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Clasificación de Agentes Antibacterianos según el sitio de acción
Pared celular
ADN girasa
quinolonas
Penicilinas
Cefalosporinas
Vancomicina
Cicloserina
ARN polimerasa
Rifamicina
Inhibidores de la
síntesis proteica
Subunidad 30S
Aminoglicósicos
Tetraciclinas
Metabolismo ácido
tetrahidro fólico
Sulfas
Trimetoprima
Subunidad 50S
Espacio periplasmático
Membrana celular
Figura 13
Macrólidos
Lincosamidas
Estreptograminas
Cloramfenicol
DHFA= ác dihidrofólico; THFA= ác tetrahidrofólico
Biosíntesis de la pared celular
Etapa I
UDP-N-acetilglucosamina-3-piruvil éter
Biosíntesis de la pared celular
NADPH
O
NADP
NH
O
HO
N
O
O O P O P O
OO-
O
O
HO
HN
CH
H3C
C
OH
CH3
O
OH
ácido UDP-N-acetilmurámico (UDP-MurNAc)
CO2H
ATP
Etapa I
1. L-Ala
2. D-Glu
3. L-Lys
O
ADP
HO
O O
O
NH
O
O
P
O P
-
N
O
HO
H3C
C
O
C
O O
H
N C C
H
CH 3
OH
UDP-N-acetilmuramil tripéptido
O
H
N
CH C
H
N
CH CO2H
(CH2)2
(CH 2)4
CO2H
NH2
D-Glu
A TP
O
OH
CH3
L-Ala
O
O-
O
HN
CH
O
L-Lys
CICLOSERINA
D-alanil-D-alanina
alanina
sintetasa
racemasa
D-alanil-D-alanina
2 D-Ala
2 L-Ala
O
NH
HO
O O
A DP
O
O
P
O P
-
O
N
O
HO
C
O
C
OH
CH 3
O O
H
N C C
H
CH3
L-Ala
O
O-
O
HN
H 3C CH
O
O
H
N
CH C
UDP-N-acetil muramil pentapéptido
OH
O
H
N
CH C
(CH2)2
(CH2)4
CO2H
NH2
D-Glu
L-Lys
O
H
N
CH C
CH3
D-Ala
H
N
CH CO2H
CH 3
D-Ala
Esquema 2.2. Secuencia de reacciones finales de la primera etapa de la biosíntesis de la pared
celular de las bacterias (Representada por S. aur eus)
UDP-N-acetil muramil pentapéptido
+
P
Membrana
O
-O
O
-
O
9
translocasa/Mg++
HO
O O
O
O
O
P
O P
O-
lípido
O
lípido
membrana
O
O+
HO
Etapa II
H3 C
O
HN
CH
C
O O
H
N C C
H
CH3
C
UMP
+
HO
CH3
P
OH
OO
H
N
CH C
H
N
O
CH C
(CH2) 2
(CH2 )4
CO2 H
NH2
O
H
N
CH C
H
N
CH CO2 H
CH3
CH3
undecaprenil pirofosfato-N-acetil-muramil pentapéptido
UDP-N-acetilglucosamina
UDP
HO
O
O
O P
O P
HO
OH
O O
1
HO
H3C
4
O
O
O-
O
lípido
membrana
O-
O
C
O
NH
H3C
HN
CH
C
CH3
O O
C
H
O
N C C
H
CH3
H
N
O
CH C
H
N
O
CH C
(CH2 )2
(CH2)4
CO2H
NH2
H
N
O
CH C
CH3
H
N
CH CO2 H
CH3
undecaprenil pirofosfato-N-acetil-muramil
pentapéptido--(1-4)-N-acetil glucosamina
HO
O
O
O P
O P
HO
O O
OH
4
HO
O
O
1
O-
O
lípido
membrana
O-
O
H3 C
C
O
NH
H3C
HN
CH
C
CH3
O O
C
H
O
N C C
H
CH3
O
H
N
O
H
N
CH C
(CH2 )2
(CH2) 4
CO2H
NH2
O
H
N
CH C
H
N
CH C
CH CO 2H
CH3
CH3
undecaprenil pirofosfato-N-acetil-muramil
pentapéptido--(1-4)- N-acetil glucosamina
glicil-ARNt
(secuencia repetida 5 veces)
ARNt
HO
Etapa II
O
HO
O O
OH
HO
H3C
4
O O P O P O
OO-
O
1
O
lípido
membrana
undecaprenil pirofosfato- N-acetil-muramil
pentapéptido--(1-4)-N-acetil glucosamina
con cadena lateral pentaglicina
O
NH
C
HN
CH
H3C
C
CH3
O
O
H
C
N
C
C
O
H
CH3
O
O
H
N
CH C
O
H
N
CH C
(CH2) 2
CO 2H
O
H
N
(CH2 )4
CH C
H
N
CH CO2 H
CH3
CH3
HN
(Gly) 5 NH2
peptidoglicano aceptor (peptidoglicano en crecimiento)
GLICOPÉPTIDOS
transglicosilasa
