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KETAMINA
Trastorno depresivo mayor
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Altamente prevalente
En general de curso crónico
Afecta alrededor de 350.000.000 personas
Una de las mayores causas de discapacidad
Antidepresivos
• En uso desde hace 50 años
• Demora en la respuesta terapéutica
• Habitualmente respuesta insatisfactoria,
entre el 10-30% no responde, integrando
la categoría de depresión resistente.
( STAR*D, 2006)
Riesgos de la falla en la respuesta terapeútica
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Suicidabilidad
Riesgo de enfermedad cardíaca
Comorbilidades asociadas
Invalidez a nivel socio-laboral
Aumento de costos en los Sistemas de Salud,
Trabajo y Seguros
Alternativas en pacientes no
respondedores
• Cambio de ATD
• Combinación de antidepresivos con diferente
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mecanismo de acción
Potenciación ( Li, H. Tiroidea, Psicoestimulantes,
Antipsicóticos Atípicos, etc)
Psicoterapia
TEC
Estimulación vagal
Estimulación magnética transcraneal
Teoria acerca de la depresión
• Teoria monoaminérgica
• Otras: teoria glutamatérgica
Glutamato y sus receptores
Ketamina
“K”-”Especial K”-”Kit-Kat”
Glutamato y receptores
• Ionotropicos
• Metabotrópicos
Transmisión rápida
NMDA-AMPA-Kainato
Se acoplan a proteina G
Regulan actividad de
enzimas de membrana y
de canales ionicos pre y
potsinápticos
RECEPTOR NMDA
Descubierto en 1983
Receptor NMDA
El bloqueo NMDA impide las acciones excitadoras del glutamato
La Ketamina se une a una zona del canal
de Ca++, que suele denominarse zona PCP
Ketamina
• Aumenta descarga presináptica de Glutamato
• Desinhibe al GABA
• Bloquea receptores NMDA
• Aumenta la acción a nivel del AMPA
( mecanismo desconocido)
• Con incremento del BDNF
Efectos
Aumenta la neuroplasticidad:
• proliferación, maduración, supervivencia y migración neuronal.
• formación, remodelación y eliminación de sinapsis.
• establecimiento y refinamiento de conexiones neuronales
Favorece los mecanismos de LTP y LTD:
• Mecanismos que mejoran los aspectos deficitarios
del síndrome depresivo ( aprendizaje y memoria)
• Actuaria además a nivel de la GSK-3, incentivando su fosforilación
(Zunszain et al, 2013)
Cambios objetivables en Amigdala, C. Cingulada Anterior, Insula, CPF,
Tálamo e Hipocampo
Ketamine·s mechanism of action: a path to rapidacting antidepresssants
Chadi G Abdallah, M.D, Thomas G. Adams, Ph.D, Benjamin Kalmendi,
M.D et al. Depression and Anxiety 0: 1-9, 2016
• Los estudios en animales demuestran el rápido
desarrollo de nuevas sinapsis en CPF (bajas
dosis) y otras regiones.
Ketamina
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Inicialmente desarrollada para inducción anestésica(1960)
Via IV 0.5-1mg/kg de peso ( mínimos efectos)
Via IM 1-3mg/kg de peso
Vida media 2-2,5 hs
Metabolizada por CYP2B6, CYP3A4 y CYP2C9
Metabolitos: norketamina y dihidronorketamina, inertes
También es antagonista de receptores nicotínicos y del
receptor opioide mu, que inhibe recaptación de
monoaminas
Por via oral, baja disponibilidad (16-30%)
Vias IV y nasal (30-50%), las más usadas.
