Download 14. Inmunología de los Transplantes. Versión 2

FACULTAD DE MEDICINA
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA
DE NUEVO LEÓN
Clasificación de los transplantes
TRASPLANTE
Procedimiento médico mediante el
cual las células, órganos o tejidos de
una persona o donador se colocan
en otra persona llamada receptor.
Trasplantes
Médula ósea
más frecuentes:
Córnea
Hueso
Transfusión
sanguínea
Páncreas
Injertos de piel
Hígado
Riñón
AUTÓLOGO:
Donador
y receptor son la misma
persona.
Ejemplo: injertos de piel en pacientes
quemados, uso de venas para cirugía
de coronarias, etc.
NO EXISTE RIESGO DE
TRANSMISIÓN DE
ENFERMEDADES
INFECCIOSAS.
ALOGÉNICO
Células
o tejidos que se van a trasplantar
provienen de otra persona, relacionada
o no genéticamente con el receptor.
Incluye donación
de padres, hermanos,
hijos o cadáveres.
XENOGÉNICO
Proviene
de un individuo de otra especie,
ejemplo:
animal
hombre
animal
animal
SINGÉNICO
Células,
tejidos u órganos provienen de
un gemelo idéntico en los antígenos HLA
NO EXISTE RIESGO DE RECHAZO
RECHAZO DE LOS TRASPLANTES
Diferencias en los
antígenos del MHC
1 y2
Incompatibilidad
en el sistema ABO.
CARACTERÍSTICAS FUNDAMENTALES DE
LA RESPUESTA INMUNE
Inducible

Específico

Transferible  Memoria

Participación de MCH I y II en
aceptación o rechazo de transplantes
 La
selección de donadores normalmente
depende de compatibilidad y tipificación de
antígenos ABO y HLA al hacer pruebas
cruzadas del suero del paciente y tejido del
donador.
Qué son los antígenos HLA y cómo se heredan

Los antígenos de histocompatibilidad o moléculas de
clase 1 y 2 son proteínas glucosiladas que se
expresan en la superficie de todas las células
nucleadas, en el caso de las moléculas de clase 1. En
cambio la expresión de las moléculas de clase 2 está
restringida a sólo ciertas células del sistema inmune,
como las CPA, incluidos los linfocitos B. Estas
proteínas están codificadas por genes que se
encuentran en el MHC y se heredan de forma
mendeliana simple pero se expresan en forma
codominante.
 Los
órganos y tejidos trasplantados pueden
ser rechazados por diferencias en los
antígenos de histocompatibilidad 1 y 2 (o por
incompatibilidad) y en el sistema ABO de los
eritrocitos.
 El
rechazo es una respuesta inmunológica ya
que cumple con las cuatro características
fundamentales de la respuesta inmune.
 específico
 transferible
 inducible
 memoria
 Signos
y sintomas de un rechazo
 HIPERTERMIA
 MALESTAR
GENERAL
 ANOREXIA
 MIALGIAS
 EDEMA
 DOLOR
EN EL SITIO DEL TRANSPLANTE
Clasificación de los rechazos
 El
rechazo puede clasificarse por el tiempo
de aparición, ya sea de horas, días o hasta
meses después del trasplante.
 Pueden
ser:
 HIPERAGUDO
 AGUDO
 CRÓNICO
Rechazo Hiperagudo
 Respuesta
observada en solo unas horas o
casi instantaneamente.
 Se debe a la presencia de IgM por
incompatibilidad en el sistema ABO de los
eritrocitos.
 los
antigenos de A Y B estan presentes en todas
las celulas nucleadas del organismo
 el gpo sanguineo A tiene anticuerpos contra el
B, por lo que la reaccion Ag-ac produce
activacion inmediata del complemento.
 Es
muy raro, ya que se siguen las mismas
reglas que para transfusión de sangre.
Rechazo Agudo
 Se
observa varios días después del trasplante y
se debe a la incompatibilidad de los HLA 1 y 2
entre el receptor y el donador.
 Los linfocitos T y anticuerpos del receptor
desconocen a los aloantígenos presentes en el
tejido trasplantado.
 Los anticuerpos se forman después del
trasplante y su reacción produce: coagulación,
trombosis y lesión directa localizada en los vasos
sanguíneos que irrigan el órgano trasplantado.
 En una biopsia se encuentran CD8 + y CD4
Rechazo Crónico
 Puede
aparecer meses o años después.
 Causa más importante de pérdida de
trasplantes.
 En biopsias se encuentra un engrosamiento
arterial debido a la proliferación de las
células musculares lisas de la porción intima
de los vasos sanguíneos, lo que produce
disminución de la circulación arterial; por lo
que se desvitaliza el tejido y las células
trasplantadas mueren.
Fundamento de pruebas para selección
de donadores
 Antes
de llevar a cabo pruebas
inmunológicas se evaluan:
 Socialmente
 Psicológicamente
 Médicamente
Identificación de grupo sanguíneo
Identificación de infecciones (VIH,
VHB, citomegalovirus, etc)
Exámenes de laboratorio para selección de
donadores
Tipificación de los antígenos
HLA clase 1 (HLA-A, HLA-B,
HLA-C)
Obtención de mononucleares
Reacción con Ab específicos
contra cada antígeno de MCH I
Pruebas serológicas
(linfocitotoxicidad)
Sangre venosa periférica
se centrifuga
Complemento causa lisis
si el Ag es reconocido por
el Ab presente en las
células
Se cuentan las células muertas facilmente al ser teñidas con
eosina Y o azul tripano.
La cantidad de alelos diferentes en cada una de las regiones
HLA-A, HLA-B y HLA-C varía
Tipificación de los antígenos
HLA clase 2
(HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR)
Pruebas basadas en DNA
Se enriquece la población de
linfocitos B (expresan MHC II,
y se procede con técnicas como
la anterior)
Utilizan iniciadores y sondas
con oligonucléicos específicos
de secuencias.
La PCR es de las más usadas
Pruebas cruzadas para
identificar sensibilización
Utilizadas para identificar Ab
en el suero del receptor contra
antígenos HLA presentes en
linfocitos del posible donador.
Linfocitotoxicidad
Citometría
de flujo
Enfermedad injerto contra hospedero
La enfermedad injerto contra huésped (EICH)
 Es
la principal complicación de los trasplantes de
células hematopoyéticas y de órganos que contienen
células linfoides.
 En esta enfermedad se conjugan una serie de eventos
inmunológicos entre el tejido injertado y el receptor,
disparados por sus diferencias antigénicas, lo cual
produce diversas manifestaciones clínicas
inflamatorias y/o fibrosantes desde leves a muy
severas, que pueden incluso comprometer la vida del
paciente.
 La
denominación inicial de EICH fue propuesta
por Billingham en 1966, quien enunció los
siguientes criterios para la presentación de esta
entidad:
El injerto debe contener células inmunológicamente
competentes.
 Antígenos tisulares del hospedero diferentes de los
del donante.
 Receptor inmunocomprometido.

