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Modelado matemático en
biología tumoral
Dra. Cecilia Suárez
Laboratorio de Sistemas Complejos – FCEyN – UBA
El cáncer como fenómeno complejo
- Múltiples causas involucradas
- Múltiples genes y mutaciones génicas involucradas
- Gran cantidad de tipos de cáncer diferentes
- Gran variabilidad entre pacientes
- Evolución dinámica de la enfermedad
- Evolución interactiva con el tratamiento
Propiedad emergente de los sistemas complejos:
auto-organización
Emergencia espontánea de una organización
estructuro-funcional fuera de equilibrio estable (en
equilibrio dinámico) a nivel macroscópico, debido
al conjunto de interacciones existentes entre un
gran número de componentes microscópicos
simples.
- Sistemas disipativos
- Sistemas no lineales
“Frontiers of Complexity”, Coveney & Highfield, 1996
- Modelos determinísticos o estocásticos
- Resolución analítica o numérica
- Modelos basados en ecuaciones diferenciales
- Modelos de autómatas celulares
- Modelos de dinámica molecular
- Modelos multiescala: - jerárquicos
- híbridos o acoplados
Modelos multiescala:
Cadena de modelos pertenecientes a diferentes niveles de
organización acoplados entre sí de modo que el output de
uno funcione como el imput del otro.
mutación
de p53
inhibición de
apoptosis
celular
Escala microscópica-subcelular
(nanómetros)
microsegundos-segundos
Escala mesoscópica-celular
(micrómetros)
horas-días
aumento
de masa
tumoral
Escala macroscópica-tisular
(milímetros-centímetros)
días-meses-años
- Jerárquicos: el output del modelo de menor escala es el
input del de mayor escala. Relación unidireccional.
- Híbridos: el output de cada uno funciona como input del
otro. Relación bidireccional con retroalimentación.
Computacionalmente hablando:
Modelos anidados con un formato de intercambio de
información estandarizado (lenguage sbml por “systems
biology markup language”, una aplicación del XML).
“Modelling biological complexity: a physical scientist’s perspective”, Coveney
& Fowler, J. of the Royal Society Interfase 2: 267-280, 2005
Modelos multiescala
Grid computing
“Modelling biological complexity: a physical scientist’s
perspective”, Coveney & Fowler, J. of the Royal Society
Interfase 2: 267-280, 2005
Modelado del desarrollo de un glioma y su
posible tratamiento por
electroquimioterapia
Modelo determinístico multiescala, de resolución
numérica
Un poco sobre tumorigénesis…
Normal Hiperplasia Displasia Carcinoma
leve
in situ
(Displasia
Cancer
severa)
Tumor benigno
“Molecular Biology of the
Cell”, Alberts et al, 4ta ed.
Tumor maligno
… y metástasis
Tumor maligno
Tumor benigno
Invasión tisular
Arresto en órgano blanco
Extravasación
Invasión vascular
(intravasación)
Metástasis
Modelado del desarrollo de un glioma y su
posible tratamiento por
electroquimioterapia
Modelo determinístico multiescala, de resolución
numérica
Glioma
Tumor maligno originado en células gliales o sus
precursores, de muy mal pronóstico debido a su
alta capacidad de infiltrar tejido cerebral sano.
Raramente metastatiza fuera del SNC.
“The neurobiology of gliomas, from cell biology to the development of
therapeutic aproaches”, Westphal & Lamszus, Nature Reviews Neuroscience
12: 495-508, 2011
Electroquimioterapia (ECT)
Terapia antitumoral local que consiste en la aplicación de
pulsos eléctricos combinados con quimioterapia.
Los pulsos logran permeabilizar temporariamente a la
membrana celular (electroporación reversible) aumentando
significativamente la entrada del agente citotóxico a la célula
tumoral.
“Bases and rationale of the electrochemotherapy”, Mir L, EJC Supp 4: 38-44,
2006
Modelo multiescala con dos submodelos acoplados:
- Submodelo de crecimiento tumoral, escala espacial
macroscópica (tisular), escala temporal de días/años.
- Submodelo de aplicación de pulsos eléctricos, escala
espacial
macroscópica,
escala
temporal
de
microsegundos/segundos.
Submodelo de crecimiento tumoral:
descripción fenomenológica
Estado inicial: una única célula tumoral (origen monoclonal del
tumor).
