Download Tuberculosis Multirresistente : un grave problema de tratamiento

Tuberculosis, VIH/SIDA y
Tuberculosis multirresistente :
Tres graves problemas
Dr. Marcio Ulises Estrada Paneque.
Dr. Sc. Caridad Vinajera Torres.
Dr. Genco Estrada Vinajera.
Grupo PROSALUD Manzanillo
Universidad Médica de Granma.
Tuberculosis + VIH + Resistencia TB =
?
Tuberculosis y VIH
 Grave problema de Salud Pública
 Especialmente en países pobres
 La infección por VIH es el factor
de riesgo más importante para el
desarrollo de tuberculosis, incluso
más importante que la pobreza, la
desnutrición, el alcoholismo, el uso
de inmunosupresores.
Tuberculosis y VIH
 A la epidemia de VIH/SIDA se le
adjudican el incremento sustancial en el
número de casos de tuberculosis y la
mortalidad elevada observada en estos
pacientes durante los últimos años.
 Presencia de brotes nosocomiales,
institucionales y comunitarios
De la relación VIH y TB
 Mayor frecuencia de reactivación de TB
latente
 Mayor frecuencia de infección en caso de
exposición
 Mayor progresión clínica
 Reinfección exógena
 Infección y enfermedad por aislados
clínicos resistentes.
 Síndrome de reconstitución inmune
Tuberculosis y VIH
• El tratamiento de tuberculosis en el paciente con
VIH es esencialmente el mismo excepto en dos
escenarios claramente definidos
• Existen diferencias importantes en términos de:
– Interacciones medicamentosas con los
antirretrovirales, especialmente con las
rifamicinas con rifampicina
– Reacciones paradójicas, especialmente en
cuadros de reconstitución inmune
– Potencial de resistencia a rifampicina cuando
se usan tratamientos intermitentes
subóptimos
Tuberculosis y VIH
• Estudios clínicos revisados de tratamiento
de Tb en pacientes VIH+:
7 estudios prospectivos de tratamientos
de 6 meses en donde se estudiaron las
recurrencias
– 4 estudios controlados con distribución al azar
– 3 estudios observacionales
• Amplias diferencias en términos de
diseño, poblaciones, criterios de
inclusión, supervisión de tratamiento y
definición de resultados
Tuberculosis y VIH
• Todos los estudios reportan buena respuesta
clínica y el tiempo de negativización del esputo y
las fallas terapéuticas fueron similares a estudios
en población no infectada
• Las tasas de recurrencia variaron también y la
mayoría reporta tasas de 5 % o menores
• Se encontró consistentemente una alta
mortalidad, la cual es difícil de atribuir. La
mortalidad temprana puede relacionarse con
tuberculosis pero la mortalidad tardía se debe
muy frecuentemente a otras condiciones del SIDA
distintas a tuberculosis
Tuberculosis y VIH
• La mortalidad se correlacionó con
SIDA avanzado
• El uso sistemático de TARSA mejora
los resultados y es una prioridad
para el paciente, pero nunca más que
la tuberculosis
Tuberculosis y VIH
• Excepciones al tratamiento habitual de
tuberculosis en el caso de pacientes VIH+:
1) El esquema isoniazida-rifapentina
semanal no debe ser usado en la fase de
continuación en ningún caso. Cuando se
usa el esquema isoniazida, rifampicina,
pirazinamida y etambutol por 4 meses
como fase inicial, continuando con dos
meses del esquema isoniazida-rifampicina
por 2 meses.
Tuberculosis y VIH
• Excepciones al tratamiento habitual de
tuberculosis en el caso de pacientes VIH+:
2) El esquema isoniazida-rifampicina dos veces a
la semanal no debe ser usado en la fase de
continuación en casos con menos de 100 CD4+.
