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CANCER DE COLON
Manuel Clemente Andújar
Sesión interna Servicio de Farmacia.
3 marzo 2005.
Epidemiología
Cancer colorrectal (CCR) 2ª causa de muerte por cáncer en países
desarrollados (con  ca cólon y estabilización de los de recto)
Es el tercer tumor más frecuente en varones (1ºpróstata/2ºpulmón)
y en mujeres (1ºmama/2ºpulmón). Se ha encontrado que en los
varones es más frecuente la localización rectal
La edad de presentación más frecuente está entorno a los 62 años
España: 15% de la incidencia de todos los tumores;mortalidad:
10-15/100.000 habitantes/año con tendencia al )
La dieta es fundamental: ingesta  de grasas, proteínas e HC refinados
+ pobre en fibra favorecen la transformación neoplásica. Se está
estudinado el posible papel preventivo de sustancias como vit A, C y E,
antioxidantes y fcos. anti-inflamatorios
Tratamientos actuales (cirugía, RT y QMT) consiguen controlar la
enfermedad en poco más del 60 % de los casos
Localización del adenocarcinoma de
colon y recto
Epidemiología
o La detección en estadío precoz conduce a una supervivencia a
los 5 años entorno al 85%
o Las perspectivas para alcanzar > tasa de curación: medidas de
prevención y diagnóstico precoz
Estudio de casos y controles -programa de
diagnóstico precoz con sigmoidoscopia- se
encontró una mortalidad del 8% (casos) VS
el 24,2% (controles)
Detección de SOH
Sigmoidoscopia flex.
o Casi el 60% de los tumores de colon se localizan en porción distal
(sigmoidoscopia flexible podría detectarlos)
La American Cancer Society recomienda la práctica de SOH y una
sigmoidoscopia flexible en todas las personas mayores de 50 años con
riesgo moderado de padecer CC. En pacientes sintomáticos o con
SOH + : COLONOSCOPIA COMPLETA
o Actualmente se avanza en la identificación de fact. Genéticos implicados
en carcinogénesis y los genes responsables de los síndromes familiares de
colon y rectal (15-20%)
Causas yy Factores
factores de
Causas
deriesgo
riesgo
•Ambientales, alcohol y tabaco
•Dieta rica en grasa y colesterol aumenta el riesgo.
•Enfermedad inflamatoria intestinal
•Presencia de pólipos adenomatosos
•Diagnostico previo de cáncer de mama, útero u
ovario.
•Historia familiar de cáncer de colon.
•Factores genéticos
CARCINOGÉNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD
GENÉTICA
Genes implicados
 proto-oncogenes
 genes supresores de tumores
 genes reparación del ADN
Gen supresor APC
Gen codifica -catenina
gen
p53  paso a carcinoma
Kras (oncogen)
.Supresores
tumorales DCC, DPC4 Genes de
reparación
2 Tipos de CCR
15% fenotipo error replicación pérdida sist. reparación (MSI)
Menos diferenciados
Aspecto mucinoso
Infiltración linfática peritumoral
Lado derecho del colon
10-20% predisposición genética
Tumores diploides - vía mutadora
85% Inestabilidad cromosómica genética adquirida
Mutaciones APC, DCC, K-ras; p53
Bien diferenciados
Localización distal
Origen: degeneración de pólipos
Tumores aneuploides de vía supresora
Factores genéticos
POLIPÓSICOS
(Tipo I)
Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (1%)
- Causa: mutaciones en el gen APC (adenomatosus polyposis coli)
- Caracterizado por inestabilidad cromosómica
(como el 85% de los esprádicos)
- 2ª-3ª década de vida   pólipos adenomatosos
NO POLIPÓSICOS
(Tipo II)
Bajo riesgo malignización pero
como  cantidad:  el riesgo
de CC a los 40 años
Ca Colon hereditario no polipósico (HNPCC)
(Síndrome de Lynch)(5%)
-Endometrial
-Urinario
-Int. del gado
- asociado otros tumores
- predilección por el lado derecho
-  frec.tumores mucinosos poco
diferenciados con  probabilidad
de invasión
 Se ha relacionado con errores de
replicación por mutaciones en genes de
reparación (hMSH-2 60%; hMLH-1
30%; hPMS-2 5%)
 Marcador genético identificable
conocido como inestabilidad de
microsatélites (MSI)
Prevención

Antioxidantes y calcio
Ensayos controlados de vitamina C y E
y calcio han dado diferentes resultados.