La EicH tiene dos formas clínicas, aguda y
crónica, con características clínicas,
inmunológicas e histológicas diferentes.
 Clásicamente
se ha definido que la EicH
aguda se presenta en los primeros 100
días pos transplante, especialmente entre
los días +7 a +21
 EicH
crónica es aquella que se manifiesta
después de los 100 días
Enfermedad injerto contra huésped aguda
 Según
las diferentes series, puede afectar entre
el 6 y el 90% de los pacientes; estos rangos tan
amplios están determinados por las diferencias
en los protocolos de trasplante, las
modificaciones terapéuticas, la profilaxis y los
factores de riesgo.
 En adultos que reciben un trasplante alogénico
HLA idéntico, la frecuencia promedio de
presentación de EicH aguda es del 35%.
Manifestaciones clínicas
Compromiso cutáneo
•es el más común y se manifiesta por prurito
o sensación de dolor cutáneo y erupción
maculopapular. La aparición de pápulas
perifoliculares, eritema palmar y plantar y
coloración violácea en los pabellones
auriculares y cuello, son cambios clínicos
altamente sugestivos de EicH aguda.
Manifestaciones clínicas
Compromiso hepático
•Es el segundo en frecuencia y se manifiesta
por hepatomegalia, ictericia e incremento en
los niveles de las transaminasas y la
bilirrubina conjugada. La ictericia colestásica
es común, pero la falla hepática y la
encefalopatía debidas únicamente a la EicH
aguda es rara.
Manifestaciones clínicas
Compromiso del tracto
gastrointestinal
•La EicH aguda afecta principalmente la porción distal del
intestino delgado y colon, comprometiendo en menor
frecuencia el estómago y el duodeno. Se manifiesta por
diarrea, sangrado, dolor, náuseas, vómito, anorexia, dolor
abdominal, ascitis y malabsorción.
•La diarrea es verdosa, mucoide, acuosa y mezclada con
restos de mucosa intestinal, que puede llevar a la necesidad
de suspender la ingesta alimentaria para disminuir el
volumen de las heces.
Manifestaciones clínicas
Otros Compromisos
•La EicH puede comprometer los ojos y
producir fotofobia, conjuntivitis hemorrágica,
seudomembranas y lagoftalmos. Otras
manifestaciones son neumonía, derrame
pleural estéril, cistitis hemorrágica,
trombocitopenia, anemia y síndrome
hemolítico urémico, entre otras.
Mecanismos de patogénesis
 Las
células T transfundidas son las
responsables de la inducción de la EicH aguda,
pues presentan una actividad citolítica y/o
ayudadora frente a las células del receptor que
expresan antígenos diferentes. Las células
efectoras de la respuesta inmunológica son los
linfocitos T, principalmente CD4+, CD8+ y, en
modelos animales, los linfocitos NK. En la piel y
el tracto gastrointestinal estas células efectoras
producen daño celular promoviendo la
Fisiopatología de la EICH aguda
 Se
divide en 3 fases
 Primera
fase: régimen condicionante
La EicH aguda comienza desde la fase de
preparación pre trasplante, es decir, antes de la
infusión de las células del donante; durante este
período, se producen daños en la mucosa
intestinal, el hígado y otros tejidos por la
quimioterapia y la radioterapia. Las células
activadas secretan citoquinas proinflamatorias
como el TNF-a, la IL-1 y factores de crecimiento
como el GM-CSF, promoviendo el aumento en la
expresión de moléculas de adhesión y complejos
mayores de histocompatibilidad.
 Segunda
fase: activación de las células T
del donante
Esta fase incluye la presentación antigénica, la
activación de los linfocitos T del injerto y la
proliferación y diferenciación de estas células
activadas. Cuando las células CD4+ y CD8+
ingresan al torrente sanguíneo, interactúan con las
células presentadoras de antígeno; si existen
diferencias en el complejo mayor de
histocompatibilidad, las células del injerto
desencadenan una reacción injerto contra
hospedero.
Segunda
Fase:
Citoquinas y EicH aguda
 Las
células T activadas secretan citoquinas tipo Th1, especialmente IL2 e IFN-g. El IFN-g es muy importante en la patogénesis de la EicH
porque estimula la producción de múltiples citoquinas en los
macrófagos, amplificando de esta manera la cascada de eventos
inmunológicos.
 El balance entre citoquinas Th1 y Th2 es crítico para la presentación
de la EicH aguda; el incremento de citoquinas Th2 como la IL-4 se
relaciona con baja frecuencia y prevención de esta entidad.
 Altos niveles de citoquinas inmunosupresoras como la IL-10, o el
pretratamiento de las células CD4+ con esta citoquina, se relacionan
con modulación y regulación de la respuesta inmune en la EicH.
