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UNIVERSIDAD CENTRO OCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO”
DECANATO DE MEDICINA “PABLO ACOSTA ORTIZ”
COORDINACION DE POST-GRADO
AREA INMUNOLOGIA
Introducción al Sistema Inmunológico
Dra. Elisa Angela D’Angelo
Sección de Anatomía Microscópica
Departamento de Ciencias Morfológicas
Sección de Anatomía Micros´cópica
SISTEMA INMUNOLOGICO
Capacidad de distinguir
lo extraño de lo propio,
y destruirlo.
Antígeno: culaquier molécula capaz de
activar una Respuesta Inmunológica
Developed by Lydia Schindler, Donna Kerrigan M.S., Jeanne Kelly
http://press2.nci.nih.gov/sciencebehind/immune/immune01.htm
TIPOS DE
RESPUESTA INMUNOLOGICA
Inmunidad Innata o Natural o Inespecífica
La respuesta no es específica contra el antígeno
No hay Memoria Inmunológica
La respuesta es siempre de la misma intensidad.
Inmunidad Adquirida o Específica
La respuesta es específica
Presentación Antigénica
Memoria Inmunológica
La segunda respuesta es de mayor intensidad
Características de la Inmunidad
Natural y la Específica
Tipo
Natural Adquirida
MALT
Barreras
SALT
Moléculas Complemento Anticuerpos
circulantes
Citokinas Citokinas
Células Fagocitos
Linfocitos
Células NK
CPA
Piel
Mucosas
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
¿En que se diferencia
la Respuesta Inmunológica
Innata contra agentes
Infecciosos Bacterianos
y virales?
¿Participan los mismos
mecanismos inmunológicos?
RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICA
Toxinas bacterianas
M
Los Antígenos activan de
forma inespecíficas a
células fagocíticas:Macrófagos
IL-12
IL-1
TNF-
NK
Activan las
Células NK
Los Macrófagos
activados
producen IL-12,
IL-1 y TNF-
Aumenta la
Producción de
IFN-
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICA
Efecto de la producción de IFN-
IFN-
Producción de
M
Radicales libres
que destruyen el
Antígeno
Activación de
Macrófagos
T
TH1
IFN-
Destrucción
del
IL-1
Antígeno
TNF-
Activación de linfocitos T
y diferenciación TH1
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICA
M
T
Quemokinas
M
T
IL-12
T
CD28
IL-1
TNF-
NK
IFN-
M
IL12-R
T
SO
TH1
CMR 1998 11
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
Menciona tres características de la
respuesta Inmunológica Inespecífica
Cree usted que la piel
es un mecanismo de defensa natural?
¿Los queratinocitos
tienen función inmunológica?
Respuesta Inmunológica Específica
Células que participan
Células Presentadoras
Capaces de reconocer Antígenos
Linfocitos
Que destruyen Antígenos:
B
T
Células Plasmáticas
RESPUESTA INMUNOLOGICA
ESPECIFICA
FASE
DE RECONOCIMIENTO
FASE
DE ACTIVACION
FASE
EFECTORA
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE DE RECONOCIMIENTO
Ag
Ag
CMH II
Virus
Célula Presentadora
de Antígenos
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE DE ACTIVACION
TCR
T
B
Expansión Clonal
del Linfocito
Célula
Plasmática
Igs
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE EFECTORA
CITOKINAS
CITOTOXICIDAD
Linfocitos T
Eliminación
Inmunoglobulinas Agente Agresor
Células
Plasmáticas
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
EN LA DEFENSA CONTRA INFECCIONES
Bacterias
Antígenos Extracelulares
Toxinas Bacterianas
Bacterias Intracelulares
Virus
Antígenos Intracelulares
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE DE
RECONOCIMIENTO
•Participan las Células Presentadoras de Antígenos
•Reconocen el Antígeno a través de moléculas de
•membrana
•Presentan los Antígenos a los Linfocitos
Moléculas de Membrana de las
Células Presentadoras de Antígenos
Complejo Mayor de Histocompatiblidad
Clase I: CMH I
Todas las células
Complejo Mayor de
Histocompatiblidad
Clase II: CMH II
Células Presentadoras de Antígenos
Jan Klein, Akie Sato. NEJM, 2000:Volume 343:702-709
Reconocimiento Especifico
del Antígeno
Ag
CPA
CMH I
Presenta Antígenos
Intracelulares
CMH II
Presenta Antígenos
Extracelulares
Ag
CMH II
Que tipo de Molécula
del CMH
poseen los
Macrófagos????