En estos casos, se debe administrar diario o tres
veces a la semana, cuando menos
En casos con más de 100 CD4+, se puede
considerar el uso dos veces a la semana
Tuberculosis y VIH
• La duración mínima de tratamiento
debe de ser de 6 meses
• En casos donde se observa una
respuesta muy lenta o subóptima, se
debe considerar alargar el periodo de
continuación a 7 meses para un total
de 9 meses de tratamiento
Tuberculosis y VIH
• El tratamiento directamente observado
(DOT) es crucial para el éxito del
tratamiento
• Todo recurso disponible para mejorar el
apego de paciente debe ser utilizado
• En pacientes pediátricos se recomienda
un mínimo de tratamiento de 9 meses
Tuberculosis y VIH
• No es aconsejable iniciar tratamiento
antirretroviral y antituberculoso al
mismo tiempo por lo complejo de
ambos, el número de medicamentos y
la carga de pastillas
• Esto implica un mayor potencial de
interacciones y toxicidades
superpuestas
• En general, se aconseja iniciar el
tratamiento antituberculoso primero
Del tratamiento
Interacción farmacológica
Aparición de resistencia
Interacciones
• Rifamicinas
– Inducen las enzimas del citocromo P
450
• Rifampicina
• Rifapentina
• Rifabutina
– Reducen los niveles séricos de los
inhibidores de proteasa
Interacciones
• Inhibidores de proteasa
– Inhiben las enzimas del citocromo P 450
•
•
•
•
Ritonavir
Amprenavir
Indinavir, nelfinavir
Saquinavir
– Aumentan los niveles de rifamicinas
Recomendaciones
• No utilizar rifampicina + inhibidores
de proteasa
• Si se utiliza inhibidor de proteasa
con rifabutina se tiene que ajustar
dosis de rifabutina por toxicidad con
dosis habituales
Tuberculosis y VIH
• El esquema debe de incluir
rifampicina
• INTRs e INtTRs no tienen
interacciones importantes con
antituberculosos
• INNTRs e IPs, por su relación con el
citocromo P-450 pueden tener
interacciones importantes
Tuberculosis y VIH
• Rifampicina e Inhibidores de
proteasa:
• Las recomendaciones de CDC
mencionan que rifampicina se puede
utilizar con:
– Efavirenz + 2 INTRs
– Ritonavir + 2 INTRs
– Saquinavir/ritonavir + 2 INTRs
• No debe utilizarse en combinacion
con indinavir ni con nelfinavir
Tuberculosis y VIH
• Reacciones paradójicas: exacerbación de
síntomas, signos o hallazgos
radiográficos después de iniciar
tratamiento antituberculosos
• Se debe a reconstitución inmune por el
TARSA o por el tratamiento
antituberculosos per se
• Un reporte mostró 36 % de pacientes con
reacciones paradójicas al iniciar
tratamiento antituberculoso, comparado
con 7 % sin TAR
Tuberculosis y VIH
• Reacciones paradójicas: fiebre
elevada, aumento de tamaño e
inflamación de ganglios linfáticos,
nuevas linfadenopatías, lesiones del
SNC que se expanden,
empeoramiento de infiltrados
pulmonares y mayor derrame pleural
• Se debe descartar falla del
tratamiento antituberculoso antes de
atribuirlo a reconstitución inmune
Tuberculosis y VIH
• Las reacciones paradójicas no severas se
deben de tratar sintomáticamente sin
cambiar el tratamiento antituberculosos
• Las reacciones paradójicas severas se
pueden tratar con prednisona o
metilprednisolona iniciadas a 1 mg/kg y
reducida gradualmente después de una o
dos semanas
Tuberculosis y VIH
• Recomendaciones en escenarios de bajos
recursos:
• La OMS recomienda una fase inicial de
isoniazida, rifampicina, pirazinamida y
etambutol (o estreptomicina) por 2 meses
y una fase de continuación con isoniazida
+ rifampicina diaria o tres veces por
semana con TDO por 4 meses o isoniazida
+ etambutol diario autoadministrado por 6
meses
Tuberculosis multirresistente
↓
Definición e importancia
Definición : resistencia cuando menos a
isoniacida y rifampicina.