Tercera
fase: fase efectora de la inflamación
En esta fase, las células NK son responsables de
los efectos citolíticos que se incrementan por los
mediadores inflamatorios y las citoquinas.
La respuesta inflamatoria amplifica el daño
celular al estimular la síntesis de TNF-a, IL-1a e
incrementar las moléculas HLA clase II y de
adhesión ICAM-1, en la piel y el tracto digestivo.
Durante la fase del régimen condicionante,
pueden producirse grandes cantidades de LPS
(endotoxina) en la piel y el tracto gastrointestinal.
 Los
agentes virales también agravan la EicH y
son factores predisponentes para su
presentación; entre estos se destaca la
infección por citomegalovirus, el cual estimula
el fenómeno inflamatorio y la producción de
citoquinas tipo Th1.
 La citotoxicidad es mediada por las células NK y
depende de las vías de Fas-L, perforinas y
granzimas, asociándose al daño celular en los
órganos blanco.
Enfermedad injerto contra huésped crónica
 La
EicH crónica es una enfermedad
multisistémica con grados variables de
queratoconjuntivitis sicca, enfermedad
hepática similar a la cirrosis biliar primaria,
diarrea con o sin malabsorción, bronquiolitis
obliterante, polimiositis y neuropatía periférica.
Aparece después de 100 días pos trasplante,
pero en algunos casos pueden observarse
manifestaciones tempranas, en los primeros 40
días pos trasplante.
Manifestaciones clínicas
Compromiso cutáneo
• La piel se compromete en casi la totalidad de los casos
de EicH crónica y la boca en el 90% de los pacientes.
Puede aparecer posterior a una EicH aguda
(progresiva), después de un período libre de síntomas
(quiescente) o presentarse sin EicH aguda previa (de
novo).
• Los cambios cutáneos pueden ser liquenoides o
esclerodermiformes, y aparecer espontáneamente o
disparados por irradiación UV, trauma físico e
infecciones por Herpes zoster o Borrelia (en zonas de
alta prevalencia de esta infección), entre otros.
Manifestaciones clínicas
Compromiso hepático
•Las pruebas de función hepática demuestran
colestasis; en casos muy severos ha sido
asociada a cirrosis, hipertensión portal y
muerte.
•El diagnóstico diferencial incluye infección
viral y micótica, hepatotoxicidad por drogas y
compromiso neoplásico.
Manifestaciones clínicas
Compromiso ocular
•La EicH crónica puede presentarse con
síntomas de queratoconjuntivitis sicca que se
manifiesta con sensación de quemadura,
irritación, fotofobia y dolor. Todos los pacientes
deben ser evaluados aun en ausencia de
síntomas, e iniciar lágrimas artificiales para
evitar erosiones de la córnea.
Manifestaciones clínicas
Compromiso oral
•La EicH crónica se manifiesta por sensación
de resequedad oral, dolor, sensibilidad a
alimentos ácidos y picantes, atrofia de la
mucosa, eritema y lesiones reticulares
liquenoides.
•Debe hacerse diagnóstico diferencial con
infecciones por Candida y herpes oral..
Manifestaciones clínicas
Otros Compromisos
• El compromiso del tracto gastrointestinal es poco frecuente
en la EicH crónica; en el esófago se manifiesta por disfagia,
dolor y pérdida de peso, y la manometría revela alteraciones
motoras con aperistalsis.
• Puede presentarse bronquilitis obliterante con una
enfermedad pulmonar obstructiva resistente al
broncodilatador; es indicador de mal pronóstico.
• El compromiso ginecológico incluye vaginitis y retracción de
las paredes vaginales con formación de sinequias. La falla
ovárica puede presentarse por el uso de irradiación en el
régimen condicionante, agravada por la EicH crónica.
Mecanismos de patogénesis
 La
EicH crónica es similar a las enfermedades
autoinmunes como la escleroderma;
histológicamente se encuentra un notorio
aumento del depósito de colágeno y fibrosis en
los órganos blanco, asociado a una alta
producción de autoanticuerpos.
 Las células T del donante reconocen antígenos
específicos del hospedero en la piel y la sangre
que desencadenan fenómenos de
alorreactividad y autorreactividad.
Mecanismos de patogénesis
Se ha demostrado la aparición de anemia
hemolítica, trombocitopenia, anticuerpos
antilinfocitos, y autoanticuerpos contra el
núcleo, nucléolo, músculo liso, tiroides y piel,
anticuerpos producidos en el receptor contra
las células del donante.
 La disminución de la función tímica con la
edad, la quimioterapia, la radioterapia y el
antecedente de una EicH aguda, disminuyen la
capacidad de selección negativa del timo y/o la
generación extratímica de linfocitos, lo que