Ketamina
• Aprobada por la FDA para intervenciones menores
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( cateterizaciones cardíacas, procedimientos ortopédicos
y extraperitoneales, intervenciones auditivas, nasales,
faringeas, punción lumbar, etc)
Dosis: 1-4,5mg/K
Muy usada en frentes de batalla por producir estados
disociativos
Farmacológicamente similar a la PCP
Con una sola dosis de Ketamina
• Anestesia disociativa: los pacientes
pueden tener los ojos abiertos, mantener
algunos reflejos ( motores, tragar, toser)
• Analgesia 40-50 minutos
• Amnesia 1-2hs post-inyección
• Rápido comienzo de acción (1 minuto)
• Rápida recuperación ( 30-80 minutos)
• No produce represión respiratoria
No usar si hay:
• Problemas cardiacos
• Infecciones respiratorias
• Hipertensión
• ACV
• Embarazo
• Tratamientos tiroideos
• Otras patologías psiquiátricas
(Todos son antecedentes de grave riesgo)
Otros antagonistas glutamatérgicos
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Memantina
Lanicemine
D-Cycloserina
Atomoxetina
Taxoprodil
N.Acetylcisteina
Rilusole
Sarcosine
Rapastinel
( datos de Cochrane Review, 2015, Medline desde 1950, EMBASE
desde 1974 y PsycINFO desde 1967)
Estudios
• Berman y colab., 2000
• Estudio randomizado y controlado con placebo,
•
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7 pacientes
Unica infusión IV de K ( 0,5mg/kg de peso)
Población mixta de pacientes con depresión uni
y bipolar
Evaluados según MADRS
• La acción se evidenció a las pocas horas y no se
extendió más allá de las 2-3 semanas
Otros estudios
Todos en general con resultados similares.
• Respuesta en el 60-70% de pacientes
resistentes
Zarate y colab., 2006
Sanacora y colab.,2008
Liebrenz y colab., 2009
Ibrahim y colab., 2011-2012
Ketamine for treatment-resistat unipolar and
bipolar major depression:critical review and
implications for clinical practice ( metaanalisis)
(9 metaanálisis 2014 y 2015)
• Efectiva en corto tiempo (4 horas) tanto en dosis únicas como
•
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repetidas, IV, y durante 13-14 dias
Mayor efectividad en depresión unipolar
En general bien tolerada
Los efectos adversos en gral desaparecen a las 2 hs de concluida la
infusión ( aumento de T/A, FC, boca seca, cefalea, ansiedad,
confusión y fenómenos disociativos )
Desaparición de ideación suicida
En dosis repetidas mayor frecuencia de disfunción cognitiva
( memoria visual y de trabajo)
William V. Bobo,M.D, Jennifer L Vande Voort,M.D et al
Depression and Anxiety 00:1-13, 2016
• Faltan estudios para evaluar interacciónes con otros
•
•
fármacos ( BZD, AA, Antirrecurrenciales)
Su corta duración, la disfunción cognitiva y la
posibilidad adictiva limitan su uso prolongado.
Dada la corta duración del efecto algunos
investigadores han intentado continuar el
tratamiento con otros antagonistas glutamatérgicos,
ej. Riluzole o D-Cycloserina, pero la evidencia es
aún insuficiente y en general no han sido eficaces
como la K
Ketamine:a potential rapid acting antisuicidal
agent?
Samuel T. Wilkinson, M.D and Gerard Samocora, M.D,PH.D
Depression and Anxiety 0:1-7, 2016 ( recopilados de 12
estudios desde el 2000-2015)
• En 2014 en EEUU 42.773 suicidios. Edades entre
•
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15-44
Décimo lugar entre las causas de muerte.
90% asociado a padecimiento mental
Alternativas: Li, CZP y TEC, ninguno actúa en
forma aguda
Mejoría sobre la ideación suicida con Ketamina
Depresion bipolar
• Diazgranados y colab.,2010
Estudio randomizado, doble ciego, comparado
con placebo( 18 pacientes, 2006-2009)
Ketamina en infusión
Combinada con Li, Valproato y terapia
Resultados a los 40 minutos, mantenidos a los
tres dias, luego los efectos comenzaban a
disminuir, sin llegar al estado de base.