Importancia :
• Pobre respuesta al tratamiento
• Prolongación del periodo bacilífero
• Aumento de los costos de atención
• Aumento de la duración del tratamiento
• Malos desenlaces clínicos
• Alta mortalidad ( 72 - 89 % en VIH + )
Antecedentes
Antes : resistencia secundaria o adquirida
posterior a exposición a medicamentos y
selección de mutantes resistentes por
tratamientos inadecuados :
• Tratamiento inicial ineficaz
• Duración inadecuada
• No reconocer resistencia
• Añadir un solo medicamento a un régimen en
falla
• Niveles subóptimos
• Mal apego
Antecedentes
Ahora : resistencia primaria en
pacientes nunca expuestos a
antituberculosos por diseminación de
cepas resistentes
Asociación Tuberculosis - VIH
Problemas adicionales en pacientes VIH + :
• Mayor riesgo de progresión
• Dificultad en asegurar y mantener un
tratamiento adecuado
• Concentración de huéspedes susceptibles
• Alta mortalidad
Asociación Tuberculosis - VIH
• Reporte de Nueva York ( NEJM, 1999 ) :
75 % de cepas resistentes a isoniacida y
rifampicina provenían de pacientes VIH +
• Reporte Florida ( Ann. Int. Med. 1998 )
Sobrevida de 2.1 meses contra 14.6 meses
con Tb monorresistente. Los pacientes con
infección reciente tuvieron mayor sobrevida
que los pacientes con SIDA
Asociación Tuberculosis - VIH
• Reporte de Nueva York ( 3ra. Conf.
Retrovirus Humanos ) :
10 pacientes con infección avanzada ( 114 CD4
) : 9/10 tuvieron sobrevidas con mediana de
10.2 meses gracias a reconocimiento temprano
de resistencia y a tratamiento directamente
supervisado
Asociación Tuberculosis - VIH
Problema grave en prisiones ( Estudio en
Nueva York ) :
1976 - 1978
15.4 / 100,000
1986
105.5 / 100,000
Más del 50 % en pacientes VIH +
Asociación Tuberculosis - VIH
• Países africanos : 15 - 70 % de pacientes
con tuberculosis son VIH +
• Haití : 40 %
• USA : 5 - 40 %
• Abidján : 35 %
• México : 63 % en un estudio del INDRE
• Estimaciones de +10 % de prevalencia de
VIH resultando en el triple de prevalencia
de Tb
Asociación Tuberculosis - VIH
Es importante recordar la frecuencia de
anergia en pacientes VIH + :
• Hasta 75 % de pacientes VIH + con menos
de 200 CD4 son anérgicos en USA
• Hasta 50 % con CD4 entre 200 y 400
• Hasta 20 % con CD4 mayores a 400
Prevalencia
• Datos de USA :
Isoniacida Rifampicina
1991
9.1 %
3.9 %
1999
9.4 %
3.8 %
Ambas
3.5 %
3.2 %
• Se han encontrado cepas resistentes a 7
medicamentos : isoniacida, rifampicina,
kanamicina, etambutol, etionamida, rifabutina
y estreptomicina
Prevalencia
Datos en México :
• La resistencia primaria ha permanecido
estable en aproximadamente 3 %
• Por medicamento, la resistencia primaria es a
estreptomicina ( 6.8 % ), isoniacida ( 3.4 % )
y protionamida ( 3.4 % )
Prevalencia
• La resistencia secundaria ha aumentado de
59.4 % en 1989 a 72 % en 1993
• Por medicamento, la resistencia secundaria
es a isoniacida ( 52.3 % ), estreptomicina
( 35.3 % ) y rifampicina ( 34.2 % )
Diagnóstico
Sospecha de resistencia adquirida :
• Historia de tuberculosis en los dos años
previos
• Tratamiento cuando menos de 8 semanas de
duración
• Antecedentes de tratamiento inadecuado
Diagnóstico
Sospecha de resistencia primaria :
• Antecedentes de exposición a Tb resistente
• Infección adquirida en hospital, prisión,
albergue con historia de Tb resistente