Células efectoras de EICH Crónica
 Los
estudios de inmunotipificación de linfocitos
han mostrado infiltrados de células T (la mayoría
son CD8+), sin NK o linfocitos B en la piel.
 Por PCR se han encontrado altos niveles de IFN-g,
lo que sugiere un perfil de citoquinas Th1. Además,
se ha demostrado la presencia de TNF-a e IL1-a en
los queratinocitos de lesiones de EicH crónica,
amplificando el fenómeno inflamatorio.
 La presencia de cambios esclerodermiformes está
relacionada con cicatrización, proliferación de los
fibroblastos y aumento en la producción y depósito
de colágeno, asociados a clones CD4+
Tratamiento para la EICH
 El
tratamiento está dirigido a disminuir los efectos
de la reacción del sistema inmunológico del donante
contra su cuerpo.
 Se le administraran medicamentos
inmunosupresores para disminuir esta reacción. Los
esteroides, como prednisona y metilprednisolona,
son los tratamientos de primera línea contra la EICH.
Pero los esteroides debilitan su sistema
inmunológico y la capacidad para combatir las
infecciones. Por lo que dependiendo de la severidad
de su EICH, es posible que el paciente sea
ingresado al hospital para que reciba tratamiento.
Terapia inmunosupresora
Terapia inmunosupresora

Se utilizan medicamentos que inhiben o
eliminan a Linfocitos T, Por ejemplo:
 Mofetilo
de micofenolato
 Ciclosporina A
 FK-506
 Rapamicina
Programa de donación altruista
Donación
Acto por el cual una persona enajena una
cosa de forma voluntaria a otra que la acepta
Altruismo
Deseo del bienestar ajeno como fin de toda
conducta humana. Antítesis de egoísmo
Credencial de donante
Documento que se formaliza en vida del donante y
por el que éste declara su voluntad de permitir,
tras su muerte, la extracción de órganos y tejidos
que pudieran resultar útiles para transplante
Ley General de Salud
Desde el artículo 320 hasta el Art 329, se expone que
toda persona dispone de su cuerpo y podrá donarlo,
asimismo menciona que no deberá haber intercambio
monetario alguno, ya que debe regirse por principios
de altruismo, ausencia de ánimo de lucro y
confidencialidad.