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EMALCA 2010 – Quito, Ecuador – 25-30 otubro 2010
Lección 2 : Modelos para el ciclo celular y para el
control del cáncer.
Bibliografia:
Minicurso de Stefanella Boatto (Buzios, 2006)
Articulos :
•Bela Novak, Modeling the eukariotic cell division cycle, Bioinformatics (1999)
• D. Mackenzie, Mathematical Modeling and Cancer, SIAM News (2004)
•John J. Tyson, Kathy Chen & Bela Novak, Network Dynamics and Cell Physiology,
Nature (2001)
* Luigi Preziosi, Modeling Tumor Growth and Progression (2003)
•Tomas Alarçon, Helen M. Byrne, Philip K. Maini, A mathematical model of the
effect of Hypoxia on the cell-cycle of normal and cancer cells, J. Theoretical Biology
229, 395-411 (2004)
Livros:
* Alberts et al., Molecular Biology of The Cell
*James D. Murray, Mathematical Biology : An introduction, Vol 1, Springer (2001)
El cáncer como un sistema multi-escalas
-------------------------------------------------- >
Organismo (cuerpo
humano)
Tejido de celulas
Célula (y ciclo celular)
Modelar el cáncer es modelar un sistema complejo. Esto implica fenómenos en
diferentes escalas (como, por ejemplo, de la escala microscópica celular a la escala
macroscópica del tejido).
Nos gustaríamos modelar tal sistema ambos
para describir la dinámica en cada escala (como observado en las experiencias)
y
para estimar el control (como esperado en una terapia)
Modelar el cancer es modelar un sistema complejo. Esto implica fenómenos en
diferentes escalas (como, por ejemplo, de la escala microscópica celular a la escala
macroscópica del tejido).
Nos gustaríamos modelar tal sistema ambos
para describir la dinámica en cada escala (como observado en las experiencias)
y
para estimar el control (como esperado en una terapia)
Tal entendimiento global es esencial cuando uno estudia fenómenos que, en su
naturaleza, están en multi-escales :
Comportamientos locales pueden afectar la dinámica global (como en caso de
la circulación cardiovascular), o,
o, viceversa, la dinámica de la macro-escala (por ejemplo ésa de uma
población de células) tiene un efecto en el comportamiento local (el ciclo
celular)
Tal entendimiento global es esencial cuando uno estudia fenómenos que, en su
naturaleza, están en multi-escales :
Comportamientos locales pueden afectar la dinámica global (como en caso de
la circulación cardiovascular), o,
o, viceversa, la dinámica de la macro-escala (por ejemplo ésa de uma
población de células) tiene un efecto en el comportamiento local (el ciclo
celular)
Un enfoque híbrido (o multi-escalas) nos permite de
considerar simultáneamente aspectos locales y globales y,
del punto de vista de cálculos, de conectar diferentes
sistemas de ecuaciones (EDO, EDO, EDS)
Un enfoque híbrido (o multi-escalas) permite nosotros de
considerar simultáneamente aspectos locales y globales y,
del punto de vista de cálculos, de conectar diferentes
sistemas de ecuaciones (EDO, EDO, EDS)
Algunos ejemplos de la terapia del cancer:
Escala del organismo (donde interviene el medicamento) :
EDO + controlo (medicamento)
(Clairambault & Basdevant)
Modelos EDP/EDO (Jackson & Byrne) : d(r,t) medicamento, R(t) rayo del tumor
Escala del tejido : dinámica de una población de celulas
Ecuaciones del
Transporte
(B. Perthame et al.)
Escala celular : ciclo celular
EDO + proteina (controlo)
(Alarcon, Byrne & Maini)
La elección de un modelo específico está estrictamente
relacionada con la clase de preguntas que uno gustaría
contestar.
Un conocimiento tanto de como modelar algúnos
aspectos
biomédicos
y
como
manejar
matemáticamente las ecuaciones, del modelo elegido,
es necesario
D. Mackenzie, “Mathematical Modeling and Cancer”
(SIAM News, 2004)
Yendo mas allá de las conclusiones cualitativas de los primeros modelos
biologicos, los modelos matemáticos empiezan hacer predicciónes
quantitativas a respecto de pacientes reales.
