Download Diapositiva 1

ESTATINAS
Mecanismo de acción, farmacocinética,
indicaciones en c. isquémica, resultados y
efectos adversos.
Juan Pablo Abugattás de Torres.
Tutor: Jorge Salgado Fernandez
Metabolismo de las Lipoproteínas
Colesterol y
ac. grasos
QM
(TG +
EC)
.
LPL
HDL
Ac.
grasos
Apo E
LPR
Remane
ntes
QM
Apo A-I
EC
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
Metabolismo de las Lipoproteínas
LCAT: LECITIN CHOLESTEROL ACYLTRANSFERASE
CETP: CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN
Braunwald E, Tratado de cardiología. 7ª ed.
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
Estatinas: Mecanismo de acción
Acetil-CoA
LPR
↓ COLESTEROL
Tiolasa
LPR
SREBP
AP
Acetoacetil-CoA
LPR
HMG-CoA
Sintetasa
LPR
ESTATINAS
HMG-CoA
SREBP: STEROL REGULATORY ELEMENT BIDING PROTEIN
HMG-CoA
Reductasa
Mevalonato
Colesterol
Muchas reacciones
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
Efectos sobre los lípidos
FÁRMACO
LDL
HDL
TG
↓ 15 – 30%
-
-
↓ 20 – 60%
↑5 – 10%
↓ 10 – 33%
Ac. Nicotinico
↓ 10 – 25%
↑15 – 35%
↓ 25 – 30%
Genfibrozilo
↓10 – 15%
↑15 – 25%
↓ 35 – 50%
Fenofibrato
↓6 – 20%
↑18 – 33%
↓41 – 53%
↓17%
-
-
Resinas fijadoras de Ac. Biliares
Estatinas
Inh. de la abs. colesterol
FÁRMACO
Dosis requerida para lograr % Reducción de C - LDL
20 – 25%
26 – 30%
31 – 35%
36 – 40%
41 – 50%
51 – 55%
Fluvastatina
20
40
80
-
-
-
Lovastatina
10
20
40
80
-
-
Pravastatina
10
20
40
Simvastatina
-
10
20
40
80
-
Atorvastatina
-
-
10
20
40
80
Rosuvastatina
-
-
-
5
10
20 – 40
Lipid lowering with statins; UpToDate 16.1
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
Efectos sobre los lípidos
C - HDL
Efectos sobre el HDL:
Rosuvastatina > Simvastatina > Atorvastatina
Efectos sobre los trigliceridos:
Rosuvastatina > Atorvastatina > El resto
Am J Cardiol 1998 Mar 1;81(5):582-7
Am J Cardiol 2003 Jul 15;92(2):152-60
Efectos Pleiotrópicos
Regresión de la ateroesclerosis
NEJM 2001; 345: 1583  160 pac. Regresión de las placas en el grupo de
simvastatina + Niacina
Circulation 2002; 106:2884  MRI :↓ Placa y ↑ø Vaso tras 12 meses tto con
simvastatina.
Estabilización de placa:
 Circulation 2001; 104: 387 (GAIN Study)  Atorvastatina vs Placebo
↓ Proliferación de macrofagos
12 m
↓ Expresión de metaloproteinasas
↓ factor tisular
↑ Inhibidor tisular de MMP
En modelos animales estos factores pueden inducirse por modificaciones en la dieta
Circulation 2001;103;926-933
Efectos Pleiotrópicos
Reducción de la inflamación:
APC
 ↓ niveles de PCR no relacionado con
los niveles de lípidos (Circulation 1999;100:2305 y JAMA 2001;286:64-70).
Inh. directa de la integrina aLb2. (No la
pravastatina).
ICAM 1
ESTATINA
S
DOMINIO I
ABIERTO
↓ Expresión de CMH – II en
macrofagos y APC, ↓ activación de linf. T
Reversión de la disfunción Endotelial.
↓ oxidación de las LDL por los grupos
hidroxi de la atorva.
 ↑ biodisponibilidad de ON
↓ Vía ROCK (Rho-associated kinases)
Integrina
aLb2
Activada
Reducción de la trombogenicidad
↓ factor tisular, ↓ act. Protrombina y
mejora el perfil fibrinolitico
NEJM 2001; 345: 1419; Circulation. 2009;119:131-138; Circulation 2004;109;III-39-III-43
Farmacocinética
• Absorción oral: 30 – 80%
• Simvastatina y lovastatina se administran
como lactonas inactivas y se transforman en el
hígado a sus ácidos β – Hidroxi.