undecaprenil pirofosfato
HO
HO
O O
OH
O
H3 C
4
1
O O
O
O
C
O
NH
HN
H3 C CH
C
CH3
O
n+1
O
O
C
N
H
H
C
C
CH3
H
N
O
CH C
(CH2) 2
CO 2H
H
N
O
CH C
(CH2 )4
O
H
N
CH C
CH3
H
N
CH CO2 H
CH3
HN
(Gly) 5 NH2
Cadena lineal del peptidoglicano extendida en una unidad disacárida
Cadena lineal del peptidoglicano
Cadena lineal del peptidoglicano
N-acetilglucosamina G
N-acetilmurámico M
G
HO
HO
HO
O O
HO
O
O
OH
4
O
H3 C
O
1
OH
O O
C
H3C
O
O
L-Ala
H3C
HN
CH
C
H3 C
CH3
NH
C
H3C
HN
CH
NH
H3C
C
C
CH (CH2 )2 CO2H
L-Lys
G
CH (CH2 )4
C
C
O
H
N
M
(Gly)5 NH2
O
O
H3 C
NH
H3 C
O
O
NH
H3 C
M
CH
L-Ala
H3C
G
CH (CH2 )4
NH
C
CH
NH
NH
CH
H
CH (CH2)4 N
C
O
O
CH (CH2)4
C
CO2H
H
N (Gly)5 NH2
O
NH
H3C
(Gl y) 5 N
H
CH
C
O
O
NH
D-Ala
H3C
CH
C
O
NH
D-Ala
H3C
(Gly)5 NH
2
CH
C
HN
HN
L-Lys
H
N
NH2 H
CH (CH2)2 CO
C O H3 C CH
C
CH (CH2)2 CO 2D-Ala
H
C O
D-Glu
O H3 C
HN
C O
transpeptidasa
HN
CO2H
O
HN
C
C
G
CH
C
G
O
HN
ANTIBIÓTICOS
-LACTÁMICOS
HN
n+1
CH
CH (CH2 )2 CO2H
D-Glu
CH3
O
NH
CH
O
C
C
O
C
C
D-Ala
Etapa III
n+1
HN
D-Ala
O O
O
O
O
O
4
1
O
O
NH
Biosíntesis de la pared celular
M
CH
CO2 H
Entrecruzamiento de cadenas
del polímero peptidoglicano
Gram (+)
Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
● Antibióticos β-lactámicos
Son el grupo de agentes antibacterianos de mayor importancia. Esto se debe a su
amplio espectro de acción y su baja toxicidad
Aspectos estructurales
β-lactámicos Clásicos
β-lactámicos No Clásicos
(1971)
(1980)
(1929/1942)
(1949)
(1976)
(1976)
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
● Nomenclatura:
Derivados del ácido penicilánico
3S,5R,6R
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
● Nomenclatura:
Derivados del ácido penicilánico
3S,5R,6R
Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
● Antibióticos β-lactámicos
Son el grupo de agentes antibacterianos de mayor importancia. Esto se debe a su
amplio espectro de acción y su baja toxicidad
Aspectos estructurales
β-lactámicos Clásicos
● Historia
→ Alexander Fleming 1929
Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
● Antibióticos β-lactámicos
Son el grupo de agentes antibacterianos de mayor importancia. Esto se debe a su
amplio espectro de acción y su baja toxicidad
● Historia
β-lactámicos Clásicos
→ Howard Florey, Ernest Chain; 1942-1943
-Producción industrial de penicilina
-Tratamiento de heridos de la Segunda Guerra Mundial
→ Sheehan, primera síntesis total (1958)
Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
● Antibióticos β-lactámicos. Mecanismo de acción
Los antibióticos β-lactámicos actúan inhibiendo la última etapa de la biosíntesis de
la pared celular: el entrecruzamiento de las cadenas de peptidoglicano
Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
● Antibióticos β-lactámicos
Antibióticos β-lactámicos
Porqué la β-lactama es más reactiva frente a
nucleófilos (la enzima) que el enlace peptidico?
