Download ¿Qué relación tienen los superantígenos con las intoxicaciones

Salvador Ortiz Esquitino y David Martínez Pérez
1
INMUNOLOGÍA
SEMINARIO 9
David Martínez Pérez
Salvador Ortiz Esquitino
Salvador Ortiz Esquitino y David Martínez Pérez
2
INMUNOLOGÍA
SEMINARIO 9
¿ QUÉ RELACIÓN TIENE LOS SUPERANTÍGENOS
CON LA INTOXICACIÓN ALIMENTARIA Y EL
SINDROME DE SHOCK TÓXICO?.
1. SUPERANTÍGENOS, TCR Y MHC
1.1. INTRODUCCIÓN
Una de las áreas más interesantes e inexploradas que emergen del estudio de la
reactividad de los linfocitos T son los superantígenos (Sag). Los Sag son proteinas de
origen bacteriano o viral (Tabla I). Los más importantes en patología humana son
secretados por bacterias (exotoxinas). Se sabe que, mientras que un Ag (péptido) en
particular puede ser reconocido por 1/100000 linfocitos T de un organismo, e inducir su
activación y proliferación, un superantígeno puede llegar a activar entre un 1% y un 20 %
de los linfocitos T. Esta activación masiva de linfocitos T tiene dos particularidades: A) Es
inespecífica. Es decir, activa a linfocitos T con independencia de los antígenos (péptidos)
que éstos reconozcan. B) La actividad de los Sag depende de la presencia de células MHCII + (las APC), sin embargo no se requiere el procesamiento ni la presentación antigénica.
Es decir, mientras que los antígenos proteicos extracelulares convencionales han de ser
endocitados, degradados por proteasas, acoplados los péptidos resultantes en la hendidura
de las moléculas MHC-II y presentados en membrana a los linfocitos T, los Sag actúan con
independencia de estos procesos.
La base molecular de su actividad se puede detallar como sigue. Los Sag se unen
por un extremo a la cadena  del receptor de los linfocitos T (TCR) y por otro a la
molécula MHC-II, a modo de puente (ver las figuras). La unión al TCR y a MHC se lleva
a cabo por fuera de la zona de contacto MHC-Péptido-TCR. De esta manera, se "fuerza" la
interacción entre la APC y el linfocito T, con independencia de los péptidos que se están
presentando y con independencia de la especificidad del linfocito T.
A través de experimentos de manipulación genética se observó que el cada SAg
interacciona con los linfocitos T que tienen un TCR determinado. En particular aquellos
que en el proceso de reordenación génica aleatoria utilizan un segmento V determinado
para codificar la cadena  (ver figura de genes del TCR). Por ejemplo, el Sag TSST-1 se
une a los linfocitos T que emplean el segmento V 2 para  (V2). De hecho, el lugar físico
de la unión a la cadena  está constituido por los residuos codificados por el segmento V
en particular. La mayoría de los Sag, sin embargo, son menos restrictivos, de manera que
pueden interaccionar con distintos V estructuralmente relacionados (familias V). Así,
por ejemplo, el Sag SEA, puede estimular virtualmente a todos los linfocitos T con V
1,3,10,11,12 ó 17 (que son aproximadamente el 15% de todos los linfocitos ) (ver tabla
2).
Salvador Ortiz Esquitino y David Martínez Pérez
3
TABLA 1
BACTERIA
Staphylococcus aureus
Streptococci Grupo A
Mycoplasma arthriditis
Mycobacterium tuberculosis
Yersina pestis
VIRUS
MMTV (retrovirus tipo B)
IDDMK1222 (retrovirus endogeno
humano)
VIH
Virus de la rabia
Proteína
Enfermedad asociada al
Sag
Enterotoxinas
Intoxicación alimentaria
Síndrome de shock tóxico
Esclerosis múltiple ?
Enterotoxina pirogénica Psoriasis?
Reumatismo cardiaco
Mitógeno de célula T
Artritis?