• Pico plasmático: 1 – 4 horas
• Vida ½: 1 – 4 h. (Atorva y Rosu: ≈ 20h)
• Todas tienen metabolismo hepático
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
Farmacocinética
Atorvas
tatina
Fluvas
tatina
Fluvas
Tatina XL
Lovas
tatina
Pravas
tatina
Rosuvas
Simvas
tatina
tatin
2–3
0.5–1
4
2–4
0.9–1.6
3
1.3–2.4
27–66
448
55
10–20
45–55
37
10–34
Biodispon (%)
12
19–29
6
5
18
20
5
Lipofilicidad
Si
Si
Si
Si
No
No
si
80–90
>99
>99
>95
43–55
88
94–98
Metabolismo
CYP3A4
CYP2C9
CYP2C9
CYP3A4
Sulfatación
Metabolitos
Activos
Inactivos
Inactivos
Activos
Inactivos
15–30
0.5–2.3
4.7
2.9
1.3–2.8
20.8
2–3
Excr. urinaria(%)
2
6
6
10
20
10
13
Excr fecal (%)
70
90
90
83
71
90
58
Tmax (h)
Cmax (ng/mL)
Union Prot. (%)
T1/2 (h)
CYP2C9
2C19
Activos
(minor)
CYP3A4
Activos
Circulation 2004;109;III-50-III-57
Efectos adversos
• Lipofílicas > Hidrofílicas (pravastatina, rosuvastatina)
• Gastrointestinales, cefaleas, Rash  Más frecuentes
Perdida de Memoria
• Pharmacotherapy 2003;23:871  60 casos
•Simva (36), Atorva (23), Prava (1).
Cáncer
•JAMA. 2006;295:74  No ↑ el riesgo.
•10 años WOSCOPS y 4S  No ↑ el riesgo.
Renales:
• Proteinuria por inhibición del transporte tubular activo de proteínas de bajo
peso molecular  Hallazgo benigno.
•Episodios de IR asociados a dosis de 80 mg de Rosuvastatina.
•Atorvastatina y fluvastatina no requieren ajuste de dosis.
Circulation 2005;111:3051-7
Circulation 2004;109;III-50-III-57
Efectos adversos
Hepáticos:
Elevación persistente de transaminasas 0,5 – 3%.
 Usualmente 3 primeros meses.
 Dosis dependiente.
 No diferencias con placebo.

Recomendación:
• Pruebas de f. hepática antes y a las 12 semanas del inicio de tto. Y tras ↑
la dosis.¿periodica?
• Cambiar la medicación o reducir la dosis si ALT x 3 confirmado en una
segunda determinación.
• La pravastatina es la más segura.
• Evitar todas las estatinas en los pacientes con colestasis
Lipid lowering with statins; UpToDate 16.1
Efectos Adversos: Musculares
FRECUENCIA
+
-
+
GRAVEDAD
Pat. asintomática
Mialgias y
debilidad m.
Miositis
2 – 11%
0,5%
Rabdomiolisis
0,44/10000
pac./año
Rabdomiolisis fatal < 1 caso / millón de prescripciones.
Cervivastatina  3 casos/millón de prescripciones  2001 retirada del mercado
CMAJ 2008;178(5):576-84
Lipid lowering with statins; UpToDate 16.1
Efectos adversos: Musculares
• Fisiopatología:
– ↓ síntesis de coenzima Q10 (Ubiquinona)
– ↑ Atrogina – 1 (protein – ligasa específica del musculo)
– Prenilación de moleculas como Rho, Ras, Rac.
• Factores de riesgo:
– Estatina: < prava, fluva, Rosu.
– Enf. Concomitantes:
• IR, hipotiroidismo, edad avanzada.
– Interacciones farmacológicas:
• Ciclosporina, genfibrozilo, macrolidos, itraconazole, Inh. Porteasas.
• Fenofibrato es el de elección.
• Clínica:
– Primeras semanas a meses (usualmente a los 6 meses)
– Se resuelven en2 – 3 meses.
– Cuadro pesudogripal, primero en brazos y piernas y luego en todo el cuerpo
Lipid lowering with statins; UpToDate 16.1
Circulation 2004;110;886-892
Evidencia
ESTUDIOS
REGRESIÓN EAC
EVENTOS CLÍNICOS
4S
FATS
REGRESS
LACS
GAIN
REVERSAL
ASTEROID
LIPID
TNT
IDEAL
MIRACL
PROVE – IT
A to Z (Fase Z)
Evidencia
• FATS (NEJM 1990; 323:1289):
Familial Atherosclerosis Treatment
Study.
