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PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza Antibióticos • Sustancias químicas, producidas por microorganismos, que matan o inhiben el crecimiento de otros organismos. • Son productos del metabolismo secundario y su rendimiento es relativamente bajo. • La síntesis química no puede competir • Producidos por hongos filamentosos y bacterias de grupo de los actinomicetos. • Se conocen mas de 8.000 sustancias antibióticas, la mayoría producidas por unos pocos géneros: – Streptomyces, Penicillium y Bacillus. Tipos de acción de agentes antimicrobianos “Los antibióticos matan o inhiben el crecimiento de otros organismos” Espectro de acción de algunos agentes terapéuticos Vancomicina Clasificación de los antibióticos según su estructura química Clasificación de los antibióticos según su modo de acción Elongación del RNA Actinomicina RNA polimerasa Rifampicina Estreptovaricinas Ejemplos de Antibióticos PRODUCCIÓN MUNDIAL ANUAL Y CONSUMO DE ANTIBIÓTICOS 15% 3% 37% 3% 17% 14% Cefalosporinas Macr—lidos Quinolonas Penicilinas Aminoglic—sidos Tetraciclinas Otros 11% Cada año se manofacturan más de 500 toneladas de agentes quimioterapeúticos PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS ß-lactámicos • Uno de los grupos de antibióticos más importante tanto históricamente como clínicamente. • Incluyen: las penicilinas, cefalosporinas y cefamicinas Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza Estructura de algunas penicilinas importantes Modo de acción de la penicilina Tipos de ßlactámicos Penicilinas Biosintéticas y Semisintéticas Fermentación de la penicilina • • • • Fermentación sumergida Tanques de 40.000 a 200.000 litros Producida como metabolito secundario Medio: –Licor de maceración de maíz –Lactosa –Fenilacético Purificación de la Penicilina PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS AMINOGLICÓSIDOS • Contienen aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos. • Para combatir bacterias gram negativas. • Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo con la únidad 30S del ribosoma. • Causan graves efectos secundarios y se desarrolla facilmente la resistiencia de los microorganismos a los mismos. • Su uso contra gram negativas a disminuido desde que se desarrollaron las penicilinas semisitéticas y las tetraciclinas. • Clínicamente útiles: 1. Estreptomicina (tuberculosis) 2. Kanamicina 3. Gentamicina 4. Neomicina • Se consideran hoy antibióticos de segunda elección cuando otros antibióticos son ineficaces. Kanamicina Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza Síntesis de la Estreptomicina • • • Streptomyces griseus Tres rutas bioquímicas Típico metabolito secundario Factor A de S. griseus 1µg de Factor A puro añadido a cultivos de una cepa mutante incapaz de producir Factor A puede conducir a la producción de mas de 1 g de estreptomicina PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS • Contienen grandes anillos lactónicos unidos a una parte glucídica. • Varían tanto en el anillo como en la parte glucídica. • Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo con la unidad 50S del ribosoma. • El macrólido más conocido es la eritromicina. • Se usa en lugar de la penicilina en pacientes alérgicos a esta y a otros b-lactámicos. • Otros macrólidos: 1. Oleandomicina 2. Espiramicina 3. Tylosina • La eritromicina ha resultado especialmente valiosa para el tratamiento de la legionelosis por la sensibilidad a la misma de la Legionella pneumophila. Eritromicina Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS TETRACICLINAS • Su estructura básica consta de un sistema con un anillo de naftaceno. A este anillo se unen algunos de los diversos componentes • Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo con la función de la subunidad 30S del ribosoma. • Fueron los primeros antibióticos de amplio espectro. Atacan a bacterias gram positivas y gram negativas. • La tetracilina, la aureomicina y la terramicina son producidos por microorganismos, pero existen también tetraciclinas semisintéticas • Las tetraciclinas son junto a los b-lactámicos los antibióticos más importantes de aplicación médica. • La tetraciclinas se utilizan tambíen en en medicina veterinaria, y, en algunos países, como suplemento alimentario para la aves y los cerdos. Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza Fermentación de tetraciclinas • La biosíntesis implica un gran número de pasos enzimáticos y su regulación es muy compleja. • En la clorotetraciclina hasta 72 productos intermedios implicando mas de 300 genes en Streptomyces aureofaciens. • La glucosa y el fosfato producen represión de la síntesis de clorotetraciclina. • En su producción se utiliza sacarosa en lugar de glucosa, para evitar la represión. Antivíricos “Dado que el hospedador y el virus utilizan la maquinaria metabólica y de reproduccion, y las estructuras del hospedador, los esfuerzos por controlar los virus con fármacos frecuentemente son tóxicos para el hospedador” Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza Compuesto quimioterapéuticos antivíricos Quimoterápicos antivíricos • Análogos de nucleósidos: – Zidovudina (AZT) • Inhibidores no-nucleósido: – Nevirapina – Ácido fosfonofórmico – Rifamicina • Inhibidores de la proteasa: – Saquinavir – Ritonavir Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza Interferón • Sustancias antivíricas producidas por muchas células animales en respuesta a la infección por ciertos virus: – IFN-a: leucocitos – IFN-b : fibroblastos – IFN-g : linfocitos • Los interferones de las células infectadas por virus interaccionan con los receptores de las células no infectadas y promueven la síntesis de las proteínas antivíricas que impide la posterior infección del virus. • Son específicos de especie • Uso como agentes terapéuticos • La producción endógena es estimulable Resistencia a antibióticos “Capacidad adquirida de un microorganismo para resistir los efectos de un antibiótico al cual es normalmente susceptible” Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza ¿De donde y por qué surgen genes de resistencia? • Probablemente se adquieren de los propios productores de antibióticos, a través de un proceso de intercambio genético. • Estos los desarrollaron para protegerse de los antibióticos que ellos producen. • La existencia de estos génes implica que, en condiciones adecuadas, es posible trasferir la resistencia a otros microorganismos. Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza Mecanismos de resistencia 1. Se carece de la estructura diana: • Los micoplasmas no poseen una pared celular típica. 2. Impermeable al antibiótico: • Las bacterias gram negativas son impermeables a la penicilina G. 3. El organismo es capaz de alterar el antibiótico inactivándolo: • b-lactamasas. 4. El organismo modifica la diana del antibiótico. • Resistencia a aminoglicosidos y cloramfenicol por mutaciones en el RNA ribosómico 5. Alteración de la vía metabólica bloqueada por el antibiótico. 6. Bombeo eficiente del antibiótico hacia el exterior (eflujo) Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza Mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos “La resistencia a los antibióticos puede estar codificada genéticamente por el microorganismo, bien en el cromosoma o en los plásmidos, los llamados plásmidos de resistencia o factores R Mecanismo de resistencia Ejemplo de antibiótico Base genética de la resistencia Mecanismo presente en Permeabilidad reducida Penicilinas Cromosómica Pseudomonas areuginosa Bacterias entéricas Inactivación del antibiótico (por ejemplo la penicilinasa; enzimas modificadoras como metilasas, acetilasas y fosforilasas) Penicilinas Plasmídica Cromosómica Cloranfenicol Plasmídica Cromosómica Plasmídica Staphylococcus aureus Bacterias entéricas Neisseria gonorrhoeae Staphylococcus aureus Bacterias entéricas Staphylococcus aureus Aminoglicósidos Alteraciones de la diana Eritromicina Rifampicina Estreptomicina Norfloxacina Cromosómica Staphylococcus aureus Bacterias entéricas Bacterias entéricas Bacterias entéricas Staphylococcus aureus Desarrollo de una vía bioquímica resistente Sulfonamidas Cromosómica Bacterias entéricas Staphylococcus aureus Eflujo Tetraciclinas Cloranfenicol Plasmídica Cromosómica Bacterias entéricas Staphylococcus aureus Bacillus subtilis Mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos mediados por plásmidos R La resistencia a antibióticos: un problema sanitario La resistencia a antibióticos: El caso de Neisseria gonorrhoeae • La penicilina ha dejado de ser un antibiótico útil. • Un número cada vez mayor de cépas productores de b-lactamasas • Las cepas resistentes se han desarrollado a partir de 1980. • Aunque los patógenos sigan siendo sensibles, se necesita mas dosis de antibiótico: Staphylococcus pyrogenes. • Agente causante de la escarlatina y la fiebre reumática La resistencia a antibióticos: un problema sanitario Otros usos peligrosos de los antibióticos • Como estimulador del crecimiento en piensos animales. • 50 mg de penicilina/kg de pollo alimentado ahorra 106 kg de pienso por año porque el aumento de peso es más rápido y la eficiencia de la alimentación mayor. • Razones: Inhibición de infecciones leves y reducción de la inflamación del epitelio intestinal. Pared intestinal más fina y con mayor capacidad de absorción. Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza COMBATIR LA RESISTENCIA 1. Uso racional controlado 2. Desarrollo de nuevos agentes a) Análogos a los existentes • Ensayos informáticos • Química combinatoria • Genética combinatoria 3. Nuevas clases de antibióticos: a) Nuevos aislamientos. b) Oxizolidionas • Interfieren en la interacción aminoacil-tRNA y el ribosoma • Inhibidores de aminoacilación Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza del CAUSAS PRINCIPALES DE MUERTE Africa Accidentes y heridas 7% América Enfermedades infecciosas 11% Otras 7% Otras 18% Enfermedades respiratorias 2% Enfermedades cardiovasculares 8% Accidentes y heridas 10% Cancer 5% Enfermedades perinatales, de la madre y nutriconales 10% Enfermedades perinatales, de la madre y nutriconales 4% Enfermedades infecciosas 61% Cancer 18% Enfermedades respiratorias 5% Enfermedades cardiovasculares 34% Búsqueda de antibióticos: Rastreo