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El cáncer próstata es el cáncer más comúnmente diagnosticado y la sexta
causa de muerte relacionada con cáncer en hombres en todo el mundo.
Las estrategias para bloquear los receptores de andrógenos se han
desarrollado desde la descripción de la dependencia hormonal
En la mayoría de los pacientes tratados para enfermedad avanzada con
terapia de deprivación de andrógenos, la progresión ocurre a pesar de la
efectiva supresión de testosterona
El cancer de próstata resistente a la castración, siempre se asocia con
aumentos en los niveles de PSA, sugiriendo que la enfermedad continúa
siendo impulsada por la señalización del receptor de andrógenos
Pruebas preclínicas sugieren que la sobreexpresión de receptor de
andrógenos en las celulas tumorales es suficiente para conferir
resistencia a la terapia de deprivación de andrógenos en el cancer de
próstata y que los niveles de andrógenos intratumorales son a menudo
mayores en pacientes con cáncer de próstata avanzado
Estas observaciones han proporcionado una base clara para el desarrollo
de tratamientos más eficaces
Enzalutamide es un inhibidor de receptor de andrógenos que se une
competitivamente inhibiendo su translocación al nucleo, el reclutamiento
de cofactores y su unión con el ADN
En un ensayo de fase 1-2, enzalutamide comparado con placebo,
demostro actividad antitumoral en hombres con cáncer de próstata
resistente a la castración, con mayor beneficio en hombres que
aún no habian recibido quimioterapia
En un estudio fase 3 previo, enzalutamide comparado con
placebo, prolongo la sobrevida global y la sobrevida libre de progresión,
mejorando la calidad de vida, con retraso en el desarrollo de
complicaciones esqueléticas en pacientes con cancer de próstata
metastásico, resistente a la castración que habian recibido previamente
docetaxel
Este estudio fue realizado en pacientes en tratamiento con agentes
hormonales que no habian recibido quimioterapia
Metodos
Estudio fase 3, multinacional, doble ciego, aleatorio, controlados por
placebo
El estudio fue aprobado por el comité examinador independiente en cada
sitio participante
Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado antes de la
participación en la prueba
Un comité de supervisión independiente analizó los datos de seguridad a
intervalos regulares y repaso el análisis preespecificado intermedio
El estudio fue diseñado por expertos en cáncer de próstata y empleados
de los patrocinadores, Medivation y Astellas Pharma
Los datos eran ingresados en un sistema electrónico que fue verificado
por monitores de una organización de investigación separada
Participantes
De septiembre de 2010 a septiembre de 2012, los pacientes fueron
enrolados en 207 sitios a escala mundial. Fueron asignados recibir
enzalutamide oral (una dosis de 160 mg) o placebo
Se necesitaba confirmación patológica de adenocarcinoma de próstata
con metástasis documentada y elevación de PSA, progresión
radiográfica en huesos o tejido blando, o ambas a pesar de recibir LHRH
terapia análoga o orquiectomia
Nivel de testosterona de 50 ng/dl o menos
Continuación de la terapia de deprivación de androgeno. Se Permitio
terapia de antiandrógenos previa y el empleo simultáneo de corticoides
Los Pacientes eligibles no habían recibido quimioterapia citotóxica,
ketoconazole, o el acetato abiraterone
ECOG de 0 o 1, y asintomático o levemente sintomático según el
cuestionario breve del Inventario de Dolor
Pacientes con enfermedad visceral, incluyendo pulmón o hígado, eran
eligibles
Pacientes con historia de convulsiones o una condición que podría
conferir una predisposición a sufrirlas fueron excluidos
El tratamiento continuo hasta la presencia de efectos secundarios
inaceptables o progresión radiográfica
La interrupción de tratamiento debido a un aumento del nivel de PSA solo
fue desalentado.
Objetivos del estudio
Los objetivos del estudio fueron sobrevida global y sobrevida libre de
progresión radiográfica.
Objetivos secundarios incluyeron el tiempo hasta el inicio de quimioterapia
citotóxica, tiempo hasta el primer evento esquelético, la mejor respuesta
total de tejido blando, tiempo hasta la progresion del PSA, y disminución
en el nivel de PSA del 50 %.