Resultado con varias infusiones
• Let Roth y colab, 2010
0,5 mg/ kg de peso, 3 veces por semana
6 infusiones o más, 12 días como mínimo
respuesta en el 71%
no se extendió más allá de 18-20 días
Conclusión: no se alarga significativamente el tiempo de respuesta y
aumenta la posibilidad de efectos adversos
( Caoimhe y colab. The use of Ketamina as an antidepressant: a systematic
review and metha-analysis, Human Psichofarmacology Clin Exp 2015:30:
152-163, 21 estudios)
La falta de respuesta ATD a las 4 hs post-infusión seria predictora de falta de
respuesta a infusiones repetidas
( Murrough y colab. 2012)
Sorpresas
• Niciu y colab., 2013
• Reportaron 24 hs post-infusión dos casos
con aparición de ideación suicida, disforia
y ansiedad.
• Ambos pacientes tenían TDM y TOC (?)
• Importancia del dx de comorbilidad?
Efecto agudo y efecto ante repetidas infusiones de Ketamina
Resp 100%
Dia1 resp 71%
54% de resp
6hs postinfusión
Resp 50%
Resp 29%
6hs
dia 1
dia2
dia 3
dia 15 a 17
Gigliucci et al, 2013
• La depleción de Serotonina impide la
actividad antidepresiva sostenida de la
Ketamina ( ratas Sprague-Dawley),
indicando que dicha acción puede requerir
cierto nivel de tono serotoninérgico
Differential interaction with the serotonin system by
S_ketamine, vortioxetine and fluoxetine in a genetic rat
model of depression (FSL)
Kristian Gaarn du Jardin, Nico Liebenberg et al
Psychopharmacology 2016. 233:2813-2825
Los efectos terapéuticos de la Vortioxetina y la Ketamina
tendrían que ver con la regulación del tono serotoninérgico,
por esto se las comparó con la Fluoxetina.
Las comparaciones fueron hechas en ratas con tono
serotoninérgico conservado y con tono deplecionado.
Se evaluaron tareas cognitivas y síntomas y signos
de depresión.
Vortioxetina: antidepresivo multinodal, inhibe al SERT,
antagoniza 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D, ejerce parcial agonismo
a nivel del 5-HT1B y agonismo a nivel del 5-HT1A.
A demostrado en distintos estudios efectos positivos sobre la
cognición y los sintomas depresivos.
Tambien actuaria en los sistemas dopaminérgicos,
noradrenergicos, histaminergicos, glutamatérgicos y
gabaergicos.
Todos ellos sistemas implicados en la génesis de el TDM
Resultados
• En las ratas no deplecionadas las tres
drogas mostraron efectos antidepresivos,
agudos, pero solamente la K tuvo un
efecto prolongado.
• Con la depleción fueron abolidos los
efectos de la K y la FXT, no de la VTX
• Los déficits de memoria fueron mejorados
sólo con VTX, en las FSL
Mood and neuropsychological effects of different
doses of Ketamine in electroconvulsive therapy for
treatment-resistant depression.
Zhong X, He H, Zhang C et al
Journal of Affective Disorders, 2016;vol 201: 124-30
90 pacientes, 36 varones y 54 mujeres, edad promedio 30.6
Ketamina 0,8mg/kg
30
Ketamina 0,5mg/kg + propofol 0,5mg/k
30
Propofol 0,8mg/kg
30
Más 8 sesiones de ECT. Evaluados según escala de HDRS17
Resultados
• Ambas dosis de K mejoraron los efectos de la
•
•
•
TEC, con una más rápida mejoría en los
parámetros evaluados (según escala)
Las dosis más altas protegieron más la función
cognitiva y produjeron menor duración
convulsiva ( menor intensidad)
En el grupo con Propofol las mejoras no fueron
tan evidentes
El agregado de K podría optimizar el efecto TEC
en el tratamiento de la Depresión Resistente
Recaidas post-K y post-TEC
TEC: las recaídas post-tec alcanzan, a los seis
meses, el 50%.
En los tratamientos con K alcanzan el 90% a las 4
semanas post-infusión.