AINES
Estudios controlados han mostrado una
reducción de la incidencia de cáncer en
pacientes que tomaban regularmente
aspirina
Sintomatología
Dependen del tamaño del tumor y la localización
Los siguientes pueden indicar Cancer de colon:






- Diarrea, estreñimiento. Cambio en los hábitos
intestinales.
- Obstrucción intestinal
- Dolor abdominal o distensión de abdomen
- Presencia de sangre en las heces
- Anemia sin causa conocida (la anemia en adultos
excluyendo mujeres premenopáusicas debería ser
evaluada por colonoscopia).
Pérdida de peso sin causa conocida
Screening y Pruebas diagnosticas
Diagnostico para pacientes sin sintomas


- Test de sangre oculta en heces: puede haber falsos
negativos (no sensible) y falsos positivos (no
específica). Detecta Hb
- Sigmoidoscopia (El 50% de todos los canceres estan
dentro del alcance de esta técnica 60 cm)
Diagnóstico para pacientes con síntomas


- Enema de bario (Rx) (muchos falsos negativos)
- Colonoscopia
Tests de laboratorio:



- Hemograma (hemoglobina)
- Pruebas de función hepática (mts hepáticas)
- Antígeno CEA
Mucosa (Tis)
Muscularis
mucosa (Tis)
Submucosa
(T1)
Serosa (T3)
Muscular (T2)
Clasificación
Estadío Penetración tumoral y afectación ganglios linfáticos
Dukes
A
B
C
D
Cáncer limitado a la pared intestinal
Extensión a tejidos extrarrectales
Metástasis en ganglios linfáticos locales
Metástasis distales
Astler
A1
B1
B2
C1
C2
D
Cáncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ)
Penetración en muscularis mucosa
Penetración a través de muscularis propia
B1 con ganglios linfáticos afectados
B2 con ganglios linfáticos afectados
Metástasis distales
1932
1954
No considera el número de ganglios ni el compromiso de
estructuras adyacentes como aspectos diferenciales para
establecer grupos de pronóstico diferentes
Presencia de adenopatías loco
regionales: peor pronóstico con
supervivencia entorno al 30-60%
Estadios del cáncer colorectal
Clasificación Internacional TNM (UIAC 1997)
Estadío
T0
Tis
T1
T2
No hay evidencia de tumor primitivo
Carcinoma in situ
Tumor limitado que invade la mucosa
Tumor que invade hasta la muscular propia
T3 Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/pericólicos
T4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros órganos y estructuras (intestino
delgado, vejiga, sacro, ...)
N0 Ausencia de metástasis ganglionares
N1 Metástasis en 1-3 gánglios pericólicos
N2 Metástasis en 4 o más ganglios pericólicos/perirectales
M0 No hay metástasis a distancia
M1 Metátasis a distancia
Estadío: clasificación TNM
Estadío 0
TIS N0 M0
Estadío I
T1 N0 M0
Estadío IIA
Estadío IIB
T3 N0 M0
T4 N0 M0
In situ
T2 N0 M0
Estadío IIIA T1 N1 M0
T2 N1 M0
Estadío IIIB T3 N1 M0
T4 N1 M0
Estadío IIIC Cualquier T N2 M0
Estadío IV
Cualquier T Cualquier N M1
T 1-2
T 3-4
Ganglios
regionales
+
Mts a
distancia
Pronóstico
Sin recurrencia en 5 años: se considera curada la
enfermedad
Estadíos I-III Potencialmente curables
Estadíos IV No se considera curable
Supervivencia a 5 años
Estadío I
Estadío II
Estadío III
Estadío IV
90%
75-85%
40-60%
raramente viven más de 5 años
Mediana de supervivencia 1-2 años
TRATAMIENTO
La Cirugía sigue siendo actualmente el tratamiento potencialmente curativo
 50% recaen. Las tecnicas quirurgicas utilizadas son colectomia
laparoscopica o colectomia abierta: hemicolectomía (dcha o izda) + ganglios
regionales (colon). Excisión mesorectal total (recto).
