Download Sin título de diapositiva - Ministerio de Salud de Jujuy

Enfermedad Hepática Autoinmune
Alejandra Villamil
Hospital Italiano de Buenos Aires
Enfermedad Autoinmmune
Sindrome clínico producido por la activación de
células T ó B, o ambas, en ausencia de una infección
u otra causa discernible
Afecta al 5 % de la población occidental
El espectro de la patología autoinmune
Patología órgano-específica
Tiroiditis de Hashimoto
Anemia perniciosa
Enf. de Addison
Diabetes insulinodependiente
Miastenia Gravis
Pénfigo vulgaris
Esclerosis Multiple
Anemia Hemolítica Autoinmune
Colangitis Esclerosante Primaria
Cirrosis Biliar Primaria
Hepatitis Autoinmune
Sjogren
Esclerodermia
Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo
Lupus Eritematoso Sistémico
Patología no órgano-específica
Superposición de Autoanticuerpos
Anticuerpos órgano-especificos
Anticuerpos no órgano-especificos
Anticuerpos
Anti-tiroides
Anticuerpos
Anti-nucleares
Anticuerpos
Anti-estómago
“The Lymphoid Liver:
Considerations on pathways to Autoimmune Injury”
Sinusoide Hepático
Pit cell / NK T cell
Tracto portal
Célula
de Kupffer
Célula Endotelial
Venula Portal
Celula T
CD4 +
Célula Estelar
Macrófago
Plasmocito
Arteriola
hepática
Celula B
Kita, Gastroenterology 2001
Hepatocitos
Ductulo
Biliar
Patogenia de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Agentes Infecciosos
Drogas
Estrógenos
Susceptibilidad Genética
Ruptura de la Inmunotolerancia
• Activación de inmunocitos y macrófagos
• Mimetismo molecular
• Desplazamiento de constituyentes intracelulares
Células Biliares
Epiteliales
Injuria
Hepatocitos
Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Clínicos
Bioquímicos
Radiológicos
Histopatológicos
Hepatitis
Colestasis
Sindromes de
Superposición
Hepatitis
Autoinmune
• HAI / CBP
• HAI / CEP
• CBP / CEP ?
Cirrosis Biliar
Primaria
Nos encontramos ante un mismo espectro de
patología o son entidades distintas?
Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Clínicos
Bioquímicos
Radiológicos
Histopatológicos
Hepatitis
Colestasis
Sindromes de
Superposición
Hepatitis
Autoinmune
• HAI / CBP
• HAI / CEP
• CBP / CEP ?
Cirrosis Biliar
Primaria
Cirrosis biliar primaria
Cirrosis Biliar Primaria
Colangiopatía destructiva crónica no supurativa de causa
desconocida, asociado a
• Anticuerpo antimitocondrial circulante- Anti M2
• Perfil bioquímico colestásico
• Alteración florida de conductos biliares-Ductopenia
Porcentaje de Pacientes
Distribución por edad y sexo de la CBP
Relación hombre / mujer : 1 / 9
30
25
20
15
10
5
10-20
20-30
30-40
40-50
Años
50-60
60-70
70-80
Colestasis
Es la manifestación clínica, bioquímica e histológica
del tránsito de ácidos biliares desde el
hígado hasta el intestino
Fisiopatogenia de la colestasis
Enfermedades colestásicas
Destrucción de conductos
biliares intrahepáticos
Cirrosis
Insuficiencia hepatocelular
Enfermedades colestásicas
Destrucción de conductos
biliares intrahepáticos
Cirrosis
Trasplante
hepático
Insuficiencia hepatocelular
Alteración del flujo biliar
Mecanismos principales
Disturbios en los mecanismos
de transporte
Colestasis “funcional”
Obstrucción mecánica al flujo
biliar normal
Colestasis “mecánica”
Injuria hepática por colestasis
Administración de ácidos biliares
Cultivos de
hepatocitos
Animales
Hígado aislado
Hepatotoxicidad
Lesiones ductulares
Fibrosis
Cirrosis
Injuria hepática por colestasis
Sales biliares y apoptosis en colestasis
Acidos
biliares
//
PKC
Mg++
Catepsina B
FasL
Hepatocito
Casp8
Jones , Am. J. Physiol 1997.
