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I Bioinformática: una panorámica Andrés Moreira Departamento de Informática UTFSM ¿Qué es la bioinformática? De un artículo en Nature : “El desarrollo y aplicación de herramientas computacionales para adquirir, almacenar, organizar, archivar, analizar y visualizar datos biológicos.” ¿Qué es la bioinformática? Qué dice Wikipedia: “La bioinformática y la biología computacional involucran el uso de técnicas que incluyen las matemáticas aplicadas, la informática, la estadística, la inteligencia artificial, la química y la bioquímica para resolver problemas biológicos, generalmente a un nivel molecular.” ¿Qué es la bioinformática? Qué dice Wikipedia: Bioinformática y biología computacional son usados casi como sinónimos. Diferencia: •Bioinformática énfasis en los datos ( más cerca de la definición en Nature ) •Biología computacional énfasis en las teorías, hipótesis ¿Qué es la bioinformática? MATEMÁTICAS Desarrollo de algoritmos Testeo de hipótesis HCI Web INFORMÁTICA Análisis (semi)automatizado a gran escala BIOLOGÍA ¿Qué NO es la bioinformática? Si bien existe amplio campo informático en otras áreas de la biología (por ejemplo, ecología), la palabra bioinformática se suele reservar para cosas cercanas a la biología molecular. Por otro lado... Al hablar de “biología computacional” casi podría pensarse en “mirada computacional de la biología”. Ese es otro tema, pero no tan descabellado como puede parecer a primera vista. ¿Qué NO es la bioinformática? De hecho es una perspectiva a la que a veces volveremos. “If you want to understand life, don’t think about vibrant, throbbing gels and oozes, think about information technology.” Richard Dawkins, en “The Blind Watchmaker” Así que no es sólo prestación de servicios... Es una invasión! Bioinformática: lo “bio” ¿De qué está hecha la vida? Proteínas: • Cadenas formadas por aminoácidos: {A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y} • Realizan casi todos los trabajos: estructura, mensajería, catálisis, manejo de energía Ácidos nucleicos: • Cadenas formadas por nucleótidos: {a, c, g, t} para DNA, {a, c, g, u} para RNA. • Almacenamiento y porte de información, síntesis de proteínas. Bioinformática: lo “bio” Bioinformática: lo “bio” augccuaguaug... ...ugugcaacguga aug ccu auu aug ... M P S M ... ... ugu gca acg uga ... C A T stop Bioinformática: lo “bio” Bioinformática: lo “bio” RNAs tRNA Bioinformática: lo “bio” Estructura 1d, 2d, 3d (“primaria”, “secundaria”...) Es aún más importante en las proteínas: ahí la forma básicamente determina la función. Bioinformática: lo “bio” ¿Quién decide qué se copia y se fabrica? Básicamente proteínas, pegándose a un punto apropiado en el DNA (regulación). Eso determinará qué tanto se fabrica de cada gen (el nivel de expresión). Varias proteínas pueden regular un mismo gen, y ese a su vez puede regular a otros aparecen redes de regulación. Bioinformática: lo “bio” Un ciclo diario •van cambiando a través del tiempo •determinan el tipo de célula nivel gen 2 Los niveles de expresión: nivel gen 1 Los cambios en la regulación y expresión de los genes pueden ser tanto o más importantes para la evolución que los cambios en la secuencia del DNA. Bioinformática: lo “bio” Una célula hace cosas: •Metabolismo •Comunicación •Reproducción •Evolución Así que se agregan fenómenos a otros niveles: de organismo multicelular, de linaje que evoluciona, etc etc Bioinformática: perspectiva histórica 