La Radioterapia tiene una función importante en pacientes con cáncer rectal
pero la función adyuvante en pacientes con cáncer de colon no esta bien
definida. Un solo estudio retrospectivo de una sola institución indicó cierta
función en pacientes de alto riesgo (T4 o T3, N1-N2 del colon
ascendente/descendente).
A phase III study of adjuvant radiation therapy (RT), 5fluoruracil (5-FU), and levamisole (LEV) vs 5-FU and LEV in
selected patients with resected high risk colon cancer(1999).
Este ensayo clínico cerró temprano a causa de captación insuficiente de
pacientes, y el análisis de los 222 pacientes no mostró ninguna ventaja en
cuanto a la supervivencia total.
Por lo tanto no tiene hoy en día una función estándar en el tratamiento del
cáncer de colon
Quimioterapia
Antimetabolitos
5-Fluorouracilo
Capecitabina
Raltitrexed
Camptotecinas
Irinotecan
Der. de platino
Oxaliplatino
Ac. monoclonal
Bevacizumab
Ac. monoclonal
Cetuximab
•
Actualmente se tiende a la terapia de combinación: asociación de fármacos con
distinto mecanismo de acción para  eficacia e impedir formación de resistencias
• Combinación Oxaliplatino+5-FU es la que ha presentado la mayor tasa de respuesta
hasta el momento, antes de la aparición de Cetuximab y Bevacizumab.
Régimen AIO (ácido fólico, fluorouracilo (FU-5), irinotecán):
Irinotecán (100 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (500 mg/m2) como infusión de 2
horas el primer día; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de FU-5 (2.000 mg/m2) mediante bomba
ambulatoria durante 24 horas semanales x 4 semanas, cada 52 semanas.
Régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5):
Oxaliplatino (85 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (200 mg/m2) como infusión de 2
horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2), y después FU-5 (600
mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 22 horas los días 1 y 2, cada 2 semanas.
Régimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5):
Oxaliplatino (85-100 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (400 mg/m2) como
infusión de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el
primer día, y después FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada
2 semanas.
Régimen FOLFIRI (ácido fólico, FU-5, irinotecán):
Irinotecán (180 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (400 mg/m2) como infusión
de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer día, y
después FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas.
Régimen IFL (o de Saltz) (irinotecán, FU-5, leucovorina):
Irinotecán (125 mg/m2), bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m2) semanales
durante 4 de 6 semanas.
Régimen NCCTG (FU-5, levamisol):
Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2 por día) los días 1 al 5, y después semanalmente 28 días más tarde,
además de levamisol oral (50 mg) tres veces al día por 3 días, cada 2 semanas.
Régimen NCCTG (FU-5, baja dosis de leucovorina):
Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2) más leucovorina (20 mg/m2) diaria por 5 días, cada 28 días.
Régimen NSABP (FU-5, alta dosis de leucovorina):
Bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) más leucovorina (500 mg/m2) semanalmente por 6 semanas
consecutivas, cada 8 semanas.
5-Fluorouracilo
Inhibidor de la timidilato sintasa (TS): impide la formación de uracilo a partir de
timidilato y por tanto inhibe la síntesis de DNA celular (antimetabolito)
Su acción es potenciada por Leucovorin (folinato cálcico): la presencia de folatos
reducidos en el interior de la célula potencia la unión de 5Fu a la TS:  eficacia (y
toxicidad) del 5Fu
Indicaciones: colorrectal, mama, esófago, cabeza y cuello, cervix, renal.
Vías de administración: Intravenosa, intraarterial
En bolus actúa a nivel del RNA
En infusión continua actúa sobre todo sobre DNA. Consigue prolongar la exposición al
fco.de las cel.tumorales y permite aumentar dosis con toxicidad moderada.