Endo
nucleasa
Citocromo C
AIF casp3
Apoptosis celular
Luz del
dúctulo biliar
Injuria hepática por colestasis
Sales biliares y apoptosis en colestasis
Acidos
biliares
//
PKC
Mg++
Catepsina B
FasL
Hepatocito
Casp8
Jones , Am. J. Physiol 1997.
Endo
nucleasa
Luz del
dúctulo biliar
Citocromo C
AIF casp3
Apoptosis celular
Muerte
celular
Injuria hepática por colestasis
Apoptosis y fibrogenesis
Muerte celular
Desarrollo de fibrosis
Injuria hepática por colestasis
Apoptosis y fibrogenesis
Muerte celular
Fibrosis
> Colestasis
Impacto de la colestasis a nivel sistémico
Canalículo
Vena Hepática
Bilirrubina
Fosfolípidos
Sales biliares
Colesterol
Fenómeno de
autointoxicación
Colestasis
Fenómenos Locales
Fenómenos
Sistémicos
Repercusión Sistémica
Inflamatorio
Inmunológicos
Injuria hepática por colestasis
Acidos Biliares
Injuria hepatocelular
Muerte celular de hepatocitos
Fibrosis
Cirrosis e Hipertensión Portal
Zimmermann J. Hepatol 1993.
Mecanismos Inflamatorios
Injuria hepática por colestasis
Acidos Biliares
Injuria hepatocelular
Muerte celular de hepatocitos
Fibrosis
Cirrosis e Hipertensión Portal
Zimmermann J. Hepatol 1993.
Manifestaciones clínicas
de colestasis
Expresión clínica de la colestasis
 Prurito
 Hipercolesterolemia
 Malabsorción intestinal
 Astenia
 Xantomas
 Osteodistrofia
Expresión clínica de la colestasis
Ictericia
Coloración amarilla de piel, mucosas y esclerótica
Umbral de detección: 3 mg / dl de bilirrubina total
Expresión clínica de la colestasis
Dislipemia
Xantomas
Suelen aparecer en superficies
de extensión y están en relación
al nivel de lipidos circulantes
Expresión clínica de la colestasis
Clubbing
Deformación hipertrofica distal de los dedos,
asociada a uñas “en vidrio de reloj”
Expresión clínica de la colestasis
Osteoporosis
Afinamiento del hueso cortical
y trabecular, asociado a una
disminución del turn-over óseo.
Columna Lumbar
Alta incidencia de aplastamientos
vertebrales secundarios.
Desórdenes asociados a las
enfermedades colestásicas
Se asocian a otras enfermedades autoinmunes en
69 % de los pacientes
Tiroiditis
Sindrome Sicca
Sindrome CREST
Raynaud
Anticuerpo antimitocondrial
Anticuerpo antimitocondrial (AMA)
Inmunofluorescencia indirecta en riñon de rata
Target : Antígeno M2, componente del complejo piruvato
dehidrogensa, ubicado en la membrana interna mitocondrial
Presentación en CBP
Presentación en HAI
94 %
Muy raro
Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Clínicos
Bioquímicos
Radiológicos
Histopatológicos
Hepatitis
Colestasis
Sindromes de
Superposición
Hepatitis
Autoinmune
• HAI / CBP
• HAI / CEP
• CBP / CEP ?