FASE DE RECONOCIMIENTO
• Reconocimiento del Antígeno
• Células Presentadoras de Antígenos
• Presentación al Linfocito a través de Moléculas del
Complejo mayor de Histocompatibilidad I y II
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE DE RECONOCIMIENTO
Células Presentadoras de Antígenos
Antígeno
TCR
TCR
Elevada expresión de MHC-II
Activan linfocitos T “naive”
Centinelas
Distribuidas en todos los tejidos
Steinman 1991; Stingl 1995; Tapias 1993
Capacidad fagocitica
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
Linfocitos
Existen diferentes poblaciones de linfocitos,
caracterizados por la presencia de proteínas de
membrana específicas, denominadas “Marcadores” (CD).
Linfocito T
Reconocen Ags ,
asociados al CMH,
a través de su receptor
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
PRESENTACION ANTIGENICA
El Linfocito reconoce al Antígeno a través del
receptor (TCR), solo en el contexto del CMH.
La activación del
Linfocito depende
de la afinidad del
TCR por el Ag y de
la presencia de
moléculas
co-estimuladoras.
APC
LT
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE DE
ACTIVACION
•El linfocito reconoce el antígeno unido al CMH
•de la Célula Presentadora de Antígeno
•Activación del Linfocito
•Diferenciación en TH1 y TH2
•generación de Células Efectoras y células de Memoria
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
CPA
TCR
T
T
T
CMH II
T
T
T
Ag
LINFOBLASTO Expansión Clonal
del Linfocito T
ACTIVACION DEL LINFOCITO
t
T
T
Aumento del número de Linfocitos
que reconocen el mismo Antígeno
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
RESPUESTA INMUNOLOGICA CELULAR
ACTIVACION DEL LINFOCITO T
T
TCR
CPA
Citokinas
T
T
CMH II
Célula Plasmática
T
T
B
Producción de Anticuerpos
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
ACTIVACION DEL LINFOCITO T
La activación del Linfocito T se realiza
gracias a la transmisión de señales químicas
que viajan desde la membrana plasmática
hasta el núcleo, a través de la fosforilación de
Proteínas Intracelulares
que transmiten las señales de activación.
A continuación se presenta
un esquema general de las diferentes proteínas
que participan en la activación del Linfocito
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
ACTIVACION DEL LINFOCITO
Th
IL-2
IL-12
IFN-
IL-4
ANTI-IL12
IL-2, IL-4
?
Th1
IFN-, IL-12,
TNF
Th2
IL-4, IL-5, IL-6
IL10
Linfocitos T colaboradores (Th):
- expresan en su membrana el marcador CD4
-reconocen el antígeno asociado al CMH II
Linfocitos T citotóxicos que expresan el marcador (CD8)
-reconocen el antígeno asociado al CMH I
Los Linfocitos TH a su vez se dividen en TH1 y TH2,
produciendo diferentes citokinas.
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
MEMORIA INMUNOLOGICA
Una vez que se activan los Linfocitos,
generan clonas de células hijas efectoras
y de memoria.
En un próximo encuentro
con el mismo Ag,
la respuesta será más fuerte
y rápida.
Expansión Clonal
del Linfocito
¿Porque el Sistema Inmunológico
no reacciona contra los
antígenos propios???
Durante el período embrionario,
ocurre un proceso de selección en el
Timo, que permite que solo aquellos
Linfocitos que no reconocen Antígenos
propios sobrevivan.
El fenómeno, que impide que
los Linfocitos reaccionen contra antígenos
propios se denomina
Tolerancia Inmunológica.