– Hombres (146) con la lesiones > 50%
en la coronario.
– Ac. Nicotinico + colestipol vs
Lovastatina + colestipol vs placebo
+colestipol.
– ↓Progresión de la EAC y ↓ eventos
(muerte, IAM, empeoramiento de la
angina.
• REGRESS (circulation 1995;
95:2528): Regression Growth
Evaluation Study.
–
Prava 40mg vs placebo (24m)
– 885 hombres con col-t 155 –
310mg/dl
– ↓ progres. Eac, ↓ IAM no fatal,
↓ progr. Aterosclerosis
periférica.
• REVERSAL (JAMA 2006; 291: 1071)
– 654 pacientes: Atorva 80mg
vs Prava 40mg
– IVUS Basal y 18 meses.
– Atorva: ↓ Volumen Ateroma
y PCR
– No diferencia en eventos
clínicos.
• ASTEROID (JAMA 2006; 295; 1556)
– No ciego, no controlado.
– 507 paciente  rosuvastatina
40mg.
– 1 lesión > 20% y 1 lesion en
un vaso evaluable x IVUS con
una lesión < 50%
– ↓Volumen ateroma
Evidencia
– Lancet 1994, Nov 19, 344:1383
– Doble ciego, ramdomizado,
controlado con placebo.
– 4444 H y M entre 35 y70a con
IAM o Angina previa.
– Seguimiento prolongado 5 años.
Grupos
Resultados
1) Placebo
% Surviving
4 S: Scandinavian Simvastatin
Survival Study
100
98
96
94
92
90
88
86
84
82
80
30%
Simvastatin risk reduction
p = 0.0003
Placebo
0
1
2
3
4
5
Years since randomization
2) Simvastatina
n
%
n
%
p
NNT
RRA
RRR
Objetivo primario
256
11,50%
182
8,20%
0,0003
30
-3,30%
-28,80%
Mortalidad cardiovascular
207
9,30%
136
6,10%
<0,05
31
-3,20%
-34,20%
Mortalidad coronaria
189
8,50%
111
5,00%
< 0,05
29
-3,50%
-41,20%
Eventos coronarios mayores
622
28,00%
431
19,40%
0,00001
12
-8,60%
-30,60%
IAM definido
270
12,10%
164
7,40%
< 0,05
21
-4,80%
-39,20%
IAM definido o probable
418
18,80%
279
12,60%
< 0,05
16
-6,20%
-33,20%
IAM silente
110
4,90%
88
4,00%
<0,05
101
-1,00%
-19,90%
Revascularización
383
17,20%
252
11,30%
0,00001
17
-5,90%
-34,10%
Síndrome coronario agudo
331
14,90%
295
13,30%
NS
62
-1,60%
-10,80%
Evento cerebrovascular
98
4,40%
70
3,20%
0,024
80
-1,30%
-28,50%
6
Evidencia
• ESTUDIO CARE:
–
–
–
–
NEJM 1996;335:1001
IAM 3 – 20 m y LDL – C entre 115 – 174mg/dl.
Prava 40mg vs Placebo  5 años
Muerte por EC (IAM fatal, MS, muerte durante una ICP, muerte por
otras causas coronarias) ó IAM (confirmado por elevación de CPK).
Grupos
1) PLACEBO
2) PRAVASTATINA
n
Resultados
2078
2081
n
%
n
%
p
NNT
RA
RR
RRR
Objetivo primario
274
13,20%
212
10,20%
0,003
33
-3,00%
0,77
-22,70%
Mortalidad x enf coronaria
119
5,70%
96
4,60%
0,1
90
-1,10%
0,81
-19,40%
IAM no fatal
173
8,30%
135
6,50%
0,02
54
-1,80%
0,78
-22,10%
Muerte por IAM
38
1,80%
24
1,20%
0,07
148
-0,70%
0,63
-36,90%
IAM (mortal + no mortal)
207
10,00%
157
7,50%
0,006
41
-2,40%
0,76
-24,30%
Evidencia
• LIPID TRIAL
– NEJM 1998; 339: 1349
– 9014 pacientes con IAM
o angina inestable en los
3 – 36 meses previo con
colesterol entre 155 y
270mg/dl.
– Pravastatina o placebo
– ↓ RRA: Muerte CVC
1,9%, Mort. Global 3%,
IAM fatal y no fatal 2,7%.
• TNT TRIAL
– NEJM 2005; 352:1425
– 10001 con EAC estable
– Atorva 10mg (LDL goal
100mg/dl) vs Atorva
80mg (LDL goal <
75mg/dl).