Cirrosis Biliar
Primaria
Colangitis Esclerosante
Primaria
Hepatitis Autoinmune
Desorden necro-inflamatorio crónico del hígado de causa
desconocida, asociado a
• Autoanticuerpos circulantes
• Elevados niveles de gammaglobulina
• Hepatitis de interfase - Infiltración plasmocitaria
Número de Pacientes
Distribución por edad de la HAI
30
n = 120
25
20
15
10
5
10-20
20-30
30-40
40-50
Años
Schramm, 2001
50-60
60-70
70-80
Fisiopatogenia de la
hepatitis autoinmune
Predisposición Genética
Presencia de Autoantígenos
Haplotipo HLA DR3 - DR4
Fisiopatogenia de la
Hepatitis Autoinmune
Redes de Inmunoregulación
Actividad T-supresora anormal
Factores gatillo
Mecanismo de Injuria en la Hepatitis Autoinmune
Linfocito T ( CD 4+)
Anti - ASGP
Asialoglicoproteina
Anti-actina
Actina
P 450
Anti-LKM1
P 450
Hepatocito
Linfocito T
Predisposición Genética
Presencia de Autoantígenos
Haplotipo HLA DR3 - DR4
Fisiopatogenia de la
Hepatitis Autoinmune
Redes de Inmunoregulación
Actividad T-supresora anormal
Factores gatillo
Hepatitis A aguda como gatillo de HAI
Primer pico ALT
Segundo pico ALT
FAN +
IgM anti HAV
-
+ + + + - - - - - - -
Anti ASGP
2200
1650
1100
550
0
Vento, Lancet 1991
0
4
8
12 16 20 24
Semanas
102
Hepatitis A aguda como gatillo de HAI
Estudios prospectivos de seguimiento luego de epidemias
de hepatitis A aguda, no han demostrado evidencias de
evolución a la hepatopatía crónica significativas
La hepatitis A no sería un factor precipitante frecuente
de Hepatitis Autoinmune
Cuál es el rol de la Hepatitis Autoinmune
en la Argentina?
Indicación de Trasplante Hepático en Argentina
Cirrosis (89 %)
CBP / CEP
Autoinmune
20 %
24 %
Criptogenica
Adultos
15 %
Alcoholica
6%
Incucai, 2003
Indicación de Trasplante Hepático en Argentina
Cirrosis (89 %)
CBP / CEP
Autoinmune
20 %
24 %
Criptogenica
Adultos
15 %
Alcoholica
6%
Incucai, 2003
Indicación comparativa de trasplante hepático
Cirrosis
Hepatitis
autoinmune
Hepatitis
autoinmune
5.5 %
20 %
.
Otras
indicaciones
Argentina
Otras
indicaciones
Estados Unidos
Predisposición genética a la hepatitis
autoinmune en la Argentina
Población argentina
Población brasilera
Idénticos haplotipos genéticos
(HLA DRB1-1301 / DQB1-0603)
¿
?
Influencias ambientales
Pando, Hepatology 1999
Predisposición genética a la hepatitis
autoinmune en la Argentina
Espana
Italia
Población argentina
Africa
Población brasilera
Idénticos haplotipos genéticos
Influencias ambientales
Pando, Hepatology 1999
Portugal
Predisposición genética a la hepatitis
autoinmune en la Argentina
España
Italia
Población argentina
Africa
Portugal
Población brasilera
Idénticos haplotipos genéticos
Influencias ambientales
Alto nivel de exposición temprana a la hepatitis A???
Es la Argentina un lugar de alta prevalencia
de hepatitis autoinmune o un lugar de mayor
severidad de la enfermedad?
Hepatitis Autoinmune en la Argentina
Experiencia Pediátrica
• Mayor agresividad histologica
• Menor respuesta al tratamiento
• Mayor evolución a la cirrosis
Segunda causa de trasplante pediátrico en Argentina
Alvarez, Hepatology 1992
Hepatitis Fulminante Autoinmune
en adultos
• La forma de presentacion fulminante es considerada inusual
Hepatitis B
15 %
Autoinmune
19 %
Hepatitis A
11 %
Criptogénica
Drogas
12 %
29 %
Otras
14 %
Encuesta Argentina de Hepatitis Fulminante, 2001
Hepatitis Fulminante Autoinmune
en adultos
Argentina
Japón
Similitudes genéticas
Diferencias en la expresión clínica
Menor prevalencia en Japón de formas severas
Seki, Gastroenterology 1992
Hepatitis Fulminante Autoinmune
en adultos
Argentina
Japón
Similitudes genéticas
Ambiente
Polimorfismos
de las citokinas
Diferencias en la expresión clínica
Menor prevalencia en Japón de formas severas
Diagnóstico en Hepatitis Autoinmune
Autoanticuerpos en HAI
FAN - ASMA- Anti LKM 1
• No son patogénicos
• No son específicos de enfermedad
• Su expresión puede variar durante la evolución
• No reflejan la respuesta al tratamiento
No deben ser monitorizados
Factor Anti-Nucleo (FAN)
Inmunofluorescencia indirecta en celulas Hep 2
Patrón Homogéneo
Patrón moteado
Target : Diversos antígenos recombinantes nucleares
( centrómero, ribonucleoproteina, etc)
Presentación en HAI
67 %:
Aislado
Asociado a ASMA
13 %
54 %
Anticuerpos Anti Músculo Liso
Inmunofluorescencia indirecta contra estómago murino
y riñón
Target :
• Contra Actina
• Contra componentes NO actínicos
Presentación en HAI :
Aislado
87 %
Asociado a FAN
33 %
54 %
Anti LKM 1
Inmunofluorescencia indirecta contra hepatocitos murinos
y túbulos proximales de riñón
Target = CYP2 D6
Poseería poder fisiopatogénico
Presentación :
Adultos con HAI
4%
Autoanticuerpos “no convencionales” en HAI
p ANCA
Reclasificación Hep Criptogénicas
Anti Asialoglicoproteina
Valor fisiopatogénico?