Ghasemi et al, (2014): Rapid antidepressant
effects of repeated doses of ketamine compared
with TEC in hospitalized patients with MDD
• Una sola inyección de K produjo mayor
reducción del puntaje en la escala de
Beck( 42-50%) en el 44% de los
participantes, comparado con TEC
Placebo-controlled pilot trial testing dose titration and
intravenous, intramuscular and subcutaneus routes for
Ketamine in depression
• Loo CK, Galvez V, O Keefe E, Mitchell PB et al.
• Acta Psychiatrica Scandinavica 2016:134:48-56
15 pacientes. Dosis: 0,1-0,5 mg/kg. 12 respondieron a la dosis más baja
• Conclusiones:
• No hubo diferencias significativas entre las rutas investigadas.
• Las vias SC e IM presentaron menos efectos psicotomiméticos, fueron
más sencillas en su aplicación.
• Hubo picos plasmáticos más altos post-inyección IV ( 40 minutos).
• Los picos más altos se correspondieron con mayor respuesta ADP y
mayor cantidad de efectos adversos.
Ketamina: estereoisómeros
• En general, la Ketamina en uso es una
forma racémica mixta que contiene igual
cantidad de la forma S y R.
• La forma S parece tener propiedades
mejores ( Edwards and Mather, 2001)
Diferencias entre S(+)Ketamina y R(-)Ketamina
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Mayor afinidad por NMDA
Mayor potencia anestésica y mejor analgesia
Más rápido aclaramiento plasmático y recuperación
Mayor anestesia intraoperativa
Menor somnolencia y letargo
Menor compromiso cognitivo ( concentración y
memoria)
Menor agitación de la conducta y emergentes
psicóticos reactivos)
Yang, C., Shirayama,Y., et al (2015)
R-Ketamina: a rapid- onset and sustained antidepressant
without psychotomimetic side effects. Transl Psychiatric 5:111
• Mayor potencia
• Mayor duración del efecto antidepresivo
• Menores efectos psicotomiméticos
Ketamina
• Droga de abuso en el mundo entero
• En EEUU desde 1995 las consultas en centros de
•
•
emergencia, por abuso han aumentado en un
2000%.
En UK el uso recreacional se incrementó de un
25% a un 40%.
En Hong Kong y Asia en general, es la droga de
mayor abuso (80% de los adictos)
Dosis: 1-40mg/K
Abuso
• En Malasia su tenencia se penaliza con
prisión y la reincidencia con pena de
muerte
Abusadores y abstinentes
• Aparición de síntomas depresivos y/o psicóticos
( síntomas disociativos y alucinatorios, con compromiso
cognitivo).
• Compromiso vesical ( cistitis ulcerativa)
• Compromiso hepático
Morgan y colab., 2012
Freeman y colab., 2013
Carlson y colab., 2013
Lapidus y colab., 2014
Liang HG, Tang KL, Chan F y colab.: Ketamina users have
hight rates of psycosis and or depression. J Addict Nurs
2015;26 (1):8-13
En animales de experimentación
• Con dosis repetidas: fenómenos de
sensibilización y adictivos.
Trujillo y colab., 2008
Efectos adversos
• Elevación de la tensión arterial y frecuencia
cardíaca, alucinaciones, delirio, pensamiento
irracional, perdida de coordinación y equilibrio
• Comunes: ansiedad, confusión, dificultad
respiratoria, somnolencia, intensa euforia,
distorsiones perceptuales, naúseas, vomitos,
mareos.
En general transitorios, duran pocas horas
Conclusiones
• Escasos trabajos con escasa N
• Faltan estudios comparativos con otros ATD
• Faltan datos con las vías IM y oral
• Insuficientes datos con el uso a largo plazo
• Potencial adictivo
Teniendo en cuenta los
actuales conocimientos sobre
Ketamina
• 1) La usaría en caso de depresión
resistente y/o riesgo suicida?
• 2) Esperaría a mayor confirmación y
experiencia sobre su uso clínico?