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SÍNTESIS DE INHIBIDORES ENZIMÁTICOS. UDP-DGALACTOPIRANOSIL MUTASA: BIOMIMÉTICOS Y
MECANISMO.
José KOVENSKY
Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias Exactas y
Naturales (UBA), Ciudad Universitaria, Pabellón II, 3er. Piso. 1428
Buenos Aires, Argentina. Département de Chimie, Associé au CNRS,
Ecole Normale Supérieure, 24 rue Lhomond 75231 Paris Cedex 05,
Francia. e-mail: [email protected] / [email protected]
La D-galactofuranosa es un componente estructural de diferentes
polisacáridos y glicoconjugados aislados de agentes infecciosos tales
como bacterias, protozoarios y hongos, pero no se ha hallado en
mamíferos, y en particular no está presente en el hombre. Estos
polisacáridos de membrana poseen como elemento estructural terminal
una secuencia disacarídica que contiene una unidad galactofuranosa.
La Uridina 5’--D-galactofuranosil pirofosfato (UDP-Galf) es el
donor de Leloir requerido por las galactofuranosil transferasas. La UDPGalf se biosintetiza mediante una reacción enzimática atípica a partir de
UDP-Galactopiranosa (UDP-Galp) que es catalizada por la UDPgalactopiranosil mutasa. Debido a su ausencia en el hombre, esta mutasa
es una enzima particularmente atractiva para la síntesis de inhibidores
específicos. Nuestro equipo desarrolló la síntesis de D-galactofuranosil
fosfonatos y difluorofosfonatos. Estos
O
biomiméticos son capaces de actuar como
HO
NH
O
inhibidores enzimáticos. Se sintetizó el
O
O
CH2 P O P O
N
O
análogo carbonado de la UDP-DOH
O
O
O
galactofuranosa, el cual resultó un
OH
HO OH
inhibidor competitivo de la UDPOH
galactopiranosil mutasa.
Una estrategia racional para la síntesis de inhibidores requiere la
comprensión del modo de acción de la mutasa. Con el objetivo de
verificar un mecanismo recientemente propuesto para la conversión
UDP-Galf  UDP-Galp, sobre un modelo químico para esta reacción
enzimática atípica, estudiamos la regioselectividad de la apertura de un
derivado 1,4-anhydro galactopiranosa con diferentes nucleófilos.