Administrar leucovorin en Y por una vías distinta (precipitan)
Dosis inicial por superficie corporal (ej. 425 mg/m2)
Ajustar según toxicidad: Si toxicidad moderada:  20% dosis
Si toxicidad grave:  30% dosis
Si buena tolerancia: mantener = o 10%
-Gastrointestinal:mucositis, náuseas y vómitos, anorexia, esofagitis
-Hematológica: anemia,leucopenia, trombocitopenia
-Dermatológica: caida de pelo y uñas, rash maculopapular (síndrome mano-pie)
CAPECITABINA
Profármaco vía oral
Capecitabina
5-Fluorouracilo
Timidina fosforilasa
-La timidina fosforilasa esta aumentada en las células tumorales
(más segura que 5-Fluorouracilo)
- Biodisponibilidad oral aprox. 70%. Administrar 1/2 h después de las comidas
- Tambien se emplea en el tto. del cáncer de mama
Posología: 2500 mg/m2 /dia repartidos en 2 tomas x 14 días.
Una semana de descanso y repetir ciclo.
Eliminación renal: AJUSTAR DOSIS EN INS. RENAL
Contraindicado si Clcr menor de 30 mL/min.
Toxicidad similar a 5-Fu pero más leve.
Profilaxis: antiemética no necesaria.
RALTITREXET
Análogo de folatos: inhibidor DIRECTO Y ESPECÍFICO de la
timidilato sintasa. Impide la formación de uracilo a partir de timidilato
y por tanto inhibe la síntesis de DNA celular (antimetabolito).
Indicación: tto de cáncer colorrectal refractario a 5-FU
Eliminación renal: disminuir la dosis en caso de insuficiencia renal
Dosis aprox 3 mg/m2 cada 3 semanas
Toxicidad
- Gastrointestinal: náuseas y vómitos, diarrea y anorexia. La diarrea
puede ser grave. Alteración de las transaminasas
- Hematológica: anemia,leucopenia, trombocitopenia
- Dermatológica: erupciones cutáneas
IRINOTECAN
Inh de la topoisomerasa I: inhibe la replicación celular por alteración del DNA, provoca
apoptosis o muerte celular
Tejidos (Carboxilesterasa): SN-38 (1.000 veces+ potente).
Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín y oxaliplatino. Suelen asociarse.
Dosis aprox 150 mg/m2 cada 4 semanas. Metabolismo hepático x glucoronidación
Toxicidad: Gastrointestinal: náuseas , vómitos y Diarrea
Diarrea temprana (<24h):
Efecto colinérgico. Transitoria. Además presentan rinitis, salivación, enrojecimiento,
dolor abdominal. Premedicación: atropina SC
Diarrea tardía (>24h):
Puede ser prolongada e incluso mortal.
Tratamiento: loperamida 4 mg; después 2 mgc/2h x 12 h
Hematológica: Leucopenia. Neutropenia. Plaquetopenia
Neurológicas: Disestesias sensoriales con el frío,alteraciones del gusto, afasia
Metabolismo hepático: contraindicado en insuficiencia hepática (BilirrubinaT> 2
mg/dL)
OXALIPLATINO
Derivado de platino: forma aductos con el DNA. Inhibe la síntesis de DNA.
Diferente en acción a otros derivados de platino como cisplatino o carboplatino
Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín y irinotecan. Suelen asociarse.
Dosis aprox 80-130 mg/m2 cada 4 semanas
Toxicidad:
-Hematológica: Neutropenia.
Plaquetopenia
-Neurológicas:- NEUROPATÍA PERIFÉRICA
(con dosis acumulativas > 800 mg/m2)
- Disestesias sensoriales con el frío (evitar la exposición al frío)
A diferencia de cisplatino no produce nefrotoxicidad ni toxicidad auditiva
CETUXIMAB
Anticuerpo monoclonal quimérico que actúa bloqueando el receptor
del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) el cual esta presente
en la totalidad de los cánceres de cabeza y cuello, en el 70 por
ciento de los de colon y pulmón y sobre un 40-50 por ciento de los
de mama.
Dosis de carga 400mg/m2 en 120 min y dosis de mantenimiento
semanal 250mg/m2 en 60 min.
Toxicidad: propia de ac. monoclonales
BEVACIZUMAB
Anticuerpo monoclonal murino específico contra el factor de
crecimiento endotelial-vascular (VEGF), posee un efecto
antiangiogénico rápido y directo sobre los tumores colorrectales
humanos.