No identificado
Tuberculosis
No identificado
Síndrome de Reiter
SAg viral
PPOL-ENV-U3
Nef
Proteína
de
nucleocapsida
Virus de Epstein-Barr
No identificado
Citomegalovirus
(herpesvirus No identificado
humano)
Tumor de mamíferos
Diabetes millitus
SIDA
la Rabia
Linfoma de células T
Inclusiones citomegalicas
TABLA 2
Expresión de V en las células T respondedoras
Enterotoxinas
Ratones
Seres humanos
SEB
V 7,8.1-8.3,17
V 3,12,14,15,17,20
SEC 2
V 8.2,10
V 12,13,14,15,17,20
SEE
V 11,15,17
V 5.1,6.1-6.3,8,18
TSST-1
V 15,16
V 2
Muchos autores han sugerido que en principio los SAg sirven para confundir y
mantener ocupado el sistema inmune, mientras el patógeno escapa de su eliminación.
Considerables SAgs han sido implicados en síndromes de "shock", como intoxicación
alimentaria o shock tóxico. Pero este probablemente no sea su propósito, ya que violaría la
regla general de que parásito y hospedador deben coexistir.
También se ha sugerido que los SAgs puedan estar involucrados en el desarrollo de
enfermedades autoinmunes. Aquí la hipótesis es que un gran número de linfocitos T (a)
son estimulados por un SAg patógeno y estos a su vez activan linfocitos contra Ag de un
tejido en particular, por ejemplo tejido cardiaco, renal, etc.
La unión del SAg al TCR y al MHC es similar a la unión de TCR-péptido-MHC
pero la topología es bastante diferente. En particular, se ha visto que mutaciones en la
superficie exterior del dominio V afecta seriamente a las interacciones del TCR (V) con
el SAg, pero no afecta el reconocimiento del péptido-MHC lo que quiere decir que el
superantígeno interacciona en una región distinta de V que la que reconoce el Ag
Salvador Ortiz Esquitino y David Martínez Pérez
4
(péptido). Observandose que CDR1 y CDR2 de V3 están implicadas en el
reconocimiento de SAg bacteriano. Sin embargo, no se ha observado la implicación de
CDR3.
La siguiente figura muestra el complejo de unión de SAg con TCR y MHC de
clase II, que presenta un péptido, mostrando las cadenas , de la MHC-II, y la V del
TCR de la célula T:
1.2. ¿POR QUÉ EL SAg SOLO INTERACCIONA CON LAS CADENAS V?
Salvador Ortiz Esquitino y David Martínez Pérez
5
Una posibilidad es que la cadena V ofrece la única cara accesible del TCR, porque
CD4 bloquea la V (como se ha sugerido por estudios de bloqueo de Ac). Otra posibilidad
más exótica es que el SAg ha usurpado un mecanismo fisiológico importante para la
activación de linfocitos T que raras veces es usado. Por ejemplo, timocitos inmaduros que
expresan bajos niveles de TCR y aun así son marcadamente sensibles a Ag. Quizás allí
exista una proteína celular que une la cadena V del TCR con una molécula MHC.
Concluyendo podemos decir de los superantígenos:




Los SAgs se encuentras entre los mitógenos naturales de células T conocidos
más potentes.
Las células T que responden a cada SAg expresan un gen V particular en sus
receptores para el Ag (TCR).
La respuesta frente al SAg precisa de células presentadoras de Ag-APC que
expresen moléculas de clase II de MHC, pero NO precisa ser procesado ni
presentado por la HLA-II.
Los SAgs se unen directamente a las moléculas de clase II del MHC en las
células accesorias. Pero su unión entre TCR –HLA-II, no tiene que ser
específica.
2. RESPUESTA INMUNE
Salvador Ortiz Esquitino y David Martínez Pérez
6
La extraordinariamente elevada frecuencia de células T CD4+ que responden a SAg
tiene varias implicaciones funcionales. De forma aguda la exposición a
concentraciones elevadas del SAg conduce a reacciones sistémicas como la fiebre, o el
shock cardiovascular. Estas alteraciones están mediadas probablemente por elevadas
concentraciones de citoquinas como el TNF- (factor de necrosis tumoral), producidas
directamente por las células T activadas o los macrófagos activados por células T. A
concentraciones elevadas, el TNF- pasa de actuar localmente (su modo de actuación
fisiológico) a actuar de manera generalizada por el organismo (efecto sistémico).
