considerará que ha habido un fracaso del tratamiento si durante el mismo aumenta al menos 1 log el valor de ADN-VHB 5 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) En los estudios realizado, los efectos adversos más frecuentes fueron fiebre, fatiga, cefalea, mialgia, alopecia y pérdida de apetito. El 88% de los pacientes tratados con interferón pegilado alfa 2 a experimentaron reacciones adversas comparados con el 53% de los pacientes tratados con lamivudina. En cuanto a efectos adversos graves, se produjeron en el 6% frente al 2% respectivamente En un 37% de los pacientes tratados con interferón pegilado se produjeron valores anormales en las determinaciones analíticas (elevación de ALT, neutropenia, trombocitopenia) que requirieron reducir la dosis del fármaco. No hubo ningún caso en el grupo de lamivudina. La depresión asociada al tratamiento con interferón pegilado fue relativamente infrecuente (5%) comparada con la incidencia que se produce en pacientes con hepatitis C. En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos en la tabla reflejan la exposición del fármaco interferón pegilado y lamivudina en 814 pacientes con hepatitis B crónica con AgHBe positivo expuestos durante 48 semanas y en seguimiento 24 semanas más Entre ellos no se presentan diferencias significativas en ningún efecto adverso en particular, aunque , de forma global, si se detectaron diferencias entre el porcentaje de pacientes que experimentaron reacciones adversas graves (6% en el grupo de interferón pegilado y lamivudina frente a 2% en el grupo de lamivudina en monoterapia; p=0,01) y en el porcentaje de pacientes que experimentaron alguna reacción adversa (89% en el grupo de terapia combinada frente a 56% en el grupo de lamivudina; p<0,001). También es destacable en este estudio, el caso de dos pacientes que recibían monoterapia con lamivudina y que desarrollaron descompensación hepática al suspender el tratamiento. En un caso fue necesario un trasplante hepático y en el otro el paciente murió. Ninguno de ellos presentaba cirrosis ni fibrosis en puente La descompensación hepática no se ha descrito tras suspender tratamientos con interferón Referencia:Lau y col* interferón pegilado alfa 2 a, lamivudina o la combinación en pacientes con hepatitis B y HBeAg-positivo Resultados de seguridad Variable de seguridad Interferon Inteferon pegilado alfa 2 a Lamivudina(%) evaluada en el estudio pegilado alfa y lamivudina (%) 2 a (%) -Fiebre 49 55 4 -fatiga 40 37 14 -Cefalea 28 30 10 -Mialgia 26 28 3 -Alopecia 20 29 2 -Perdida de apetito 15 13 2 -Rash 10 8 4 -Prurito 10 10 2 -mareos 9 12 4 -Diarrea 9 10 3 -nauseas 9 10 2 -Reacción en el lugar de 9 6 0 inyección 9 9 3 -Artralgia 8 6 11 -Infección tracto respiratorio superior 7 8 4 -Insomnio 7 10 0 -Escalofríos 7 5 7 -Dolor abdominal 6 8 7 -Ronquera 6 6 <1 -Sangrado gingival 5 7 4 -Tos 5 2 3 -Dispepsia 5 6 1 -Depresión 6 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 * Los datos de seguridad procedentes del otro ensayo pivotal, realizado en pacientes con AgHBe negativo, son similares 6.4. Precauciones de empleo en casos especiales -Insuficiencia renal: se debe utilizar una dosis inicial de 135 mcg -Contraindicaciones: cirrosis descompensada, hepatitis autoinmune, antecedentes de enfermedad cardiaca grave (incluida cardiopatía inestable o no controlada durante los 6 meses previos), embarazo y lactancia -Interacciones: la administración con teofilina produce aumento del 25% en el AUC de teofilina. Se recomienda monitorizar niveles 6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco La introducción en la guía farmacoterapéutica de interferón pegilado alfa 2 a supondrá la coexistencia en el hospital de dos moléculas de interferón pegilado alfa (2 a y 2b), considerados hasta ahora equivalentes terapéuticos. Esto lleva implícito un riesgo potencial de errores de prescripción y dispensación. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento PEGASYS HEPSERA ZEFFIX Precio unitario (PVL+IVA) * 199,09 13,66 1,94 Posología 180 mcg/sem 10 mg/día 100 mg/día Coste mes 796,36 409,8 58,2 Coste tratamiento completo 9556 4896 698,4 o tratamiento/año Coste incremental (diferencial) 4660 -4198 **** respecto a adefovir Coste incremental (diferencial) 8.858 4.198 **** respecto a lamivudina En caso de que se consiguiera el mismo descuento financiero que con pegintron, el coste tratamiento año con pegasys sería de 8113 €, es decir, 3217 €/por paciente año más que el tratamiento con adefovir y 7.415€/por paciente año respecto a lamivudina. Hay que tener en cuenta, que el tratamiento con interferon, es de un año, mientras que los otros Selene cronificarse. La duración de respuesta a intereferon es variable, de 4-8 años, según las fuentes 7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables binarias Referencia Tipo de Interferon resultado pegilado Lamivudina Lau 2005 Seroconversión 32% 19% 72 sem en pacientes con AgHBe + Marcellin Normalización 59% 44% 2005 ALT a las 72 semanas Respuesta 43% 29% virológica (DNA < 20.000 copias) * Respecto a la monoterapia con IFN pegilado 7 NNT (IC 95%) * CEI (IC95%) 8 (5-18)* Coste incremental (A-B) 8.858 7 (4-20) 8.858 7 (4-26) 8.858 62.006 (35.432177.160) 62.006 (35.432230.308) 70.864 (44290159.444) Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 Interpretación: a) Pacientes con hepatitis B crónica y AgHBe +: Según los datos de eficacia del ensayo de Lau y col, el coste del tratamiento, por cada paciente adicional que seroconvierten es de 70.864 €, aunque también es compatible con 44.290 € y 159.444 € b) Pacientes con hepatitis B crónica y AgHBe -: Según los datos de eficacia del ensayo de Marcellini y col, el coste del tratamiento, por cada paciente adicional que normaliza las transaminasas es de 62.006 €, aunque también es compatible con 35.432 € y 177.160 €.. Por otro lado, por cada paciente adicional que obtiene una respuesta virológica, el coste es de 62.006 € aunque también es compatible con 35.432 € y 230.308 € 7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales Nº anual de Coste incremental NNT Impacto económico Unidades de pacientes* por paciente anual eficacia anuales 3 8.858 8 26.554 0,4 * En noviembre 2006 el nº medio de pacientes en tratamiento era de 34. Se ha supuesto que se utiliza interferón pegilado en aproximadamente un 10% de los pacientes El coste anual adicional para el hospital será de 26.554 euros. El número estimado de pacientes que obtendrán beneficio durante el periodo de un año será de 0,4 Al coste adicional de 26.554 € por la utilización de interferón pegilado alfa 2 en lugar de lamivudina, habría que añadir el impacto que la introducción de interferón pegilado alfa 2 A en la guía del hospital, tendría sobre el descuento financiero del interferón pegilado alfa 2 B. En el momento actual están considerados equivalentes terapéuticos el interferón pegilado alfa 2 a y el alfa 2 b para el tratamiento de pacientes con hepatitis C. Ello condiciona que se realicen procedimientos negociados con ambos proveedores. Esta política de compras ha supuesto en el último año un ahorro de 79.851,07 €. Si la coexistencia de ambas presentaciones provocara que se disminuyera el descuento en un 2%, por ejemplo, esto supondría 8.693,64 € adicionales. En total, teniendo en cuenta el número de pacientes tratados y la disminución del descuento financiero, se estima que la introducción en la guía del hospital podría suponer 35.247 € 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. -Interferon pegilado alfa 2 a solo se ha comparado en ensayos clínicos aleatorizados y controlados con lamivudina tanto en pacientes con AgHBe positivo como negativo. El problema de esta comparación es que no ha tenido en cuenta que lamivudina se debe administrar al menos 6 meses después de seroconversión de AgHBe y, que en el caso de los tratamientos en AgHBe negativo, se recomienda mantenerlos de forma indefinida (4). Esta limitación ha sido denunciada por otros autores (7). No se ha comparado frente a adefovir, ni frente al interferón convencional. Es decir, se dispone de muy poca información directa del beneficio de interferón pegilado frente a otras alternativas disponibles - La