– Atorva 80mg: ↓IAM no
fatal (nnt 78) y eventos
coronarios mayores (nnt
60)
– ↑efectos secundarios
Evidencia
• Estudio MIRACL: (JAMA
2001; 285:1711-1718)
– 3086 pac. con SCASEST (AI/IAMSEST)
– Atorvastatina 80mg vs placebo 24 –
96h post admisión
– 16 sem.  ↓ evento primario (IAM
no fatal, PCR resuc. Isq. Recurr.
Sintomática).
– ↓ significativa de ACV a las 16
semanas.
– No diferencias en eventos
individuales.
– LDL medio 124mg/dl.
– 2,5 % ↑ transaminasas que obligó a
suspender el tratamiento
Evidencia
• Estudio PROVE IT – TIMI 22: (NEJM 2004;350:1495)
– 4126 pac. Con SCA con/sin elevación del ST y col – T > 240mg/dl (o >
200 si tto hipolip.)
– Atorva 80mg vs Prava 40mg => 24 meses (18 – 36m)
– El beneficio del tto con atorva 80mg fue más evidente en pac con LDL
– C > 125mg/dl.
Evidencia
Resultados PROVE IT – TIMI 22
Evidencia
• Estudio A to Z (Fase Z):
(JAMA 2004;292:1307-16)
– Evaluar el inicio precoz e intensivo
del tratamiento con Simvastatina en
pacientes con SCA.
– SCA con o sin EST y Col - T < o = 250
mg/dl.
– Placebo 4 m, luego 20 mg/d de
simvastatina vs simvastatina 40
mg/día (30 d) continuando con 80
mg/d.
– Objetivo 1º: Combinado de muerte
cardiovascular, IAM no fatal,
reingreso por SCA y ACV.
– No diferencias significativas
Angina de esfuerzo estable
Guías ESC 2006 (EHJ 2006 27(21):2606)
La terapia con estatinas se recomienda todos los pacientes con EAC. Nivel IA
El tratamiento con dosis altas de estatinas es razonable en pacientes de alto
riesgo con EAC comprobada. Nivel IIaB
Guías AHA/ACC 2007 (JACC Vol. 50, No. 23, 2007)
Angina de esfuerzo estable
EHJ 2006 27(21):2606
Prevención secundaria SCACEST
Guías AHA/ACC 2007
Guías ESC 2008
 Iniciar estatinas en todos los pacientes tan pronto como sea posible,
independientemente de sus niveles de colesterol, para lograr un LDL – C <
100mg/dl. Nivel IA
Es razonable reducir el LDL – C por debajo de 80mg/dl en pacientes demuy
alto riesgo. Nivel IIaB
Prevención secundaria post - SCASEST
Guías ESC 2007
Se recomienda el tratamiento con estatinas en los pacientes con SCASEST,
independientente de sus niveles basales de colesterol, iniciado de manera
temprana (1 a 4 días), con el objetivo de lograr un LDL – C < 100mg/dl. Nivel IB
El tratamiento intensivo hipolipemiante para lograr niveles de LDL < 70mg/dl,
iniciado dentro de los 10 primeros días es aconsejable. Nivel IIaB
Guías AHA/ACC 2007
Los inhibidores de la HMG – CoA reductasa deben ser administrados a todos
los pacientes sin contraindicaciones, con AI/IAMSEST, incluyendo aquellos
revascularizados, independientemente de sus niveles basales de LDL –C y de
las modificaciones en el estilo de vida. Nivel IA
Recomendaciones de uso
• Es aconsejable iniciar el tratamiento con la dosis con la que en teoría
logremos el objetivo de LDL – C del paciente.
• En combinación con otro medicamento que predisponga a desarrollar
miopatía, la dosis de estatina no debe de exceder el 25% de su dosis
máxima.
• La simvastatina, atorvastatina y la Rosuvastatina son las más potentes, y
son las de elección si se requiere reducir el LDL - C > 35%.
• La atorvastatina y la fluvastatina son las de elección el la IRC.
• En los pac. Con hepatopatía crónica (excepto colestasis) la pravastatina es
la de elección.
• Cuando se prevean interacciones medicamentosas, la pravastatina,
fluvastatina y la rosuvastatina son de elección.
• si se produce miopatía (no Rabdomiolisis), se debe suspender la estatina
hasta que los síntomas cedan, posteriormente se puede intentar iniciar
dosis bajas de pravastatina o fluvastatina.
Lipid lowering with statins; UpToDate 16.1
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)