Obejtivos exploratorios preespecificados incluyeron calidad de vida y una
disminución en el nivel de PSA del 90 % o más de la línea de base
La enfermedad radiográfica fue evaluada con empleo de tomografía
computada o de resonancia magnética. La imagenes fueron realizadas en
el momento de la selección, y en las semanas 9, 17, y 25, y cada 12
semanas a partir de entonces
Los radiólogos que determinaron si había progresion según RECIST 1,1
eran inconscientes de las asignaciones del grupo de estudio
Análisis Estadístico
La inscripción planificada fue de 1680 pacientes. Los objetivos primarios
fueron analizados en la población a tratar con error total tipo I de
0.05,para la progresión radiográfica y sobrevida global
El análisis intermedio de sobrevida global se haria después de la
presencia de aproximadamente 516 muertes, o el 67 % de las 765
muertes especificadas para el análisis final.
El análisis final de sobrevida radiográfica sin progresión fue realizado
después de la presencia de 439 acontecimientos
El análisis intermedio de supervivencia total fue realizado después de la
presencia de 540 muertes con el empleo de un tipo dos-sided yo la tarifa
de error de 0.0147
Los resultados presentados aquí están basados en la fecha límite del 16
de septiembre de 2013
Resultados
Un total de 1.717 pacientes fueron incluidos en el estudio:
-872 en el grupo enzalutamide
-845 en el grupo de placebo
Las características de la enfermedad y y las características demográficas
basales fueron bien equilibradas
La mediana de tiempo que los pacientes recibieron un fármaco de estudio
fue mayor en el grupo enzalutamide que en el placebo (16,6 meses vs.
4.6 meses).
Sobrevida libre de progresión Radiográfica
En 12 meses de seguimiento, la de sobrevida radiográfica sin progresión
fue de 65 % en el grupo enzalutamide y el 14 % en el grupo de placebo
El tratamiento con enzalutamide, comparado con el placebo, causó una
reducción del 81 % del riesgo de progresión radiográfica o muerte
Menos pacientes en el grupo enzalutamide tuvieron progresión
radiográfica o murieron ( 14 % contra 40 %)
Sobrevida global
La media de seguimiento al momento del analisis intermedio fue
aproximadamente de 22 meses
Menos muertes ocurrieron en el grupo enzalutamide que en el grupo de
placebo ( 28 % Vs. 35 %)
El tratamiento con enzalutamide, comparado con placebo, causó una
disminución del 29 % el riesgo de muerte ( P <0.001)
La media de sobrevida global fue de 32.4 meses en el grupo
enzalutamide y 30.2 meses en el grupo de placebo
El efecto de enzalutamida fue consistente en todos los grupos
prespecificados
Los resultados no fueron alterados por la exposición previa a
antiandrógenos.
Después de la revisión de eficacia intermedia, el comité de supervisión de
seguridad recomendo parar el estudio y ofrecer enzalutamide a pacientes
que recibían placebo
Sobrevida Global
Sobrevida libre de progresión radiográfica
Objetivos secundarios
Enzalutamide fue superior al placebo en lo que concierne a todos los
objetivos secundarios
La media hasta el inicio de quimioterapia fue de 28.0 meses en el grupo
enzalutamide, comparado con 10.8 meses en el grupo de placebo ( HR
0.35; P <0.001)
El tratamiento con enzalutamide redujo el riesgo de un primer evento
esquelético, que ocurrió en 278 pacientes (el 32 %) en el grupo
enzalutamide y 309 pacientes (el 37 %) en el grupo de placebo ( P
<0.001) En una mediana de aproximadamente 31 meses en cada uno de
los dos grupos.