ESQUEMA DE RESPUESTA INMUNE
Salvador Ortiz Esquitino y David Martínez Pérez
Ag *
7
Activación !!
Linfocito B
Linfocito B
Diferenciación
y
Proliferación
Il -4
S u pe ran tí ge n o
IL-5,6
Linfocito T
Ag *
H
?
Ag
IL-1
Activación !!
APC
APC
IL-2
IFN-gamma
TNF
HLA-II
3. PATOLOGÍA
Las patologías de los SAgs suele estar asociada a una sobreproducción de citoquinas,
debido a la gran activación de linfocitos provocada por el SAg en cuestión (enterotoxinas
en nuestro caso). Otras patologías asociadas vienen por la activación por el SAg de
linfocitos T anérgicos, ya que pueden reconocer Ags propios del organismo, y producir una
enfermedad autoinmume.
Unas de las patologías más estudiadas son la intoxicación alimentaria y el síndrome de
shock tóxico (que se caracteriza por shock, desprendimiento de la piel, conjuntivitis y
trastornos gastrointestinales graves, y que puede progresar a insuficiencia renal y
respiratoria, incluso la muerte). La administración más prolongada de enterotoxinas a
ratones produce debilidad, atrofia del timo y una inmunodeficiencia profunda, también
probablemente secundaria a una producción elevada de citoquinas, por ejemplo de TNF.
Staphylococcus aureus organismo:
Gram-positive cocci
Facultativa
Crece 10-45 ºC (opt. 40-45)
Crece pH 4.5 - 9.3 (opt. 6-7)
Requiere factores de crecimiento orgánicos
Tolerante a la sal
Sensible al calor
No compite bien con la flora de la comida
Salvador Ortiz Esquitino y David Martínez Pérez
8
Enfermedades
Piel escamosa
Síndrome de llagas en la piel
Síndrome de shock tóxico
Infecciones nosocomiales
Intoxicación alimentaria
vómitos, diarrea, nauseas, calambres
Comienzo de la patología 1-6 hr
Recuperación 1-3 días
Incidencia en el medio y comida:
Llevados por animales y humanos piel y cavidad nasal
Comidas de origen animal
Comidas muy manipuladas
Frecuentemente asociadas con epidemias:
jamón cocido
cerdos
salados
pastas
leche en polvo
Abuso del uso de tampones durante el periodo mestrual de las mujeres jóvenes,
sobre todo de tampones superabsorbentes, que pueden crear condiciones idóneas
para la proliferación de la bacteria, en el caso del síndrome de shock tóxico.
Factor de riesgo: improbable a condiciones de producción y almacenaje.
Toxinas
enterotoxinas
toxina del shock tóxico
Enterotoxinas
Tipo: A, B, C1, C2, C3, D, E (SEA, SEB, etc.)
SEA la más común en epidemias alimenticias
SEB producida en altas dosis pero variable
TSST-1 Toxina del síndrome de shock infeccioso
Modo de acción
¿ estimulas el nervio vago del intestino?
Efectos del superantígeno
Resistente a calor, radiación, y enzimas proteolíticas
Dosis toxina ~ 1 5g
Producción favorecidas por condiciones optimas de crecimiento
Producido durante la última fase de crecimiento y en la fase estacionaria
Necesita alrededor de 107 cells/g para ser tóxica
Prevención y tratamiento
Higiene
Salvador Ortiz Esquitino y David Martínez Pérez
9
No permitiendo el crecimiento del organismo en la comida
Utilizar de forma discontinua los tampones durante el periodo mestrual de la mujer
joven.
Tratamiento de antibióticos? No valido en caso de la intoxicación alimentaria, ya
que la producción de enterotoxina puede ser previa a la ingesta, sin embargo en el
caso del shock tóxico, es conveniente el tratamiento con antibiótico, y la
localización y destrucción del foco infeccioso.
Tratamiento para el shock
Neutralizantes de las enterotoxinas
Detección de toxinas
Ensayos tradicionales con animales
Ensayos inmunológicos
Reactivos de precipitación (Ouchterlony, microslide)
Hemaglutinación
ELISA, RIA
Hay problemas para descubrir el foco de contaminación en la comida, pero la
sensibilidad es de 1 ng/g comida