Etapa 1: tumor benigno.
concentración crítica.
Proliferación
Etapa 2: tumor maligno.
A la proliferación celular se le agrega la
migración (infiltración tumoral en tejido
periférico sano).
A partir de un volumen tumoral de
“diagnóstico” puede simularse al tumor
con o sin tratamiento.
celular
hasta
una
Submodelo de crecimiento tumoral:
formulación matemática
Basado en “A quantitative model for differential motility of gliomas in gray and
white matter”, Swanson et al, Cell Prolif 33: 317-329, 2000
Ecuación básica: Concentración de células tumorales =
proliferación celular + invasión celular (infiltración) - tratamiento
Modelo
pacienteespecífico
Dependiente del input proveniente
del modelo acoplado
Función logística
Ley de Fick de difusión
Implementado en Matlab en 3D con el método de diferencias finitas en forma
implícita con relajación estándar y en malla equiespaciada.
Submodelo de crecimiento tumoral
Cerebro humano virtual: mapa Brainweb
Base de datos que permite simular el cerebro humano en 3D a través de una
superposición sus tejidos componentes.
Construida en base a imágenes de MRI cerebrales reales.
Elaborada por el Instituto Neurológico de Montreal.
Permite visualización en eje sagital, coronal o axial.
Resolución de 1 mm3
Disponible on line
(http://mouldy.bic.mni.mcgill.ca/brainweb/).
“Design and construction of a realistic digital
brain phantom”, Collins et al, IEEE Trans Med
Imaging 17 (3): 463-468, 1998
Modelado de un glioblastoma grado IV
Inicio:
lóbulo
derecho
temporal
Malignización: 152 días (5
meses) del inicio
Diagnóstico: 267 días (9
meses) del inicio
Muerte: 410 días (1 año y 2
meses) del inicio.
5 meses del diagnóstico.
“Mathematical modeling of human glioma growth based on brain topological structures: study of two
clinical cases”, Suárez et al, PlosOne, en prensa.
Predicción del tamaño tumoral y zona de infiltración
Glioblastoma al
momento
del
diagnóstico
Imágenes reales de la
resonancia magnética
(MRI) del paciente
Vista coronal
Nivel de detección semejante a MRI
Vista sagital
Vista axial
Nivel de detección de 1 cél/mm2
Imágenes simuladas
en un “paciente virtual”
Modelado de un oligodendroglioma anaplásico grado III
Inicio: lóbulo temporooccipital derecho
Malignización: 1517 días (4
años) del inicio
Diagnóstico: 2400 días (6
años y medio) del inicio
Muerte: 2576 días (7 años)
del inicio.
6 meses del diagnóstico.
“Mathematical modeling of human glioma growth based on brain topological structures: study of two
clinical cases”, Suárez et al, PlosOne, en prensa.
Submodelo de crecimiento tumoral
Estructuras cerebrales: mapa Talairach
L. frontal
L. límbico
L. parietal
L. frontal
ventrículo
lateral
L. parietal
tallo cerebral
cerebelo
L. frontal
tálamo
L. temporal
L. occipital
cuerpo
calloso
L. temporal
L. occipital
http://www.talairach.org
Mapa Talairach incluye áreas de Brodmann
http://www.fmriconsulting.com/brodmann
Mapa Talairach incluye áreas de Brodmann
Predicción de estructuras afectadas
diagnóstico
50 días
100 días
140 días (muerte)
Glioblastoma
1: giro transverso, lóbulo temporal
2: área de Brodmann 41
3: área de Brodmann 42
4: área de Brodmann 22
5: área de Brodmann 39
6: giro superior, lóbulo temporal
7: ventrículo lateral
8: área de Brodmann 13
9: área de Brodmann 43
10: giro precentral, lóbulo frontal
11: ínsula
12: núcleo lentiforme
13: tálamo
Submodelo de aplicación de pulsos eléctricos:
formulación matemática
Ecuación de Laplace, derivada de la ecuación de Poisson para el campo
eléctrico:
La divergencia del gradiente de potencial es igual a 0.
σ es la conductividad del medio, depende del campo eléctrico
Aplicación de 8 pulsos cuadrados de 800 V/cm, 100 μs, a 1 Hz.
Malla variable, programado en C
Discretización por elementos finitos
Electrodo: OPTED
(one probe two-electrode device)
Gracias !!!