Posologia: 5 mg/Kg como perfusión intravenosa una vez cada 14 dias
Toxicidad: Incidencia de sucesos tromboembolicos en cinco ensayos
clínicos aleatorizados
TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS
(COLON)
Estadío 0-I: cirugía
Estadío II: cirugía (±QMT
complementaria)
Decisión individualizada; en gral se recomienda QMTsi algún f.riesgo.
Metaanálisis de 1000 pacientes en estadio II demostró que hay una ventaja de 2% en la
supervivencia sin enfermedad a los 5 años cuando se comparan pacientes tratados a base
de 5-FU y leucovorina con pacientes que no han recibido tratamiento.
Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. Internacional
Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2). 1999
Estadío III: cirugía + QMT compl
Estadío IV: QMT paliativa ± cirugía
(tumor primario si sintomatología o riesgo de obstrucción... Resección mts
hepáticas o pulmonares)
Quimioterapia adyuvante
Recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de
Oncología clínica (reunión de 1997):
Tres regímenes para el tratamiento postoperatorio en
pacientes con cancer de colon en estadio III.
NCCTG (FU-5, levamisol) 1 año.
NCCTG (FU-5, bajas dosis de leucovorina) 6 meses.
NSABP (FU-5, altas dosis de leucovorina) 6 meses.
Todos han prolongado la supervivencia en comparacion con
ausencia de quimioterapia.
Quimioterápicos de primera línea
Irinotecán
IFL, FOLFIRI, AIO
Oxaliplatino
FOLFOX 4, FOLFOX 6
Quimioterápicos de segunda línea
Condicionados por el tto de primera línea
Oxaliplatino
FOLFOX 4, FOLFOX 6
Irinotecán
IFL, FOLFIRI, AIO
Siempre junto a FU-5 infusión
(Aunque lo hayan recibido en 1ª línea)
• Monoterapia si previamente FU-5 infusión
• + FU-5 infusión si previamente FU-5 bolo
TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS
(RECTO)
Estadío 0-I: cirugía
Estadío II-III:
Cirugía + terapia postoperatoria ( incluye la infusión prolongada de
5-FU durante radiación pélvica de 45 Gy a 55 Gy, seguida de 4 ciclos de
quimioterapia de mantenimiento con infusión de bolo 5-FU ± leucovorina).
Terapia preoperatoria ( radioquimioterapia ) + cirugía ( a las 6-8
semanas de la terapia preoperatoria)
En la conferencia sobre desarrollo de consenso de 1990 el Instituto Nacional de Ontología
concluyó que el tratamiento posoperatorio combinado es recomendado para los pacientes
con carcinoma rectal en estadios II y III.
NIH consensus conference. Adjuvant therapy with colon and rectal cancer. JAMA
264(11): 1444-50, 1990.
Estadío IV:
QMT ± RDT con o sin rescate quirurgico.
Farmacogenómica
Relación entre base genética
respuesta a los fármacos
OBJETIVO: predecir la terapia más efectiva para un determinado pac
Test farmacogenómicos  MICROARRAY
Genómica funcional
Obtener un mapa
comprensible de los
polimorfismos distribuídos
por todo el organismo
Fármaco
Tecnología que permite
estudiar simultáneamente
la expresión de miles de
genes en un solo experim.
5-FU
Marcador predictivo
TS
DPD
TP
P53
Capecitabina
TS
DPD
TP
Irinotecan
Oxaliplatino
Topoisomerasa I
Gen ERCC1
Resp al tratamiento
 niveles -- quimioresistencia
 actividad/expresión:  respuesta
 niveles:  respuesta
 expresión de prot: peor resp.
 niveles :  respuesta
 actividad/expresión:  respuesta
 niveles:  respuesta
 expresión :  respuesta
 expresión:
CÁNCER COLORRECTAL
Localización y Frecuencia de Metástasis
Hígado
38-60%
Ganglios linfáticos abdominales
39%
Pulmón
38%
Peritoneo
28%
Ovario
18%
Glándulas suprarrenales
14%
Pleura
11%
Huesos
10%
Cerebro
8%
Adaptado de Kemeny N, Seiter K. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. SCI ed.1993;589-594.