Tolerancia Inmunológica
SELECCION POSITIVA
Selección de linfocitos que son capaces de reconocer el
CMH. Los linfocitos competentes sobreviven.
Linfocitos incompetentes
 Apoptosis
SELECCION NEGATIVA
Linfocitos con receptores
capaces de reconocer
Antígenos propios ( autorreactivos)
 Apoptosis
 Anergia Clonal
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
Cuando los mecanismos de Tolerancia inmunológica
falla, se desencadenan
Enfermedades Autoinmunes
en las cuales los anticuerpos y las células son
capaces de ocasionar daños a los tejidos propios.
...por ejemplo El Pénfigo,
condición clínica en la que se producen
Anticuerpos contra los desmosomas de
la epidermis generando importantes
alteraciones en la integridad de la piel.
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
En otros casos,
la respuesta inmunológica es exagerada,
causando daño a los tejidos.
Ejemplos Clínicos son las Reacciones de
Hipersensibilidad por el contacto con
alergenos en piel, como la dermatitis
atópica y la detrmatitis por contacto.
SISTEMA INMUNOLOGICO EN
LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Expresión Antígenos que le permiten al sistema
Inmunológico identificar las Células Tumorales y
destruirlas
Factores de Crecimiento
Mediadores que participan en la diferenciación
celular
Control de la proliferación de células malignas
SISTEMA
INMUNOLÓGICO
SISTEMA VIGILANCIA
ANTI-TUMOR
SISTEMA INMUNOLOGICO EN
LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Causas de Malignidad
Defectos en la maquinaria celular
relacionada con los Proto-Oncogenes
Sobreproducción factores de Crecimiento
Defectos en la maquinaria de
producción Anti-Oncogenes
Virus, Químicos, Radiaciones
SISTEMA INMUNOLOGICO EN
LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Expresión de Antígenos
Antígenos del
Desarrollo Embrionario
Marcadores Comunes de
Malignidad
División Nuclear
Antígenos Tumorales Específicos
SISTEMA INMUNOLOGICO EN
LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Antígenos asociados a los Tumores
Antígenos presentes en células tumorales
Indetectables en células normales del adulto
-Fetoproteína
Normal en suero fetal
Embarazo, Hepatitis aguda
500-1000ng/ml
Carcinoma Hepatocelular
Teratocarcinoma Células
germinales
Cáncer colón rectal con metástasis
hepática
Antígeno
carcinoembrionario
Mucosa colon adulta y fetal
normal
Cirrosis hepática, fumadores
Tumores colonrectales, páncreas,
pulmón, estómago
Sin valor diagnóstico
De valor para el seguimiento
SISTEMA INMUNOLOGICO EN
LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Mecanismos de Defensa Inmunológicos
Linfocitos T
Linfocitos CD8 Citotóxicos
Linfocito TCD8
citotóxico Exocitosis de
Célula Blanco
Formación de
Poros
gránulos
Perforina
Ca++
H2O
Iones
TCR
CMH-I
+ Ag
Activación
FasL
Fas
Apoptosis
SISTEMA INMUNOLOGICO EN
LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Mecanismos de Defensa Inmunológicos
Células NK
Células Citotóxicas
Actividad aumentada
Interferón-, IL-2, BCG
Sistema Fagocítico
Mononuclear
Célula Tumoral
NK
Citotoxicidad celular
dependiente de Anticuerpos
Citotoxicidad
SISTEMA INMUNOLOGICO EN
LA DEFENSA CONTRA TUMORES
CITOTOXICIDAD:
Linfocito citotóxico destruyendo
células tumorales.
