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ASMA
Trabajo realizado por:
Sergio Amor
Darío Antolín
Yolanda Aranda
Diana Folgado
Estrella Terradillos
DEFINICIÓN
El asma es una enfermedad pulmonar crónica que se
caracteriza por:
– Obstrucción de la vía aérea total o parcial, reversible, bien
de forma espontánea o con tratamiento.
– Inflamación bronquial y remodelado (fibrosis) de la
arquitectura del bronquio, con infiltración de la mucosa por
eosinófilos y otras células, y un mayor o menor grado de
fibrosis subepitelial permanente, aún en ausencia de
síntomas.
– Hiperreactividad bronquial, o respuesta aumentada de la vía
aérea frente a distintos estímulos.
CLÍNICA
Al producirse esta
inflamación aparecen:
– Tos
– Silbidos en el pecho
– Secreciones (flemas)
– Disnea o fatiga
DIAGNÓSTICO
Anamnesis + clínica
Exploración física: muy importante la
auscultación pulmonar
Pruebas complementarias: espirometría
forzada donde se valora:
– FVC
– FEV1
– Índice FEV1/ FVC
– FEM
SOSPECHA CLÍNICA
ESPIROMETRÍA FORZADA PBD
Patrón normal
Patrón obstructivo
Patrón obstructivo
PBD -
PBD +
PBD -
RDFEM
Variabilidad
<20%
Test terapéutico con
corticoides. Control
mediante espirometría
Variabilidad
>20%
Estudio de hiperreactividad bronquial
• Test de carrera libre (en menores de
20 años)
+
Normalización del
patrón ventilatorio
Persiste
obstrucción
•Prueba de provocación bronquial
específica/ inespecífica
ASMA
Nueva valoración
Clasificación según gravedad
GRAVEDAD
SÍNTOMAS
SÍNTOMAS
NOCTURNOS
≤2/ mes
FEM o FEV1>80%
Variabilidad <20%
>1vez semana
>2/mes
FEM o FEV1>80%
Variabilidad 20%-30%
Diarios
Afectan a la vida
normal
continuos
1/ semana
FEM o FEV160%-80%
Variabilidad >30%
<1 vez semana
INTERMITENTE Asintomático entre
crisis
PERSISTENTE
LEVE
PERSISTENTE
MODERADO
PERSISTENTE
GRAVE
FUNCIÓN
PULMONAR
Actividad física
diaria muy alterada
Casi diarios
FEM o FEV1<60%
Variabilidad >30%
CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE
LOS FÁRMACOS
FEV 1
FEM
Necesidad de B2
Escalas de calidad de vida en asma
Exacerbaciones
Días libres de asma
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
Reducir al mínimo los síntomas crónicos manteniendo
una función pulmonar, lo más cercana a la normalidad.
Mantener niveles de actividad normales (incluído el
ejercicio).
Prevenir la recurrencia de exacerbaciones y disminuir la
necesidad de visitas a urgencias.
Administrar un tratamiento óptimo con los menores
efectos secundarios.
Reducir al mínimo el uso de agonistas inhalados ( < 1
vez al día )
TRATAMIENTO DEL ASMA SEGÚN NIVEL DE GRAVEDAD
NIVEL DE
GRAVEDAD
INTERMITENTE
PERSISTENTE
LEVE
TRATAMIENTO RECOMENDADO
Β2-agonistas de corta duración inhalados a demanda
Β2-agonistas de corta duración o cromoglicato antes del ejercicio o
exposición a posibles alérgenos
Corticoides inhalados como tto de primera elección
Se pueden utilizar también antileucotrienos.
Se pueden añadir Β2-agonistas de larga duración especialmente si
hay síntomas nocturnos
Β2-agonistas de corta duración a demanda (no más 3-4 inh/día)
PERSISTENTE
MODERADO
Corticoides inhalados y Β2-agonistas de larga duración
Se puede añadir un antileucotrieno
Β2-agonistas de corta duración inhalados a demanda (no >3-4
inh/dia)
PERSISTENTE
GRAVE
Corticoides inhalados a dosis altas y Β2-agonistas de larga
duración
Corticoides orales
Antileucotrienos
¿Qué hacer cuando no hay control
con corticoides a dosis bajas?
