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XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA:
REVISIÓN DESDE LA GENÉTICA A LA CLÍNICA
REUNIÓN SOCHED
DRA. ADA CUEVAS
DRA.YUDITH PREISS
25 AGOSTO 2012
CASO CLÍNICO E.P.T
Historia clínica
 Sexo masculino, consulta a los 21 años por
dislipidemia y xantomas recidivantes en manos y
piernas. Sin antecedentes de consanguiniedad.
 Presenta moderado trastorno del aprendizaje desde
período escolar, con cierta dificultad logró
completar enseñanza media.
 Además durante la infancia con diarrea de difícil
manejo, que cedió espontáneamente.
 A los 10 años, consultó por tumor en codo
izquierdo  xantoma juvenil
 16 años: xantomatosis severa en ambas manos,
rodillas, codos y tendones de Aquiles.
 Resección de los xantomas en varias oportunidades.
Requirió trasplante autólogo de tendones para
reparación, recidivando al poco tiempo post
operatorio
Antecedentes familiares
 Madre y hermana tienen diagnóstico de
hipercolesterolemia
 Abuelo materno: cardiopatía isquémica
prematura
Exámen Físico:
Huijgen R, Stork AD, Defesche JC, Peter J, Alonso R, Cuevas A, Kastelein JJ, Duran M, Stroes ES.Clin Genet. 2012 Jan;81(1):24-8
 Exámenes de laboratorio:
 Perfil lipídico: col total 270 mg/dl, LDL 184 mg/dl, HDL 47
mg/dl, triglicéridos 189 mg/dl
 Niveles de colestanol (Academic Medical Center de la
University of Amsterdam, Holanda,)
 4091 ug/ml, (valor de referencia 129–488)
 Estudio genético :
 heterocigoto compuesto para el gen CYP27A1 ( Arg395Cys y
Arg405Trp)
 mutación en el gen del receptor de LDL en el gen 3
(Cys95Gly)  hipercolesterolemia familiar.
 El paciente inicia tratamiento con simvastatina 40 mg y
Ácido quenodeoxicólico 250 mg cada 8 horas, con
disminución de xantomatosis.
 Niveles séricos (con tratamiento)
Col total 174 mg/dl, LDL 114 mg/dl, HDL 47 mg/dl,
triglicéridos 70 mg/dl, colestanol 557 μg/dl
 Desde Julio del 2011 sin ACDC, presentando recidivas de
xantomas, a pesar de continuar tomando la estatina.
 Evaluación en abril 2012:
 RNM de cerebro y medula espinal completa sin resultados






patológicos.
Electrocardiograma normal.
Densitometría ósea normal.
Perfil lipídico:
C-HDL: 38 mg/dl
C-LDL: 105 mg/dl
Triglicéridos: 205 mg/dl
 Desde Mayo 2012 se encuentra en tratamiento
con ACDC + Rosuvastatina 10 mg.
 Se evaluará compromiso vascular con IMT
carotidea , control con fondo de ojo y niveles de
Vitamina D.
 Pronóstico…
Desde este año se gestionó preparación de Ac. Quenodeoxicólico en
farmacia “Daniela” para los pacientes portadores de esta condición en Chile
XANTOMATOSIS
CEREBROTENDINOSA
•DEFINICIONES
•DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
•BIOQUÍMICA
•GENÉTICA
•TRATAMIENTO
Xantomatosis Cerebrotendinosa (XCT)
 Enfermedad Autosómica Recesiva
 Mutaciones en gen CYP27A1
 Déficit enzimático 27 esterol hidroxilasa
 Depósitos de colestanol y colesterol en distintos tejidos
Mutación gen CYP27A1
Disminución cualitativa/cuantitativa de 27 esterol hidroxilasa
Déficit 27-hidroxilación del colesterol
Alteración en la síntesis de ácidos biliares
Disminución ác. Quenodeoxicólico
(producto final)
Formación de colestanol
(producto intermediario)
EPIDEMIOLOGÍA
 Prevalencia estimada
 Leitersdorf y cols. (1993):4/100.000 judíos sefaradíes
 Lorincz y cols (2005): 3-5/100.000 en raza blanca.
 Descritas más de 70 mutaciones. Human Genome Mutation
Database
 La mayoría son mutaciones que generan cambio de
aminoácido.
RELEVANCIA DEL TEMA
 Datos actuales  reporte de casos.
 Probable subdiagnóstico, diferencia de prevalencias según origen
étnico.
 Holanda (2000): Estudio genetico de 58 casos en 32
familias. Se juntó información con lo obtenido en
literatura, analizando 37 mutaciones en 125 pacientes .
 España (2009): 25 casos en 19 familias.
-Pilo de la fuente y cols, XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA En españa: mutaciones, aspectos Clínicos y terapéuticos, tesis doctoral, 2009.
-Verrips A, Hoefsloot LH, Steenbergen GC et al. Clinical and molecular genetic characteristics of patients with cerebrotendinous xanthomatosis. Brain
2000: 123 (Pt 5): 908–919.