1953: Watson & Crick descifran la estructura del DNA En las décadas siguientes, se aprende sobre el código genético. Más tarde, se empiezan a leer genes. Desde hace un tiempo, genomas. Bioinformática: perspectiva histórica Número de letras ___________________________________________________________ 1971 1977 1982 1992 1995 1996 1998 2000 2001 2003 Se publica la primera secuencia de DNA PhiX174 Lambda Cromosoma III de la levadura Haemophilus influenza Saccharomyces C. elegans D. melanogaster H. sapiens (borrador) H. sapiens 12 5,375 48,502 316,613 1,830,138 12,068,000 97,000,000 120,000,000 2,600,000,000 2,850,000,000 Bioinformática: perspectiva histórica Proyecto de genoma humano: •Terminado el 2001 • Se pensó que iba atrasado. Celera Genomics Consorcio Público (HGP) Bioinformática: perspectiva histórica Simultáneamente, va creciendo el número de secuencias de proteínas que se conocen. Y el número de estructuras de proteínas. Y una serie de otros tipos de información. Y la cantidad de publicaciones. Bases de datos de bases de datos. Bioinformática: perspectiva histórica Bioinformática: perspectiva histórica Pronto aparecieron los repositorios de información. Paralelamente, algoritmos crecientemente complejos: •ensamblado de genomas •detección de genes en las secuencias •alineamiento de secuencias •predicción de estructura 2d y/o 3d Bioinformática: perspectiva histórica Además de aumentar el volumen, aumentó la complejidad: •Genes escritos en trozos •Genes con más de un producto •Interacciones complejas de regulación •Genes saltarines •RNA con funciones “propias de proteínas” Bioinformática: perspectiva histórica Un torrente de información que ha crecido de manera exponencial, cada vez con más matices y más complejidad. No cesan de aparecer cosas nuevas, ya sea por disponibilidad de datos o por nuevos descubrimientos: •Metagenómica •Epigenética •Variación en la población (SNPs) •interferencia de RNA (microRNA) •... Bioinformática: perspectiva histórica Se ha ido refinando y especializando el nivel de las aplicaciones computacionales: •De repositorios, a bases de datos anotadas, a protocolos para interoperabilidad •De hacer regresiones lineales, a construir modelos complejos vía machine learning •De gráficos simples a minería de datos •De revistas en papel, a textos online semánticamente anotados (y cuando no, procesamiento de lenguaje natural) Pero: Los datos nos llevan la delantera. Bioinformática: perspectiva histórica Bioinformática: perspectiva histórica •Toda la biología se ha “molecularizado”, y por lo tanto, “informatizado”: la biología es hoy una “ciencia de la información” •Esto afecta toda la investigación en ámbito biológico, incluyendo la agropecuaria, ecológica, etc. •La biotecnología es una industria en crecimiento, y no sólo en el mundo desarrollado. Bioinformática: Chile •Chile produce madera, salmones, productos agrícolas.... •Pero incluso para el cobre la bioinformática resulta importante: •Biolixiviacion : se logró aumentar la velocidad con que la bacteria Thiobacillus ferrooxidans recupera cobre a partir de desechos de la explotación primaria. Problemas clásicos (siempre vigentes) Ensamblar DNA: dada una serie de fragmentos secuenciados, reconstruir el genoma completo. Una versión aún más complicada, ahora que existe la metagenómica: dada una serie de fragmentos provenientes de muchos genomas distintos, reconstruir cada uno (o por lo menos clasificar bien los fragmentos!) Problemas clásicos (siempre vigentes) Alineamiento de secuencias (DNA o proteínas): Encontrar la ruta más corta que pudo convertir una secuencia en otra 10 20 30 40 50 Sec. 1 KVYGYDSNIHKCVYCDNAKRLLTVKKQPFEFINIMPEKGV---FDD—EKIAELLTKLGR ..:: .. :: : .: :: : .:.: .. . . :: ::. : .. . Sec. 2 EIYGIPEDVAKCSGCISAIRLCFEKGYDYEIIPVLKKANNQLGFDYILEKFDECKARANM 10 20 30 40 50 60 --T—-CC-C-AGT—-TATGT-CAGGGGACACG—A-GCATGCAGA-GAC | || | || | | | ||| || | | | | |||| | AATTGCCGCC-GTCGT-T-TTCAG----CA-GTTATG—T-CAGAT--C Problemas clásicos (siempre vigentes) Se detectan relaciones de parentesco, o eventualmente similitud funcional Dada una secuencia de consulta, se encuentran las más cercanas en una base de datos Alineamiento múltiple: para familias de secuencias Problemas clásicos (siempre vigentes) También se hace alineamiento de estructuras (para reconocer familias de proteínas) Problemas clásicos (siempre vigentes) Búsqueda en secuencias: •Inicialmente, encontrar genes (secuencias que codifican proteínas) •En el genoma humano, son el 3%. •Con estadística y un poco más, se puede hacer bastante. Complicación: hay otras cosas que encontrar, y son más sutiles redes neuronales, modelos markovianos, largo etc Problemas clásicos (siempre vigentes) Predicción de estructura bi- y tridimensional: •No es trivial ni siquiera para RNA; para proteínas, es extremadamente difícil. •Incluso una simplificación extrema es NP •Y, por otro lado, es vital (para discernir la función, relaciones de interacción, parentezcos...) Problemas Detección de la expresión : •¿Bajo qué circunstancias se expresa un gen? •¿Qué gen se expresa bajo una circunstancia dada? •¿Cuáles se expresan siempre juntos (o vinculados por algún patrón)? Una tipo de experimento que se ha vuelto popular: microarrays DATOS INFORMACION Problemas Detección de regulación y construcción de redes: ¿Quién regula a quién? Los microarrays también pueden ayudar (como series de tiempo: se saca “la foto” en momentos distintos) Determinando las redes de regulación es posible además analizarlas: •¿Qué tan robustas son? •¿Cómo pueden evolucionar? •¿Cómo se las puede intervenir? Problemas Problemas Se pueden aproximar los estados mediante variable booleanas (binarias): encendido o apagado El resultado será un grafo en cuyos nodos se ponen funciones lógicas. Ha sido un modelo muy productivo. Problemas Problemas Modelamiento y simulación: •Dinámica celular •Morfogénesis •Interacción en organismos multicelulares (o entre unicelulares) •Evolución •... Datos de secuencias • GenBank, en el National Center of Biotechnology Information, National Library of Medicine, EEUU (nucleotidos y proteinas) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Entrez • European Molecular Biology Laboratory (EMBL) Outstation en Hixton, England http://www.ebi.ac.uk/embl/index.html • DNA DataBank of Japan (DDBJ) en Mishima, Japan http://www.ddbj.nig.ac.jp/ • Protein International Resource (PIR) en la National Biomedical Research Foundation, EEUU http://wwwnbrf.georgetown.edu/pirwww/ • SwissProt (secuencias de proteínas) Swiss Institute for Experimental Cancer Research, en Epalinges/Lausanne http://www.expasy.ch/cgi-bin/sprot-search-de Datos de secuencias Datos de secuencias Datos de secuencias Datos de secuencias Datos de secuencias Datos de estructuras • RCSB Protein Data Bank (PDB): www.rcsb.org • BioMagResBank: http://www.bmrb.wisc.edu/ • MMDB: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/MMDB/mmdb.shtml RNA: http://www.rnabase.org/ Datos de estructuras: PDB Datos de estructuras: PDB Datos Datos... •de tipos de estructuras de proteínas (SCOP, CATH, Dali, VAST) •de dominios funcionales de proteínas •de familias de RNAs (RNABASE) •de redes de regulación genética •de redes de interacción de proteínas •de literatura (PubMed) •de bases de datos •... También bases de datos especializadas en organismos (moscas, ratón, levadura...). Y muchas más. Datos Niveles de expresión: Cruce de datos Cruce de datos Datos: Índices Datos: ejemplos FASTA Un comentario, seguido por la secuencia >gi|1040960|gb|U35641.1|MMU35641 Mus musculus Brca1 mRNA, complete cds GGCACGAGGATCCAGCACCTCTCTTGGGGCTTCTCCGTCCTCGGCGCTTGGAAGTACGGATCTTTTTTCT CGGAGAAAAGTTCACTGGAACTGGAAGAAATGGATTTATCTGCCGTCCAAATTCAAGAAGTACAAAATGT CCTTCATGCTATGCAGAAAATCTTAGAGTGTCCGATCTGTTTGGAACTGATCAAAGAACCTGTTTCCACA AAGTGTGACCACATATTTTGCAAATTTTGTATGCTGAAACTTCTTAACCAGAAGAAAGGGCCTTCACAAT GTCCTTTGTGTAAGAATGAGATAACCAAAAGGAGCCTACAGGGAAGCACAAGGTTTAGTCAGCTTGCTGA AGAGCTGCTGAGAATAATGGCTGCTTTTGAGCTTGACACGGGAATGCAGCTTACAAATGGTTTTAGTTTT TCAAAAAAGAGAAATAATTCTTGTGAGCGTTTGAATGAGGAGGCGTCGATCATCCAGAGCGTGGGCTACC GGAACCGTGTCAGAAGGCTTCCCCAGGTCGAACCTGGAAATGCCACCTTGAAGGACAGCCTAGGTGTCCA GCTGTCTAACCTTGGAATCGTGAGATCAGTGAAGAAAAACAGGCAGACCCAACCTCGAAAGAAATCTGTC TACATTGAACTAGACTCTGATTCTTCTGAAGAGACAGTAACTAAGCCAGGTGATTGCAGTGTGAGAGACC … Datos: ejemplos SWISS-PROT Incluye anotación y otras informaciones (al igual que Genbank) ID AC DT DT DT DE GN OS OC OC OX RN RP RC RX RA RT RT RL … BRC1_MOUSE STANDARD; PRT; 1812 AA. P48754; Q60957; Q60983; 01-FEB-1996 (Rel. 33, Created) 01-NOV-1997 (Rel. 35, Last sequence update) 16-OCT-2001 (Rel. 40, Last annotation update) Breast cancer type 1 susceptibility protein homolog. BRCA1. Mus musculus (Mouse). Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Rodentia; Sciurognathi; Muridae; Murinae; Mus. NCBI_TaxID=10090; [1] SEQUENCE FROM N.A. STRAIN=C57BL/6; TISSUE=Embryo; MEDLINE=96177659; PubMed=8634697; Abel K.J., Xy J., Yin G.Y., Lyons R.H., Meisler M.H., Weber B.L.; "Mouse Brca1: localization sequence analysis and identification of evolutionarily conserved domains."; Hum. Mol. Genet. 4:2265-2273(1995). Datos: ejemplos ASN.1: un estándar internacional Formato semiestructurado Es el formato base para GenBank Seq-entry ::= set { level 1 , class nuc-prot , descr { title "Mus musculus Brca1 mRNA, and translated products" , source { org { taxname "Mus musculus" , db { { db "taxon" , tag id 10090 } } , orgname { name binomial { genus "Mus" , species "musculus" } , … Datos: ejemplos XML <?xml version="1.0"?> <!DOCTYPE GBSeq PUBLIC "-//NCBI//NCBI GBSeq/EN" “http://www.ncbi.nlm.nih.gov/dtd/NCBI_GBSeq.dtd <GBSet> <GBSeq> <GBSeq_locus>MMU35641</GBSeq_locus> <GBSeq_length>5538</GBSeq_length> <GBSeq_strandedness value="not-set">0</GBSeq_strandedness> <GBSeq_moltype value="mrna">5</GBSeq_moltype> <GBSeq_topology value="linear">1</GBSeq_topology> <GBSeq_division>ROD</GBSeq_division> <GBSeq_update-date>18-OCT-1996</GBSeq_update-date> <GBSeq_create-date>25-OCT-1995</GBSeq_create-date> <GBSeq_definition>Mus musculus Brca1 mRNA, complete cds</GBSeq_definition> <GBSeq_primary-accession>U35641</GBSeq_primary-accession> <GBSeq_accession-version>U35641.1</GBSeq_accession-version> Datos •SBML: System Biology Markup Language, representa modelos de reacciones bioquímicas •OBO: Open Biomedical Ontologies •Gene Ontology: la más conocida de las ontologías biológicas; describe los genes y productos de genes de cualquier organismo