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Módulo Genómica y Proteómica Maria Erta Cañabate Cualquier medida que pueda predecir el estado de una enfermedad o la respuesta a un fármaco en un paciente Predecir el futuro!! Muchos tipos distintos ¿Pueden proporcionar realmente información relevante de la enfermedad o fármaco lo suficientemente pronto para tomar decisiones sobre proyecto? Entender Caracterizar Caminar sobre hielo fino Validar Replantearse el concepto de validación de BM por el de cualificación. Múltiples BM con predictibilidad complementaria Combinarlos : sensibles-específicos “Solamente cuando el término BM pierda su boom podremos confiar en él” Druggable: capaz de ser modulado por pequeñas moléculas para producir un cambio fenotípico deseado en la célula objetivo Diana terapéutica: Molécula localizada en cualquier parte de la célula, capaz de reconocer a un fármaco y producir una respuesta celular que modifique el curso de una enfermedad. Validación diana terap: Proceso que tiene por objeto demostrar que una determinada diana molecular está implicada en la aparición y progresión de una enfermedad. Permite establecer una relación entre la alteración de la diana y su potencial terapéutico. Una diana es fcmente accesible si una molecula orgánica puede modular su función 4 tipos de macromolec. con las que pueden interaccionar pequeñas molec. terapéuticas La regla de los cinco (Lipinski): propiedades fisico-químicas necesarias para que estas molec. terap. sean biodisponibles oralmente Identificadas 483 dianas y entre 5000 i 10.000 mas estimando el número de genes relacionados con enfermedades Familia génica: secuencia y funcionalidad similar conservación sitios de unión otros miembros de la familia podrían unirse al fármaco. Número de dianas proteicas potenciales es mayor que el número de genes! Druggable ≠ diana terap: puedes modular la función pero no obtener una respuesta terapéutica Proponen que la clasificación funcional de estos genes y sus productos dará información de la enfermedad Determinan la categoría funcional de 923 genes de enfermedades 97% genes que causan enfermedad monogénica Se excluyen genes asociados solo con enfermedad genética somática y los de genoma mitocondrial Test actuales: In vivo (problemas) Cambio: eficiencia industrial, bienestar animal y salud humana. Método integrado Posibilidades: Sistemas in vitro Tecnologías “omics” BM para variaciones indiv. en la susceptibilidad a tóxicos y como indicadores tempranos de exposición tóxica y efecto Limitaciones: subfraccionar tejido o muestras celulares, contaminación; patrones de expresión proteica varian mucho en respuesta a ciclos circadiarios, edat, sexo... Se requieren nuevas aproximaciones para sacar provecho de la revolución genómica 6000 enfermedades monogénicas pero muchas mas poligénicas Efectos secundarios Descubrimiento de nuevos fc es un proceso lento y complicado - Menos de 1/10 proyectos sobreviven las fases clínicas - Menos de 1/50 proyectos llegan al mercado Causas ppales: problemas biológicos asociados con la elección de la diana (poco validada...) y problemas químicos con la molec terap. (toxicidad, poca optimiza...) Pathways Mapping TAP + Espectofotometria de mases Genes asociados a la enfermedad Expresión génica diferencial en controles vs enfermos. Permite interpretación a un nivel funcional Mapear las rutas nos permite elegir las dianas mas prometedoras Hace falta una estrategia conjunta para explotar el conocimiento de genoma y de las nuevas tecnologías proteómicas para centrarse en las partes relevantes. Aprovechar todo aquello que nos permita acelerar la producción de nuevos farmacos pero sin olvidar que el objetivo debe ser producir fármacos seguros Importante papel de los biomarcadores para conseguir dichos objetivos. Cualquier medida cuantificable (bioquímica, molecular, histológica, fisiológica, genómica, celular, comportamental, etc) de un sistema biológico (gen, proteína, orgánulo, célula, tejido, compartimento, órgano, sistema o incluso individuo) que nos informe, dándonos la magnitud, de la interacción o no de este sistema biológico con una amenaza potencial o real, tanto extrínseca (ej. intoxicación) como intrínseca (predisposición genética a una enfermedad), de cualquier tipo (químico, físico o biológico) Proteinas !!!! polisacáridos lípidos ácidos nucleídos -Toxicidad - Especificidad - Incapacidad de obtener compuestos potentes ! ! ! !