Anti SLA / LP
No define subgrupo válido
Anti LC1
Se asocia a LKM1 en 32 %
Valor pronóstico
• Determinaciones no standarizadas
• No disponibles habitualmente
• Investigacionales
• Asignan “probabilidad” de HAI
pANCA
La Hepatitis Autoinmune como
diagnóstico de Exclusión
Ante todo paciente con sospecha de HAI
EXCLUIR SISTEMATICAMENTE
Hepatopatía Genética
• Deficit alfa 1 AT
• Hemocromatosis
• Wilson
Hepatopatía Tóxica
Hepatopatía Viral
Serología
• HAV
• HBV
• HCV
Descartar
• Alcohol / día >25 gr
• Drogas hepatotóxicas
Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica
-5
-4
-3
Sexo
FAL / ALT
-2
>3
0
+1
+2
H
M
1.5-3
<1.5
+3
x 1.5 1.5-2 >x 2
<1:40 1:40 1:80 >1:80
Inmunoglobulina G
ANA, ASMA o LKM1
AMA
Marcadores Virales
Drogas
Ingesta de Alcohol
Histología
Otra Inmunopatía
Otros Autoanticuerpos
HLA DR3 o DR4
-1
+
+
si
no
>60 g
x
x
Respuesta a esteroides
International Autoimmune Hepatitis Group, 1999
<25 g
x
x
+
+
+
R
R+R
Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica
Resultados
Pre - Tratamiento
Score > 15
Score 10 a 15
HAI
definitiva
HAI
probable
Post - Tratamiento
Score > 17
Score 12 a 17
International Autoimmune Hepatitis Group, 1999
HAI
definitiva
HAI
probable
Ante toda hepatitis autoinmune que
NO responde a esteroides, pensar en
otros diagnosticos
Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica
Sensibilidad = 97 - 100 %
Especificidad = 66 - 92 %
Ventajas : Evaluación de sindromes atípicos o variantes
Contras : Exclusión de sindromes colestásicos con rasgos
autoinmunes
Influencia de la edad en la expresión
de la hepatitis autoinmune
Número de Pacientes
Distribución por edad de la HAI
30
n = 120
25
20
15
10
5
10-20
20-30
30-40
40-50
Años
Schramm, 2001
50-60
60-70
70-80
Número de Pacientes
Distribución por edad de la HAI
Estrógenos
30
n = 120
25
20
15
10
5
10-20
20-30
30-40
40-50
Años
Schramm, 2001
50-60
60-70
70-80
Impacto de la edad en la Hepatitis Autoinmune
Estrógenos
Inducción de
eventos autoinmunes
Embarazo
Knolle, Gastroenterology 1999
inmunotolerancia
del hígado
HAI en el anciano
Hepatitis Autoinmune en el paciente
de más de 50 años
• Pico de presentación entre los 50 y los 70 años
• Estaría favorecido por la disminución de estrógenos
• Pueden desarrollar formas severas
• Buena respuesta a tratamiento con corticoides
Hepatitis Autoinmune en el paciente
de más de 50 años
Buena respuesta terapéutica
Mayores efectos adversos por la medicación
• Osteoporosis
• Intolerancia a azatioprina en 15 %
A 42 % de los pacientes con criterios de tratamiento de HAI en
Gran Bretaña, no se les ofreció tratamiento
Newton, Ageing 1997
Hepatitis Aguda
Fulminante
40 %
%?