¿Aumentar dosis de corticoides?
¿Añadir B2-agonistas de acción larga?
¿Añadir antileucotrienos?
Dose response relation of
inhaled fluticasone propionate
in adolescents and adults with
asthma: meta - analysis
Holt et al.BMJ. 2001 August 4;323(7307): 253
PROCESO DE INCLUSIÓN
DETERMINACIÓN DE DOSIS
Consideración del
máximo efecto
conseguido con 1000
µg/día
80% del efecto
máximo con dosis de
70 – 170 µg/día
90% del efecto
máximo con dosis de
100 – 250 µg/día
Table 2. Doses of fluticasone (μg/day) at which 80% and
90% of the maximum effect is achieved, as derived from a
negative exponential model*
80% of
maximum effect
achieved
90% of
maximum effect
achieved
FEV1
146
209
Morning PEF
172
247
Evening PEF
175
251
Use of rescue
medication
71
102
Major
exacerbations
108
155
Night awakenings
135
193
Outcome
measure
The effect obtained with 1000 μg/day of fluticasone was
considered to be the “maximum effect” for the purposes of
this analysis.
FEV1=forced expiratory volume in one second; PEF=peak
expiratory flow.
DOSIS PARA MÁXIMA
EFECTIVIDAD
Pico de efecto a dosis de 560 – 660 µg/día
Table 3. Estimates of dose of fluticasone (μg/day) giving peak effect and effect on mean change in outcome measure
Fixed effects model
Random effects model
Outcome
measure
R2
Dose of peak
effect
Mean change
(95% CI)
Dose of peak
effect
Mean change
(95% CI)
FEV1 (l)
35%
568
0.62 (0.24 to
1.00)
628
0.70 (0.24 to
1.17)
Morning PEF
(l/min)
48%
600
44 (19.5 to 68.5)
633
50 (14.5 to 86.1)
Evening PEF
(l/min)
49%
590
52 (8.6 to 95.0)
657
51 (12.6 to 89.7)
β agonist use
(puffs/day)
35%
560
−1.98 (−3.00 to
−0.93)
574
−2.36 (−4.05 to
−0.66)
FEV1=forced expiratory volume in one second; PEF=peak expiratory flow.
OR de la dosis de 200 µg/día
vs. Dosis mayores
Descubrimientos y Conclusiones
La curva dosis – respuesta comienza con dosis de
100-200 µg/día y alcanza el pico con dosis de ~500
µg/día
El 90% de los efectos con 1000 µg/día se consigue
con 150-250 µg/día
Mediante regresión cuadrática, el máximo efecto con
500-600 µg/día (intervalos de confianza muy amplios)
No se puede evidenciar mayor % de retiradas en
ensayo comparando 200 µg/día con dosis mayores
Ningún estudio mostró diferencia significativa en
FEV1 con 200 µg/día vs. ≥ 500 µg/día
Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled
formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J
Med 1997;337:1405-11
Métodos: Tras 4 sem budesonida (800 µg 2v/d), 852
pacts glucoCC a 1/4 ttos 2 v/d inh (Turbuhaler):1 año;
Resultados: Síntomas y f(x) pulmonar mejoraron con
formoterol (mejor) y con dosis alta de budesonida
100 µg
100 µg
400 µg
budesonida+ budesonida+ budesonida+
placebo
12 µg
placebo
formoterol
400 µg
budesonida+
12 µg de
formoterol
Exacerbacio
nes severas
26
49
63
Exacerbacio
nes leves
40
37
62
Conclusión
1.
Añadir formoterol a budesonida o el uso de una dosis mayor
de budesonida mejoran.
2.