última conferencia de consenso española publicada recientemente, considera igualmente adecuado interferón pegilado que otras alternativas disponibles. Ello contrasta con las últimas guías publicadas por la Sociedad americana de gastroenterología que establecen que interferón pegilado alfa 2ª debe utilizarse en las siguientes situaciones: 8 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 1. Pacientes AgHBe positivo Tratamiento de primera elección junto con adefovir o, entecavir (todavía no disponible en España), solo cuando el DNA viral es bajo. En caso de niveles altos se recomienda adefovir o entecavir (por baja respuesta a interferón pegilado). No recomiendan lamivudina porque consideran demostrado el beneficio en eficacia del interferón pegilado frente a la lamivudina. Esta recomendación no parece tener en cuanta la diferencia en la toxicidad, ni en el coste que son factores muy favorables a la utilización de lamivudina. Tampoco justifica porque se prefiere interferón pegilado frente al convencional 2. Pacientes AgHBe negativo El tratamiento recomendado es adefovir, entecavir o interferón pegilado alfa 2 a. No se recomienda lamivudina por el riesgo de aparición de resistencias a largo plazo y por haber resultado inferior a peginterferon y entecavir en ensayos clínicos aleatorizados Tampoco esta recomendación tiene en cuanta como criterios de elección ni la seguridad ni el coste - Los factores redactores de respuesta a interferon pegilado pueden ser un forma de racionalizar su utilización: ALT elevados y niveles bajos de DNA 8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. El servicio de farmacia considera que interferón pegilado no debe ser considerado tratamiento de primera elección en ningún paciente con hepatitis , en el que por criterios de coste y tolerancia, debería intentar emplearse de primera línea lamivudina, al menos de forma general. En caso de no respuesta se pueden utilizar otras alternativa. En pacientes con carga viral alta debería emplearse adefovir debido a la baja respuesta a interferón. Si el nivel de DNA es bajo puede plantearse adefovir, interferón convencional o ineterferon pegilado. Teniendo en cuenta que la inclusión en la guía de interferón pegilado alfa 2 a supondrá la coexistencia de dos interferones pegilados, con el consiguiente riesgo de pérdidas en los descuentes financieros y de aumento de errores de medicación, y teniendo en cuenta que existen alternativas disponibles en la guía y fuera del hospital, se recomienda no incluirlo en la guía. Se puede proceder a su compra puntual en pacientes concretos con factores predictores de respuesta favorables 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ficha técnica de pegasys 180 mcg. Informe EMEA. Lau ycol. Peginterferon alfa 2a, lamivudine, and the combination for HBeAg positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352:26 (3) Marcellin P y col. Peginterferon alfa 2 a alone, almivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg—negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351:1206-17 Keefe E y col. A treatment algoritm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the united status: an update. Clinical gastroenterology anh hepatology 2006; 4: 936-962 Bruguera M, Bañeres R, Córdoba J, Jardí R, Gonzalez J, Ladero JM, Pjares JM y Segura A. Documento de la Consenso de la AEEH sobre el tratamiento de las infecciones por los virus de la hepatitis B y C. gastroenterol Hepatol 2006; 29 (Supl 2): 216-30 Orlent H y col. Treatment of HBeAg positive hepatitis B with peginterferon and lamivudine. N Engl J Med 2005; 353: 1630 9 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 ANEXO APARTADO 1 del informe modelo completo DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN Texto provisional pendiente de revisión Los autores/revisores de este informe, Rosario Santolaya Perrín declaran: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento Nombre, fecha y firma: -Hacer constar en caso de no cumplir alguno de estos requisitos anteriores -Hacer constar si se participa como investigador en un ensayo