Formas de Presentación
Insidioso
Cirrosis
40 %
20 %
Historia natural de la Hepatitis Autoinmune
Actividad inflamatoria al momento de presentacion
Hepatits en puente
o necrosis
Hepatitis periportal
17 %
Cirrosis
Mortalidad a 5 años del 58 %
Roberts, Gastroenterology 1996
82 %
Evolucion de la Hepatitis Autoinmune Fulminante
28 pacientes
(24 mujeres, 4 hombres)
Factores de mal pronostico:
Encefalopatia grado IV
Protrombina <20 %
LKM o LC positivo
Necrosis submasiva
60 mg/dia de prednisona
p<0.05
19 pacientes fallecieron o debieron ser trasplantados
(Tpo medio de 4.7 dias)
Villamil A, Seattle 2005
Clasificación de la Hepatitis Autoinmune
Autoanticuerpos
Diagnósticos
Tipo I
Tipo II
Tipo III
ASMA
FAN
Anti-actina
( pANCA )
Anti-LKM1
( LC )
SLA / LP
•El IAHG las ha descalificado como entidades clínicas válidas
• No representan diferencias fisiopatogénicas
• Igual respuesta al tratamiento inmunosupresor
Factores pronósticos en Hepatitis Autoinmune
Criterios Clinicos:
Pacientes jóvenes
Falta de respuesta a esteroides
Formas fulminantes y subfulminantes
Criterios Histologicos:
Necrosis en puente
Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Clínicos
Bioquímicos
Radiológicos
Histopatológicos
Hepatitis
Colestasis
Sindromes de
Superposición
Hepatitis
Autoinmune
• HAI / CBP
• HAI / CEP
• CBP / CEP ?
Cirrosis Biliar
Primaria
Qué se entiende por Sindrome de Superposición?
“Es el término descriptivo más usado y abusado
de la Hepatología moderna”
Jenny Heathcote
Heathcote, AJG 2002
“ Continuum”
CBP
CBP
SS
SS SS
SS
“Superposición”
HAI
HAI
“Otra entidad independiente”
CBP
SS
CBP SS
HAI
HAI
“Una entidad con rasgos de otra”
Sindromes de Superposición
• Cirrosis Biliar Primaria / Hepatitis Autoinmune
( CBP / HAI )
• Colangitis esclerosante / Hepatitis Autoinmune
( CEP / HAI )
Superposición CBP / HAI
Es la asociación de CBP y Hepatitis Autoinmune simultánea
o consecutivamente, cumpliendo cada entidad al menos
dos de los siguientes criterios:
Cirrosis Biliar Primaria
• FAL > x 2 o GGT > x 5
• Anticuerpo Antimitocondrial +
• Bx Hepática con lesión biliar
florida
Chazouilleres, Hepatology 1998
Hepatitis Autoinmune
• TGP > x 5
• IgG > x 2 ó ASMA +
• Bx Hepática con necrosis linfocítica
periportal o periseptal moderada a
severa.
Superposición CBP / HAI
Prevalencia en pacientes con Cirrosis Biliar Primaria
Criterios de Chazouilleres de HAI:
5 al 9 %
• Mayor prevalencia de la esperada
• Implicancias terapéuticas
Talwalkar, AJG 2002
Chazouilleres, Hep 1998
Terapéutica de la enfermedad
hepática autoinmune
Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Hepatitis
Colestasis
Sindromes de
Superposición
Esteroides
UDCA
?????