Añadir formoterol a budesonida mejora síntomas y f(x)
pulmonar sin disminuir el control del asma
Greening AP, Ind PW, Norhtfield M, Shaw G. Added salmeterol
versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with
symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet
1994;344:219-24
– Método: Ensayo de grupos paralelos, randomizado,
doble-ciego
– Material: 429 pacts síntomas a pesar de 200 µg 2v/d
beclometasona dipropionato inh (BDP). 220
salmeterol xinafoato (50 µg 2v/d)+BDP y 206 altas
dosis BDP (500 µg 2v/d) por 6 m.
– Resultados: salmeterol/BDP>altas dosis BDP
(diferencias 16-21 L/min, p < 0.05). significativas en
variación diurna de PEF, salbutamol (rescate),
síntomas nocturnos y diurnos.
Conclusión
No diferencias significativas entre grupos en:
1.
2.
Efectos adversos
Exacerbaciones de asma
En este grupo de pacientes, ß2-ag de forma regular no se
asociaba con ningún riesgo de deteriorar el control del
asma en 6 m.
Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic
asthma (MIASMA)
BMJ. 2000 May 20;320(7246):1368-73.
MIASMA
Objetivo: beneficios añadir salmeterol vs. CC inh (Eficacia y exacerbaciones).
Diseño: Revisión sistemática ensayos clínicos randomizados, doble ciego.
Resultados: 2055 ensayos con salmeterol, 3685 pacts sintomáticos CC inh.
3 meses
6 meses
PEF
22.4 (IC 95% 15.0 a 30.0) litro/min
P<0.001
27.7 (19.0 a 36.4) litro/min,
P<0.001
FEV1
0.10 (0.04 a 0.16) litros, P<0.001
0.08 (0.02 a 0.14) litros, P<0.01
porcentaje medio de días y
noches sin síntomas
días 12% (9% a 15%), noches 5%
(3% a 7%);
días 15% (12% a 18%), noches
5% (3% a 7%); todo P<0.001
porcentaje medio de días y
noches sin necesitar rescate
Días 17%(14-20), noches 9%(711)
días 20% (17 a 23%), noches 8%
(6% a 11%); todo P<0.001
exacerbaciones con salmeterol
2.73% (0.43% a 5.04%), P=0.02
exacerbaciones moderadas
severas (2.42% (0.24% a 4.60%),
P=0.03).
MIASMA
Conclusión
Añadir salmeterol a dosis bajas-moderadas CC inh
mejora:
1. f(x) pulmonar
2. nº días y noches sin síntomas
3. necesidad de rescate
4. nº exacerbaciones.
•
Otros estudios:
CC+salmeterol a salmeterol solo: pérdida control asma
Terapia Combinada
Diferentes
– Pacientes
– Tipos de asma
– Personalidades/ preferencias
– Por lo tanto...diferentes tratamientos
Jan Lotvall: Combination therapy in asthma- fixed or variable dosing in
diferent patients? Curr Med Res Opin 2004;20:1711-1727
ANTILEUCOTRIENOS
Zileuton: inhibidor de 5-lipooxigenasa
Zafirlukast: inhibidor del receptor de
LTD4 (indicado en mayores 5 años)
Montelukast (indicado en mayores de 1
año)
ANTILEUCOTRIENOS
EFICACES FRENTE A PLACEBO
EN MONOTERAPIA MÁS EFICAZ CE
QUE ANTILEUCOTRIENOS
¿APORTAN VENTAJAS COMO TERAPIA
AÑADIDA?