…qué no era posible hace una generación es posible ahora…..
Un modelo EDO para el ciclo celular
El objetivo fundamental de la biología celular molecular es de
entender la fisiología celular en términos de sus mecanismos
moleculares subyacentes.
Una progresión de análisis se debe emprender: de la secuencia del
gen a la secuencia de la proteína, pues a la estructura y función de
las proteínas, y para caracterizar las redes de interacción de
proteínas en la célula.
Por último, las consecuencias dinámicas de estas redes moleculares
determinan la fisiología de la célula.
Métodos computacionales juegan un papel fundamental en cada paso,
conectando los diferentes niveles de descripciones. Sin embargo, el paso
final, pasando de los mecanismos moleculares a la fisiología celular, es
frequentemente descuidado.
Quiero mostrar, utilizando el ciclo de división celular como
ejemplo, que el lenguaje existe y se llama cinética bioquímica.
Las “palabras” son las leyes de tasa y las “frases” son las
ecuaciones diferenciales
Bibliografia: Alberts et al., Molecular Biology of The Cell
¿Como modelar el ciclo celular?
El Modelo de Goldbeter
X
¿En qué sentido el sistema de ecuaciones
diferenciales (1) - (2) es un modelo para el ciclo
celular?
 Un breve curso sobre puntos fijos y bifurcaciones
…volviendo la nuestro modelo modelo del cliclo celular…
 Un ponto fijo estable del sistema de EDOs
 fase del ciclo celular
X
Ref. : Bela Novak, Modeling the eucaryotic cell division cycle (1999)
Cáncer : un “overview” muy breve
Lo que causa el cáncer?
(The Cell, Capitulo 23)
El desarrollo de un cáncer en general, requiere muchos pasos, cada uno
gobernado por múltiples factores, algunos dependen de la constitución
genética del individuo, los demás dependen de su ambiente y su estilo de vida.
Existe evidencia de inevitables factores ambientales juegan
um papel entre las causas de la mayoría de los casos de la
enfermedad.
Armitage-Doll Model (1954)
l0
E0
Normal
Stem Cell
l1
E1
l2
E2
Exponential
waiting time
ln-1
En
Malignant
Cell
Células cangerígenas y células normales
se multiplican a un
ritmo determinado
Las células normales o
(sanas)
se diferencian
Las células cancerígenas son células que proliferan o demasiado rápido
o siguen proliferando cuando deberían se diferenciar
Además, las células
cancerígenas pueden
invadir y colonizar los
territorios normalmente
reservado a otras células
El cancer como sistema multi-escalas
-------------------------------------------------- >
Organismo (cuerpo
humano)
Tejido de celulas
Celula (y ciclo celular)
Experimentos sobre
pequeños mamíferos,
grandes mamíferos,
pacientes terminales..
simulaciones
______________________________________________________
Ref. : L. Preziosi, Modeling Tumor Growth and Progression (2003)
Ej. : ratones,
embriones de
pollo,…
______________________________________________________
Ref. : L. Preziosi, Modeling Tumor Growth and Progression (2003)
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Ref. : L. Preziosi, Modeling Tumor Growth and Progression (2003)
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Ref. : L. Preziosi, Modeling Tumor Growth and Progression (2003)
Paso 4. Las predicciones teóricas generadas de modelos y
sus simulaciones pueden ayudar a la optimización del
protocolo experimental identificando candidatos los más
prometedores por investigaciones clínicas adicionales.
______________________________________________________
Ref. : L. Preziosi, Modeling Tumor Growth and Progression (2003)
La elección de un modelo específico está estrictamente
relacionada con la clase de preguntas que uno gustaría
contestar.
Un conocimiento tanto de como modelar algúnos
aspectos
biomédicos
y
como
manejar
matemáticamente las ecuaciones, del modelo elegido,
es necesario
Combatiendo el cancer :
 Controlando el ciclo celular de la celulas cancerígenas
 Induciendo la apoptosis de la celulas canceriginas