Hepatitis Autoinmune
Indicaciones de Tratamiento
Absolutas:
• TGP > x 10
• TGP > x 5 y gammaglobulina > x 2
• Necrosis en puente o multiacinar
Relativas:
• Enfermedad sintomática (astenia, artralgia, ictericia)
• TGP y/o globulinas < criterio absoluto
• Hepatitis de Interfase
Hepatitis Autoinmune
Regimenes Terapéuticos
( Adultos )
Monodroga
Combinado
Prednisona
Prednisona ( dosis )
+
Azatioprina
Menores efectos adversos por esteroides
( 10 % vs 44 % )
Summerskill, Gut 1975
Hepatitis Autoinmune
Intolerancia a Drogas
Respuesta Incompleta:
• Mejoría parcial
13 %
13 %
Respuesta al Tratamiento
Remisión Completa:
Fracaso Terapéutico
• Ausencia de Síntomas
• TGP < x 2
• Mejoría histológica
65 %
• Deterioro intratratamiento
9%
Recaida
20 a 100 %
Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Hepatitis
Colestasis
Sindromes de
Superposición
Esteroides
UDCA
?????
Urso, el oso
Acido biliar
(ácido 3α 7β di(OH) 5β colánico)
 Bilis humana
 Bilis de oso
<1%
> 40 %
Historia del uso del ácido ursodesoxicólico
Uso de bilis de oso disecada para trastornos hepáticos
Disolución de cálculos biliares
Enfermedades
colestásicas
Estudio colaborativo CBP
Canada-Francia-EEUU
Tratamiento de elección en
colestasisdel embarazo
China
Hace más de
2000 años
1981 1985
1994 1997
Acciones del ácido ursodesoxicólico
 Modificaciones en la composición de ácidos biliares
Disminución de ácidos biliares lipofóbicos
Aumento de UDCA de 1 % a > 40 - 50 %
> flujo biliar
Acciones del ácido ursodesoxicólico
Efecto citoprotector del hepatocito
Inmunomodulación
Efecto antiapoptótico
Efecto antifibrótico
Dosis de UDCA
10 a 15 mg / kg /día
dividido en dos tomas
Ácido Ursodesoxicólico
• Inducción de flujo biliar
• Sustitución de ac. biliares hidrofóbicos citotóxicos
• Inmunomodulador
• Efecto anti-apoptótico
Mejoría de parámetros clínicos y bioquímicos
Menor riesgo de muerte o Tx hepático
Aumento del tiempo libre de Tx
Heathcote,1994 (Canada), Poupon, 1994 (Francia), Emmond, 1996 (USA)
Ácido Ursodesoxicólico
La mejoría observada en el estudio multicéntrico
colaborativo (Francia, Canada y EEUU) no se observa
cuando la dosis no se mantiene por encima de
10 a 15 mg/kg/día, por un período superior a los 4 años.
Compliance fundamental !!!
Cochcrane database, 2003
Sindrome de Superposición
Desafío Terapéutico
• Tratamiento empírico
• Extrapolación a partir de entidades primarias
• Pequeños grupos de pacientes
• Grupos heterogéneos
Sindrome de Superposición
Mayoría de estudios prospectivos y retrospectivos muestran
respuesta bioquímica e histológica incompleta al UDCA
o prednisona independientes
Los pacientes se beneficiarían del uso combinado
de UDCA más prednisona
Chazouilleres, Hepatology 1998
Lohse, Hepatology 1999
Sindrome de Superposición
“Step - Up”
UDCA + Prednisona
UDCA
Limitar la duraciòn del
tratamiento esteroide
Disminuir los efectos colaterales
“Step - Down”
UDCA + Prednisona
UDCA
Acelerar la respuesta terapeutica
“Lo único claro en enfermedad hepática autoinmune
es lo poco claro que es el cuadro en
20 % de los pacientes”
1 de cada 5 casos !!!!!!!!!
Jenny Heathcote
Corticoterapia
Efectos colaterales
• Cambios cosméticos
• Osteoporosis / Osteopenia
• Compresión vertebral
• Diabetes
• Cataratas
• Hipertensión Arterial
• Psicosis
A largo plazo
Causas más importantes de
suspensión de tratamiento
13 %
Teratogenicidad
Oncogenicidad
Sindrome de Superposición
Conducta a largo plazo
• Intentar retiro precoz de esteroides
• Mantenimiento con UDCA monodroga
•
Seguimiento periódico
Metabólico
Examen Oftalmológico
Densitometría ósea
El tratamiento de la hepatopatía autoinmune debe
ajustarse individual y “artesanalmente” a cada paciente