CORTICOIDES + LTRA
“Antileukotrienes as add-on therapy to inhaled
glucocorticoids in patients with asthma:
systematic review of current evidence”
Ducharme FM
Meta-análisis
Selección de 13 artículos de 376
Parámetros a estudiar:
– Exacerbaciones que requieren corticoides
sistémicos
Conclusiones estudio
CASIOPEA
MONTELUKAST:
– Evitar exacerbaciones NNT=13
– Evitar un día no libre de asma NNT=10
– Aumento mínimo de FEV1
Se deberían hacer más estudios que
tomen como parámetro los días de
exacerbación
IMPORTANCIA DE LOS LTRA
Importancia en niños
– “Montelukast, a leukotriene receptor
antagonist for the treatment of persistent
asthma in children aged 2 to 5 years” Knorr,B
Importancia en el asma inducido por el
ejercicio
– “Oral Montelukast compared with inhaled
Salmeterol to prevent exercise / induced
bronchoconstriction” Edelman, JM
ASTHMA: Randomised controlled trial of
montelukast plus inhaled budesonide
versus doble dose inhaled budesonide
in adult patients with asthma. Prince et
al. Thorax 2003;58:211-216
MÉTODOS
Población:
– No fumadores o ex-fumadores (hace más
de 6 meses y < 12 paq/año)
– Diagnosticados hace más de 1 año. 15-75
años
– No control a pesar de tratamiento con CE
– FEV1 ≥50% y aumento ≥ 12% tras βagonistas
– Requerían β-agonistas ≥ 1 inh/día durante
las últimas 2 semanas
RESULTADOS I
Ambos grupos presentaban una mejora
progresiva y significativa comparados con las
mediciones basales
– 1.88 l/min/sem, p<0.001(MONT-BUD)
– 2.41 l/min/sem, p<0.001(BUD1600)
RESULTADOS II
El uso de β-agonistas y la mejora de los
síntomas diarios siguieron este mismo patrón en
MONT-BUD
– β-agonistas: -0.78 vs. –0.75 inh/d, p=0.510
– Síntomas diarios: -0.34 vs. –0.35, p=0.908
RESULTADOS III
Se produjeron mejoras pero sin diferencias entre
ambos grupos con respecto a:
– Despertares nocturnos:2.3-12.3% vs. 3.9-13.8%,
p=0.353
– Días con exacerbación: 6.7% vs. 6.3%, p=0.781
– % pacientes que requieren CE v.o. O ingreso
hospitalario: 1.6% vs. 2.3%,p=0.472
– Media de días libres de asma: 86.7% vs. 82.2%, p=0.371
– Cambios en eosinófilos: -0.05 vs.-0.07 * 109,p=0.387
– Nº retiradas a causa del asma: 2 vs. 7,p=0.105
– Mejoras en el cuestionario de calidad de vida: Media
0.71 vs. 0.59, p=0.091
DISCUSIÓN
La adición de montelukast produce mejoras
sustanciales y comparables con la doble dosis
de budesonida
Acción más rápida con montelukast,
evidenciado en el  AM PEF y  β agonistas
Tras las 12 s de tratamiento, no se alcanza la
meseta de acción. Necesitamos considerar
ensayos largos si usamos antileucotrienos
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS
CORTICOIDES EN EL CRECIMIENTO
Inhibición directa e indirecta de la secreción de
GH
– Down-regulation de la expresión del receptor de GH
– Aumento indirecto de la secreción de SS
hipotalámica
Disminución de la fracción libre de IGF-1
Efecto inhibitorio directo sobre síntesis tejido
conectivo
Disminución de la producción adrenal de
andrógenos
PARÁMETROS RELEVANTES A
ESTUDIAR
Velocidad de crecimiento en la infancia
Altura en la infancia
Altura adulta predecible
Talla adulta final
Otras cuestiones a resolver
Retraso velocidad de crecimiento por
tratamiento o por la enfermedad en sí.
Influencia de dosis, duración, momento de
administración.
Efecto reversible o transitorio (catch-up)
Ensayo clínico: “Evaluating the effects of
asthma therapy on childhood growth” J. Price,
P.Hindmarsh 2002
Tipo 1: CE inhalados vs placebo
– Mayor velocidad de crecimiento con placebo
– Determinación del efecto de la enfermedad en sí
sobre el crecimiento en grupo placebo
– Medición del efecto absoluto de CE. Problemas
éticos
Tipo 2: terapia no esteroidea vs CE inhalados
– No efectos directos sobre el crecimiento
– Misma utilidad que el anterior. Menos problemas
éticos
Tipo 3: CE inhalados vs CE inhalados
– Velocidad de crecimiento significativamente
mayor con propionato de fluticasona
– Mejor opción como tratamiento a largo plazo
en el asma persistente infantil
Tipo 4: “real life therapy” vs CE inhalados
– Mejor tipo de estudio para calcular efectos
sobre la talla final
Estudios epidemiológicos: “Inhaled CE
reduce growth. Or do they” PL. Brand
E. retrospectivos (1985): 249 niños tratados con
broncodilatadores inhalados vs 81 niños con
propionato de budesonida.