• Progresión clínica o radiológica a pesar de 4
semanas o más de tratamiento supervisado
con un esquema adecuado
Tratamiento
• Idealmente se debe basar en un ensayo de
resistencia
• Tratamiento empírico : cuando menos dos
medicamentos nuevos y ajustar
posteriormente con ensayo de resistencia
• El tratamiento debe incluir cuando menos 3 y
de preferencia 4 medicamentos que no se
hayan usado y a los cuales la cepa sea
sensible
Tratamiento
• El tratamiento debe de ser manejado por un
infectólogo o contar con su supervisión
• Se requieren tratamientos prolongados (12 18 - 24 meses dependiendo del esquema)
• Considerar tratamiento quirúrgico en casos
de enfermedad localizada
• Considerar el uso de agentes de segunda
línea
Tratamiento
Medicamentos de primera línea :
• Etambutol, 25 mg/kg VO por día
Cefalea, mareo, náusea, vómito, neuritis
óptica y elevación de ácido úrico
• Pirazinamida, 25 mg/kg VO por día
Rash, náusea, vómito, anemia, hepatitis
Tratamiento
Medicamentos de primera línea :
• Isoniacida, 5 mg/kg (300 mg) VO por día o
15 mg/kg (900 mg) una, dos o tres veces por
semana (adultos)
Hepatotoxicidad, neuropatía periférica,
efectos SNC, , hipersensibilidad
• Rifampicina, 10 mg/kg (600 mg) VO una, dos
o tres veces por semana (adultos)
Rash, gastrointestinales, hepatotoxicidad,
coloración anaranjada de líquidos corporales
Importantes interacciones medicamentosas
Tratamiento
Medicamentos de primera línea :
• Rifabutina, 5 mg/kg (300 mg) VO una, dos o
tres veces por semana (adultos)
Toxicidad hematológica, uveitis,
hepatotoxicidad, poliartralgias, efectos SNC,
hipersensibilidad
• Rifapentina, 10 mg/kg (600 mg) VO una vez
por semana en fase de continuación (adultos)
Rash, gastrointestinales, hepatotoxicidad,
coloración anaranjada de líquidos corporales
Importantes interacciones medicamentosas
(semejante a rifampicina)
Tratamiento
Medicamentos de segunda línea :
• Ciprofloxacina, 750 - 1,500 mg VO,
Molestias gástricas, cefalea, absorción
disminuída con antiácidos
• Ofloxacina, 600 - 800 mg VO
Efectos indeseables semejantes a
ciprofloxacina
• Estreptomicina, Kanamicina, amikacina o
capreomicina, 15 mg/kg IM o IV.
Oto y nefrotoxicidad
Tratamiento
• Etionamida, 500 - 1,000 mg. VO
Molestias gástricas y hepatitis
• Cicloserina, 750 - 1,000 mg VO
Psicosis, depresión, convulsiones y rash
Administrar con piridoxina
• Acido Para Amino Salicílico , 8 - 12 g. VO
Molestias gastrointestinales y sobrecarga de
sodio
Tratamiento
• Ampicilina+clavulanato
Náusea, vómito, diarrea, colitis, rash, colitis
pseudomembranosa y nefritis intersticial
aguda
• Fluoroquinolonas: levofloxacina,
moxifloxacina y gatifloxacina
• Clofazimina
Tratamiento
• Los Centros para el Control de Enfermedades y
la Asociación Americana de Tórax recomiendan
tratamiento supervisado al 100 %
• Estudio de Nueva York ( NEJM, 1994 )
Tratamiento supervisado contra tratamiento
convencional:
– disminución de resistencia primaria
– menos resistencia adquirida
– menos recaídas
Tratamiento
• Resistencia a INH, estreptomicina y pirazinamida :
–
–
–
–
Rifampicina
Pirazinamida
Etambutol
Aminoglucósido
• Por 6 a 9 meses
Tratamiento
• Resistencia a INH, etambutol y estreptomicina :
–
–
–
–
Rifampicina
Pirazinamida
Ofloxacina o Ciprofloxacina
Aminoglucósido
• Por 6 a 12 meses
Tratamiento
• Resistencia a INH, rifampicina y estreptomicina:
