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ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS Dr. Iván Palomo G. Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca Estructura de los receptores de LT, LB, Cél. NK IgM α β δ ε ε Igα Igβ ζ ζ TCR ζ ζ BCR CD 16 (Fc IIIR) ζ ζ ζ NKp46 (NCR) CD94 NKG2A KIR Reconocimiento antigénico LT y CPA Algunas interacciones moleculares LT CD40L CPA CD40 CD5 CD72 CD2 LFA-3 CD4 O CD8 TCR MHC LFA-1 CD28 ICAM-1 B7 ACTIVACIÓN DE LT • Señal específica : TCR-MHC-Ag • Señal inespecífica : de CPA IL-1 IL-6 IFNa MOLÉCULAS ACCESORIAS CD2 LFA1 ICAM-1 CD43 CD5 CD28 CD45 CD4 CD8 SEÑALES QUE SE GENERAN EN LA MEMBRANA O INTRACELULARMENTE - Hidrólisis de PIP2 (Fosfatidil inositol difosfato) - Ca2+ intracitoplasmático - Fosforilación de proteínas HIDRÓLISIS DE PIP2 Y Ca2+ INTRACITOPLASMÁTICO - Reconocimiento de Ag por TCR- (CD3) - PIP2 Fosfolipasa C (FLC) IP3 + DAG IP3 DAG Ca2+ intracitoplasm. Ca2+ - Calmodulina Activación Prot--Kinasas Activación PKC Fosforilación de proteínas FOSFORILACIÓN Fundamental en la secuencia de activación • Proteínas tirosina-kinasas (PTKs) • Fosforilación de proteínas (en cascada). Especialmente residuos de Tirosina (Y) Transducción de señales en los linfocitos Dominios estructurales de proteínas Tirosinas kinasas familia src (lck, fyn ,blk) Y U Y SH3 NH2 SH2 Y COOH K M R familia syk (zap-70 y syk) Y Y NH2 SH2 SH2 Y COOH K R Transducción de señales en los linfocitos Dominios estructurales de proteínas Proteinas adaptadoras (memb. y citopl.) LAT NH2 COOH PY Grb2 NH2 SH3 SH2 SH3 COOH SLP-76 NH2 SH2 PY P: Prolina, Y: Tirosina, PPPP COOH ITAM: Dominio de Activación basado en Tirosinas del Inmuno-receptor Y: Tirosina, L: Leucina, I: Isoleucina Mecanismo básico de activación de los LT Diapositiva 1 de 2 a) CD4/CD8 CD45 TCR αβ ε δ ε ζ ζ Zap-70 p56lck SH2 SH2 Mecanismo básico de activación de los LT b) Diapositiva 2 de 2 CPA MHC-I LT Ras Sos P13K FL-C 1 Grb2 PIP2 Ca+2 IP3 PK-C DAG LAT SLP-76 O Sitio de fosforilación Vía de los PTK Vía de los MAP-kinasa CaM Calcineurina Vía de PK-C Cambios en la expresión genética. Cambios morfológicos y adquisión de funciones ayudadoras o citotóxicas. ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL EN LT ACTIVADOS Unión Ag-TCR-CD3 Segundos mensajeros Fosforilación de proteínas Transcripción de genes (codifican proteínas involucradas en la activación) (en minutos) CLASIFICACIÓN DE LOS GENES •Inmediatos, Tempranos, Tardíos • Proto-oncogenes celulares (c-fos, junc, c-myc) • Genes de Citoquinas (IL-2, IFN-,...) • Genes para receptores citoquinas (IL-2R, ...) Activación de Células T TCR Activación de Células T Activación de Células T Evolución de la Respuesta Inmune • Respuesta Inmune: Reconocimiento Activación Proliferación (clon y céls. de memoria) • Eliminación del Ag • Célula en reposo ACTIVACIÓN DE LT: MEDICIÓN • Producción de citoquinas • Actividad mitótica Mecanismo básico de activación de los LB Diapositiva 1 de 2 a) BCR CD21/CD19 CD22 SH2 P53/56lyn SH2 p72syk Mecanismo básico de activación de los LB b) Antígeno + C3d Diapositiva 2 de 2 PIP3 PIP2 Btk Ras Grb2 IP3 Ca2+ Sos BLNK Vía de las PTK (Btk, Lyn, syk) PK-C FL-Cy Vía de las MAP-kinasa O Sitio de fosforilación Cambios en la expresión genética. Cambios morfológicos y funcionales DAG CaM Calcineurina Vía de PK-C ACTIVACIÓN DE LB BCR - Reconocimiento antigénico - Transducción de señales LB vírgenes - Vida media corta (semanas) - Contacto con Ag - Activación, Proliferación - Diferenciación a Céls. Plasmáticas Ac Activación de células Célula blanco Ras PIP2 Sos FL-Cy1 P13K Ca+2 IP3 DAG PK-C Grb2 LAT SLP-76 Vía de las PTK Vía de las MAP-kinasa CaM Calcineurina Vía de PK-C O Sitio de fosforilación Cambios en la expresión genética. Cambios morfológicos y adquisición de funciones citotóxicas y secretora NK