● Tensión del anillo β-lactámico
● Mayor carácter electrofílico de carbono carbonílico
Comparación de la estructura de la penicilina y la D-Ala-D-Ala del
peptidoglicano
Antibióticos β-lactámicos
Antibióticos β-lactámicos
● Muy baja toxicidad
“Fármaco maravilloso”
● Amplio espectro de actividad
RESISTENCIA
BACTERIANA
● Variación en la permeabilidad de las bacterias
● Variación en la afinidad por la enzima
● β-lactamasas
Antibióticos β-lactámicos
Antibióticos β-lactámicos
Resistencia Bacteriana debida a β-lactamasas
Figura 104
Figura 105
Antibióticos β-lactámicos
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
● Penicilinas Naturales:
Actividad antibacteriana
Mayormente Gram (+)
Mayormente Gram (+)
Formas de administración
IM, IV
oral
Estabilidad frente a β-lactamasas
baja
baja
Estabilidad medio ácido
mala
buena
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
● Estabilidad en medio básico:
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
● Estabilidad en medio ácido (participación del grupo carbonilo de la cadena lateral)
Figura 112
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
● Penicilinas Naturales:
Actividad antibacteriana
Mayormente Gram (+)
Mayormente Gram (+)
Formas de administración
IM, IV
oral
Estabilidad frente a β-lactamasas
baja
baja
Estabilidad medio ácido
mala
buena
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
● Penicilinas semisintéticas:
Síntesis de Penicilinas modificadas:
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas Semisintéticas
● Penicilinas resistentes a β-lactamasas:
Los grupos metoxi evitan que la β-lactamasa
ataque el carbonilo β-lactámico
Meticilina:
● Baja estabilidad en medio ácido
● Actividad principalmente Gram (+)
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas Semisintéticas
● Penicilinas resistentes a β-lactamasas:
Los grupos metoxi evitan que la β-lactamasa
ataque el carbonilo β-lactámico
Meticilina:
● Baja estabilidad en medio ácido
● Actividad principalmente Gram (+)
Isoxazolil penicilinas:
● Estables en medio ácido
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas Semisintéticas
● Penicilinas de espectro extendido (aminopenicilinas)
● Mayor espectro de actividad antibiótica [Gram (+) y Gram (-)]
● Buena estabilidad en medio ácido
● Sensibles a β-lactamasas
● Vía de administración: IM-IV/oral
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas Semisintéticas
● Penicilinas de espectro extendido (aminopenicilinas)
● Mayor espectro de actividad antibiótica [Gram (+) y Gram (-)]
● Buena estabilidad en medio ácido
● Sensibles a β-lactamasas
● Vía de administración: IM-IV/oral
El profármaco no es activo "per se", sino que está
diseñado para que un proceso metabólico en el
organismo libere el verdadero compuesto activo. El
objetivo es facilitar la llegada del fármaco al sitio de
acción.
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas Semisintéticas
● Bacampicilina (es una prodroga)
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas Semisintéticas
● Penicilinas antipseudomonas
● Activas contra pseudomosas
● Vía de administración: IM-IV
● Sensibles a β-lactamasas
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas Semisintéticas
● Penicilinas antipseudomonas
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas Semisintéticas
● Penicilinas antipseudomonas
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas Semisintéticas
● Penicilinas antipseudomonas
Resistente a β-lactamasas
Activo contra Pseudomonas (salvo P.
aeruginosa) y contra otras bacterias
Gram (-)
Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
● Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
Aspectos estructurales
β-lactámicos Clásicos
(1929/1942)
(1949)
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
Hongo Género
Cephalosporium
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
Clasificación
PRIMERA GENERACIÓN
● Activas contra cocos (estafilococos y estreptococos) y otras bacterias Gram (+) y poco contra bacterias
Gram (-)
SEGUNDA GENERACIÓN
● Menos activas contra bacterias Gram (+) pero amplían el espectro Gram (-) respecto a la primera
generación
TERCERA GENERACIÓN
● Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generación,
pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación. Se utilizan
especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes (buena
resistencia a β-lactamasas).
CUARTA GENERACIÓN
● Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio de
actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera
generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas Clase 2b
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
Mecanismo de acción
Inhiben la transpeptidasa y por lo tanto el entrecruzamiento de cadena del peptidoglicano, constituyente
de la pared celular.
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
PRIMERA GENERACIÓN
Activas contra cocos
(estafilococos y estreptococos)
y otras bacterias Gram (+) y
poco contra bacterias Gram (-)
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
PRIMERA GENERACIÓN
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
PRIMERA GENERACIÓN
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
PRIMERA GENERACIÓN
Figura 118
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
PRIMERA GENERACIÓN
Administración oral
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
PRIMERA GENERACIÓN
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
SEGUNDA GENERACIÓN
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
SEGUNDA GENERACIÓN
Cefamicinas
● Estabilidad frente a β-lactamasas
● Estabilidad frente a estearasas
Antibióticos β-lactámicos
TERCERA GENERACIÓN
Cefalosporinas
Menos activas contra cocos Gram (+) que son
susceptibles a las cefalosporinas de primera generación,
pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas
de primera y segunda generación. Se utilizan
especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias
causadas por bacterias multiresistentes.
● Estabilidad frente a β-lactamasas
● Actividad Gram (-)
● Estabilidad frente a estearasas [Activ. Gram (-)]
● Actividad antipseudomonas
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
CUARTA GENERACIÓN
Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio
de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera
generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas Clase 2b