SISTEMA INMUNOLOGICO EN
LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Mecanismos de Defensa Inmunológicos
Linfocitos B : Producción de Anticuerpos
específicos contra el Tumor
Igs
Citotoxicidad celular dependiente de Anticuerpos
Anticuerpos bloqueantes
Inmunocomplejos que bloquean Citotoxicidad
Macrófago
Receptores
Igs
Macrófago
Fagocitosis
TRATAMIENTO ANTI-TUMORAL
Cirugía
Radioterapia
Quimioterapia
Terapia Inmunológica
National Cancer Program USA, 1985
SISTEMA INMUNOLOGICO EN
LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Evasión Inmunológica
Inmunoselección
Desarrollo de subclones con disminuída
antigenicidad
Potenciación
Anticuerpos bloqueantes
Antígenos tumorales libres
 Bloqueo de Receptores en células Citotóxicas
Mediadores liberados por leucocitos activados
SISTEMA INMUNOLOGICO EN
LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Bioterapia del Cáncer
Inmunoterapia Activa
Requiere Sistema Inmunológico Competente
Vacunas tumorales, con o sin adyuvantes
Preparadas a partir de células tumorales con aumentada
expresión antigénica.
Administración del sobrenadante de las células al paciente
Administración de Anticuerpos Anti-Idiotipos
 Bloqueantes
Anticuerpos Conjugados a Drogas o
Toxinas
Bioterapia del Cáncer
Inmunoterapia Celular
Tratamiento de las subpoblaciones de Linfocitos
para aumentar su capacidad de citotoxicidad.
IL-2 Mantenimiento actividad citotóxica
Ciclophosphamide Inhibición Linfocitos T supresores
Células Nk activadas por Linfokinas
Monocitos killer activados
Columna de Aferesis
Pasaje del plasma del paciente por Columna de Afinidad
Remover factores bloqueadores de la Respuesta
Activar factores tumorales citotóxicos del plasma
SISTEMA INMUNOLOGICO EN
LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Targeting Vascular
Destrucción rápida y selectiva de la vasculatura que
nutre el tumor.
Anticuerpo Monoclonal de alta especificidad y afinidad
unido a un efector farmacológico (droga o toxina)
Interacción con moléculas de superficie del endotelio
de los vasos sanguíneos del tumor
Acción farmacológica sobre el endotelio o sobre las
células tumorales: apoptosis
Ruoshlati, NEJM, 1998:339
SISTEMA INMUNOLOGICO EN
LA DEFENSA CONTRA TUMORES
Targeting Vascular
Anticuerpos anti-Integrinas
Péptidos: arginina-glicina- ácido aspártico
asparagina-glicina-arginina
Conjugado: Doxorubicina
Receptor: Integrinas del Endotelio
Aumento de sobrevida, disminución
de la metástasis
Ruoshlati, NEJM, 1998:339
“Los conocimientos se pueden olvidar,
pero lo único que nos queda
después de haber estudiado mucho
es la educación ...”
Hasta la próxima...
Referencias Bibliográficas
a.-Miller CM, Smith NC, Johnson AM. Cytokines, nitric oxide, heat shock proteins
and virulence in Toxoplasma. Parasitol Today. 1999 Oct;15(10):418-22
b.-Caux C et al. Human dendritic Langerhans cells generated in vitro from
CD34+ progenitors can prime naive CD4+ T cells and process soluble antigen.
J Immunol. 1995 Dec 1;155(11):5427-35.
c.-Bos JD.The skin as an organ of immunity.
Clin Exp Immunol. 1997 Jan;107 Suppl 1:3-5. Review
d.-Steinman RM, Young JW. Signals arising from antigen-presenting cells.
Curr Opin Immunol. 1991 Jun;3(3):361-72. Review
e.-Steinman L.Prospects for immunotherapy directed to the T cell receptor in
human autoimmune disease. Ann N Y Acad Sci. 1991 Dec 30;636:147-53.
f.- O’Doherty et al. Human blood contains two subsets of dendritic cells, one
immunologically mature and the other immature. Immunology. 1994;82(3):487-93
g.-Tew JG et al. Follicular dendritic cells and presentation of antigen and
costimulatory signals to B cells. Immunol Rev. 1997 Apr;156:39-52. Review
h.-Stingl G, Bergstresser PR. Dendritic cells: a major story unfolds.
Immunol Today. 1995 Jul;16(7):330-3. Review