RELEVANCIA DEL TEMA
 Argentina (2008): dos hermanos con dg. clínico,
serológico y genético. Se encontró nueva mutación en
Exón 1. Ambos heterozigotos compuestos.
 Brasil (2010): un caso con diagnóstico clínico y
serológico de XCT. No se hizo estudio genético.
-Rodrigues de Cerqueira y cols, Cerebrotendinous xanthomatosis: a treatable hereditary neuro-metabolic disease, CLINICS 2010;65(11):1217-1218
-The first cerebrotendinous xanthomatosis family from Argentina: a new mutation in CYP27A1 gene.. Szlago, m; y cols, neurology. 70(5):402-404,
january 29, 2008.
RELEVANCIA DEL TEMA
 CHILE:
 2009. Reporte de un caso con diagnóstico clínico y
serológico de XCT. (UC)
 2011. Paciente con antecedente de
hipercolesterolemia y xantomatosis severa. (CLC)
 El estudio genético reveló hipercolesterolemia familiar
heterocigota (LDLR) además de la condición de heterozigoto
compuesto para el gen CYP27A1
-Filipi J, Irarrazabal S. Xantomatosis cerebrotendínea: Una causa de aumento de volumen bilateral del tendón de Aquiles. Caso clinico. Rev Méd Chile 2009;
137: 815-820.
- Huijgen R et al, Extreme xanthomatosis in patients with both familial hypercholesterolemia and cerebrotendinous xanthomatosis, Clinical Genetics, 2011.
BIOQUÍMICA
Funciones de 27 esterol hidroxilasa
 Hepático:
 Inicio vía acídica de síntesis de ác biliares.
 27 hidroxicolesterol: feedback (-) a HMG-CoA reductasa
 Extrahepático:
 Degradación de colesterol celular para procesos metabólicos o
estructurales.
 27 hidroxicolesterol actuaría como ligando de receptores nucleares.
 25 hidroxilación de colecalciferol en otros tejidos
Secreción Biliar:
• Rol en homeostasis del
colesterol
• Excreción de xeonobióticos y
toxinas.
• Digestión y absorción de
lípidos y Vit. liposoluble.
• Rol inmunológico por
secreción de IgA-secretora y
efecto bactericida de sales
biliares.
CATABOLISMO DE COLESTEROL HEPATICO Y SINTESIS DE
SALES BILIARES
JLR 2009; 50:1509
SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES
SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES
SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES
CYP27A1
BIOQUIMICA
 Síntesis de ácidos biliares  27-hidroxilación de
colesterol
 Participa en el primer paso de la bioactivación de Vit D3
 Alteración en la 25-hidroxilación del colecalciferol
Déficit de vitamina D
Osteoporosis precoz
GENÉTICA CYP27A1
GENÉTICA
 Localizado en la porción distal del brazo largo del cromosoma 2q33
 Formado por 9 exones y 8 intrones
 Codifica para secuencia de 33 aminoácidos de señalización, seguidos por
una proteína madura de 498 aá.
Mutaciones de CYP27A1
Diferentes tipos de mutaciones descritas en el gen CYP27A1
G.N. Gallus • M.T. Dotti • A. Federico Clinical and molecular diagnosis of cerebrotendinous xanthomatosis with a review of the
mutations in the CYP27A1 gene. Neurol Sci (2006)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 Diarrea durante la infancia, curso crónico, difícil
manejo
 Cataratas juveniles
 Xantomas tendíneos
 Compromiso neurológico: ataxia, sd. Piramidal,
deterioro cognitivo, focalidad, epilepsia.
 Ateroesclerosis precoz y cardiopatía coronaria.
 Alteraciones del disco óptico y retina
 Osteoporosis precoz.
Manifestaciones Clínicas
(1)
B. Pilo-de-la-Fuente et al. Utilidad de los niveles de colestanol en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con
xantomatosis cerebrotendinosa. Neurología. 2011;26(7):397—404
(2)
G.N. Gallus • M.T. Dotti • A. Federico Clinical and molecular diagnosis of cerebrotendinous xanthomatosis with a review of the
mutations in the CYP27A1 gene. Neurol Sci (2006)
v
DIAGNÓSTICO
Signos sugerentes
1.- Cataratas congénitas-juveniles
2.-Compromiso neurológico
3.- Diarrea crónica
4.- Xantomas tendinosos
Estudio genético
Niveles séricos de colestanol
XCT
Tratamiento-Consejo genético
•Neuroimágenes
•Evaluación oftalmológica
•Densitometría ósea
• Estudio cardiovascular
•Evaluación psiquiátrica
TRATAMIENTO
• PRIMERA LÍNEA: Ácido quenodeóxicólico (250 mg cada 8
hrs, 15 mg/kg niños)
• Inhibidores de HMGCoA reductasa.
• Vitamina D  prevención osteoporosis precoz.
Gracias por su atención