clínico cuyo promotor es el laboratorio cuyo medicamento que se evalúa. Instrucciones “Declaración de conflicto de intereses”: -Se consideran contrato, becas y ayudas: -De importe superior a 2.000 € anuales -Vigentes en la actualidad y en el periodo de un año anterior a la fecha de la declaración. -Contratos para actividades promocionales de los laboratorios como por ejemplo participación como ponente en mesas redondas, simposiums y presentaciones de nuevos medicamentos organizadas por las compañías farmacéuticas -Cualquier tipo de beca o ayuda financiada por el laboratorio de forma directa. -Cualquier otra relación que los autores consideren de interés declarar -No se consideran para la declaración de conflicto de intereses -Ayudas puntuales para asistencia a cursos y congresos -Participación como ponente en actividades docentes y científicas organizadas por sociedades científicas 10 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 ANEXO : Lau y col. N Engl J Med 352; 26: 2682-2695 a-1) Análisis de validez interna del ensayo de superiordad 5.2.b Tabla 1 ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A. JADAD) ¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) TOTAL (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3 PUNTUACIÓN 1 0 1 1 -1 b) Análisis de Aplicabilidad 5.2.b Tabla 3 CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR ¿Considera adecuado el comparador? ¿Es NO La duración de lamivudina recomendada es de un año el tratamiento control adecuado en y tratamiento de mantenimiento de 3-6 meses tras nuestro medio? confirmar seroconversión ¿Son importantes clínicamente los NO Hay una diferencia del 13% de seroconversión, pero resultados? no se estudia el efecto en la prevención de complicaciones. ¿Considera adecuada la variable de SI Aunque el objetivo del tratamiento es prevenir la medida utilizada? cirrosis, el fallo hepático y el carcinoma hepatocelular, la variable aceptada para pacientes con AgE positivo es la seroconversión. No obstante, la seroconversión aunque se asocia con un menor riesgo de progresión, no protege frente al desarrollo tardío de hepatocarcinoma ¿Considera adecuados los criterios de Si inclusión y/o exclusión de los pacientes? ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? NO En la práctica clínica los tratamientos con lamivudina se prolongan indefinidamente y para conocer cual es la mejor opción habría que comparar una duración mayor de tratamiento Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio 11 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 Marcellin y col. Peginterferon alfa 2 a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative cgronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; a-1) Análisis de validez interna del ensayo de superiordad 5.2.b Tabla 1 ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A. JADAD) ¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) TOTAL (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3 PUNTUACIÓN 1 0 1 1 -1 b) Análisis de Aplicabilidad 5.2.b Tabla 3 CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR ¿Considera adecuado el comparador? ¿Es NO La duración de tratamientos distintos de interferón en el tratamiento control adecuado en pacientes con AgHBe negativo es indefinida nuestro medio? ¿Son importantes clínicamente los NO no se estudia el efecto en la prevención de resultados? complicaciones ¿Considera adecuada la variable de medida utilizada? SI ¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? SI ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? La carga viral se correlaciona con un aumento en la incidencia de hepatocarcinoma y cirrosis. aunque no se sabe el punto de corte a partir del cual está aumentado el riesgo de progresión. Por otro lado muchos pacientes AgHBe negativo (tb algunos AgHBe positivo) tienen niveles fluctuantes de DNA En la práctica clínica los tratamientos con lamivudina se prolongan indefinidamente y para conocer cual es la mejor opción habría que comparar una duración mayor de tratamiento Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio 12