–
–
–
–
Etambutol
Pirazinamida
Ofloxacina o Ciprofloxacina
Aminoglucósido
• Por 18 a 24 meses
• Considerar cirugía
Tratamiento
• Resistencia a INH, rifampicina, etambutol y
estreptomicina :
– Pirazinamida
– Ofloxacina o Ciprofloxacina
– Aminoglucósido
más dos de los siguientes
– Etionamida
– Cicloserina
– PAS
– amoxacilina-clavulanato
– Clofazimina
• Por 24 meses después de la conversión
• Considerar cirugía
Tratamiento
• Resistencia a INH, rifampicina, pirazinamida y
estreptomicina :
– Etambutol
– Ofloxacina o Ciprofloxacina
– Aminoglucósido
más dos de los siguientes
– Etionamida
– Cicloserina
– PAS
– amoxacilina-clavulanato
– Clofazimina
• Por 24 meses después de la conversión
• Considerar cirugía
Tratamiento
• Resistencia a INH, rifampicina, pirazinamida
etambutol y estreptomicina :
– Etambutol
– Ofloxacina o Ciprofloxacina
– Aminoglucósido
más tres de los siguientes
– Etionamida
– Cicloserina
– PAS
– amoxacilina-clavulanato
– Clofazimine
• Por 24 meses después de la conversión
• Considerar cirugía
Tuberculosis , VIH y apego
• El apego en tuberculosis, en VIH o peor
aún, en la combinación, es
fundamental
• El apego es multifactorial y complejo
• Factores de apego comunes con VIH
• Cifras muy variables de apego : desde 10
hasta 50 %
• 8 % de pacientes recaen , causando
periodos prolongados de infectividad
Tuberculosis , VIH y apego
• La consecuencia de un mal apego, en
tuberculosis como en VIH, es el desarrollo
de resistencia
• El mal apego tiene importantes
implicaciones para la Salud Pública y
económicas
Prevención
• Identificación de pacientes VIH + y
profilaxis con isoniacida o rifampicina , o
pirazinamida en caso de resistencia y PPD
periódicos
• Identificación temprana de pacientes con
Tb activa. Atención a pacientes con
enfermedad pulmonar
• Atención a presentaciones clínicas o
radiológicas atípicas
• Acceso a un buen laboratorio de
microbiología
Prevención
• Tener cuidado con concentración de
pacientes susceptibles y diseminación en
instituciones
• No usar tratamientos respiratorios que
produzcan aerosoles
• Uso adecuado de medidas de aislamiento
con presión negativa y ventilación
individual
• Normas claras sobre cuándo aislar y
cuándo no aislar.
Prevención
• Norma sobre aislamiento en la Unidad de
SIDA de la Universidad de Yale : todo
paciente con sospecha es aislado y se
suspende el aislamiento cuando tiene tres
esputos negativos o , si está infectado,
cuando se encuentra en tratamiento
adecuado, ha mejorado clínicamente y
tiene tres esputos (1 por día) negativos
Prevención en personal de salud
• Han ocurrido infecciones en personal de
salud, tanto VIH + como no infectados
• Reconocimiento y aislamiento de
pacientes potenciales
• PPD periódicos
• Uso de precauciones estándar,
especialmente protección contra
aerosoles mediante uso de máscaras o
caretas
Tuberculosis y VIH
Fuentes de información:
• American Thoracic Society/Centers for
Disease Control and Prevention/Infectious
Diseases Society of America:Treatment of
Tuberculosis
Am J Respir
Crit Care Med, Vol 167, 603 – 662, 2003
• Centers for Disease Control: Prevention
and Treatment of Tuberculosis Among
Patients Infected with Human
Immunodeficiency Virus: Principles of
Therapy and Revised Recommendations
MMWR Vol 50 No. RR-22, Octubre, 2002
GRACIAS