– Velocidad de crecimiento en el 2º grupo 0,5cm/ año
menor
– CE inhalados solo en asma severa
– Problemas:
¿Crecimiento menor por la terapia o por la
enfermedad?
¿Efectos sobre talla adulta final?
– Conclusión: se necesitan estudios prospectivos
E. prospectivos:
– E. a corto plazo (semanas):
Disminución del crecimiento dosis dependiente
Efectos menos pronunciados de una dosis única
diaria: influencia del momento de administración
– E. a medio plazo (meses):
Retraso del crecimiento mayor en los primeros
meses y directamente proporcional a la dosis
– E. a largo plazo (años)
Retraso del crecimiento temporal
Talla adulta final no afectada (catch-up)
Corticoides y crecimiento
Szefler NEJM 2000
Objetivos
– Estudiar el efecto a largo plazo de
antiinflamatorios usados en el tto del asma y
comparados entre si y con placebo
Material y métodos
– EC aleatorizado. N=930. 5-12 años. Asma leve
moderado
Budesonida (280) 400µg/d
Nedocromil (271) 16 mg/d
Placebo (379)
– Duración de la valoración del crecimiento: 4.3 años
Szefler NEJM 2000;343:1054-1063
Corticoides y crecimiento
Talla final esperada
Budesonida
174.8 cm
Placebo
174.8 cm
Budesonida vs. Placebo
P valor
0.86
Szefler NEJM 2000;343:1054-1063
Corticoides y creciemiento
Szefler NEJM 2000;343:1054-1063
Corticoides y crecimiento
Resultados
– La media de crecimiento en el grupo con budesonida
fue 1.1cm menor que en el grupo placebo con p=0.005
– La diferencia entre budesonida y placebo en velocidad
de crecimiento era evidente sobretodo en el 1er años de
tto
– Al final del tto la talla final esperada era similar entre el
grupo budesonida y el placebo
Szefler NEJM 2000;343:1054-1063
Conclusiones:
Los efectos sobre el crecimiento en
semanas-meses son dosis
dependientes
Este tipo de estudios (a corto plazo)
pueden sobreestimar los efectos
deletéreos de los CE sobre el
crecimiento
Los corticoides inhalados no tienen
efecto significativo a largo plazo sobre
el crecimiento
Posible influencia de la enfermedad en el
retraso del crecimiento.
Razones por las que el asma severo afecta al
crecimiento:
– Requiere terapia con corticoides
– Retraso del inicio de la pubertad
– Disminución de la secreción GH y otras disfunciones
endocrinas
– Disminución apetito/ ingesta
– Aumento hospitalizaciones
– Aumento de demandas energéticas
– Disminución del ejercicio: disminución adicional de la
secreción de GH
CONCLUSIONES FINALES
Los CE inhalados disminuyen la velocidad de
crecimiento a corto y medio plazo aprox. 1cm/
año en el primer año de tratamiento.
La causa más común de retraso de crecimiento
en estos niños es el retraso del inicio de la
pubertad inducido por los CE
No hay evidencia significativa de que el
tratamiento mantenido a dosis habituales cause
reducción de la talla final adulta o supresión del
crecimiento clínicamente relevante.
Propionato de Fluticasona, presenta
menos efectos deletéreos sobre el
crecimiento que otros CE inhalados
Para detectar las alteraciones del
crecimiento es necesario llevar a cabo una
estrecha monitorización del tratamiento