En pacientes con enfermedad de tejido blando, el 59 % del grupo de
enzalutamide, comparado con el 5 % en el grupo de placebo, tuvieron una
respuesta objetiva (P <0.001)
Respuesta completa y parcial fue observada en 20 % y 39 % de los
pacientes, respectivamente, en el grupo enzalutamide, comparado con el
1 % y el 4 % en el grupo de placebo
Enzalutamide fue superior al placebo en reducir al menos el 50 % en el
nivel de PSA y el 90 % en el tiempo hasta PSA la progresión, y el tiempo
hasta una disminución en la calidad de vida
La media hasta un deterioro en la calidad de vida, fue de 11.3 meses en
el grupo enzalutamide y 5.6 meses en el grupo de placebo (P <0.001)
Objetivos secundarios
Pacientes sin tratamiento quimioterapico
Pacientes sin progresion de PSA
Seguridad
Evento adverso grado 3 o mayor ocurrio en el 43 % de los pacientes en el
grupo enzalutamide, comparado con el 37 % en el grupo de placebo
La media hasta el primer acontecimiento de grado 3 o más fue de 22.3
meses en el grupo enzalutamide y 13.3 meses en el grupo de placebo
Los eventos adversos más comunes que llevaron a la muerte fueron
progresión de enfermedad y deterioro general en la salud, con incidencias
similares en ambos grupos.
Después del ajuste por el tiempo de exposición, los eventos más
frecuentes en el grupo enzalutamide fueron hot flush (14 contra 12
acontecimientos por 100 años pacientes), hipertensión arterial (11 contra
7 acontecimientos por 100 años pacientes), y caídas (11 contra 9
acontecimientos por 100 años pacientes)
El evento adverso grado 3 o mayor más común en el grupo enzalutamide
fue hipertensión arterial, relatada en el 7 % de los pacientes.
Eventos adversos
Discusión
Enzalutamide aumento el tiempo hasta la progresión radiográfica o
muerte, mejoró la sobrevida global, y retrasó el inicio de quimioterapia por
una media de 17 meses
La ventaja de enzalutamide en la sobrevida sin progresión radiográfica
fue observada a partir de los 2 meses de la evaluación y confirió una
reducción relativa del 81 % en el riesgo de progresión o muerte
El beneficio fue observado en todos los subgrupos preespecificados,
incluyendo aquellos pacientes de peor pronostico
Enzalutamide redujo considerablemente el riesgo de muerte en 29 %
sobre el placebo, aun cuando los pacientes que progresaron en el grupo
de placebo hubieran recibido terapia eficaz más antes que aquellos en el
grupo enzalutamide.
La ventaja de enzalutamide fue observada tan pronto como 4 meses
después de la ordenación aleatoria y fue mantenida en todo el estudio
En esta población de hombres con cáncer de próstata metastatico, el
deterioro en calidad de la vida fue retrasada por enzalutamide, un
resultado que se traduce en ventajas percibidas por el paciente
La ventaja de enzalutamide fue alcanzada con un perfil favorable de
seguridad. Eventos adversos grado 3 o más fueron más comunes en el
grupo de enzalutamide(43 % Vs. 37 %) probablemente debido al hecho
que el período de seguimiento de eventos para el grupo enzalutamide fue
aproximadamente 1 año más que para el grupo de placebo
Una proporción similar de pacientes en cada grupo (el 6 %) interrumpió el
tratamiento debido a un acontecimiento adverso
Convulsiones fueron reportadas solamente en un paciente en cada grupo,
ambos pacientes tenian historias previas de convulsion desconocidas por
los investigadores
Hipertensión arterial fue más observada en el grupo enzalutamide que en
el grupo de placebo (el 13 % contra el 4 %) más a menudo en pacientes
con una historia médica previa.
Estos acontecimientos no fueron asociados con síntomas de exceso
mineralocorticoides o un riesgo aumentado de secuelas cardiovasculares
o renales y generalmente fueron manejados con el empleo de terapias
estándar
Enzalutamide no fue asociado con hepatotoxicidad. Otros eventos
adversos que fueron relatados más con frecuencia en el grupo
enzalutamide fueron fatiga, dolor, rubor y caídas..
Múltiples agentes reportados mejoran la sobrevida de pacientes con
cáncer de próstata metastasico que ha progresado después de la terapia
de deprivación andrógena. El empleo más eficaz de estas terapias ( orden
de administración, duración de tratamiento, y la eficacia de
combinaciones) aún no ha sido definido
En hombres con cáncer de próstata mínimamente sintomático o
asintomático metastasico que no recibieron quimioterapia, enzalutamide,
retraso considerablemente la progresión de enfermedad radiográfica o
muerte, la necesidad de la quimioterapia citotóxica, y el deterioro en la
calidad de vida, mejorando la sobrevida global.