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“COLECCIÓN”
UNIDAD
FARMACOLOGIA SIMPLIFICADA
9
PRINCIPIOS DE FARMACOLOGIA
FARMACODINAMIA:
MECANISMOS GENERALES DE
ACCION
DE LOS FARMACOS
Jorge Luis Maya Benavides Q.F.
www.farmacus.com.co
CONTENIDO
Unidad 9
9.1. INTRODUCCIÓN
9.2. LA ACCIÓN FARMACOLOGICA
9.2.1. Selectividad
9.2.2.Mecanismo de acción
9.2.2.1 Fármacos de acción especifica
Agonista
Antagonista
9.2.2.2. Fármacos de acción no especifica
9.3. AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRÍNSECA
9.4. RECEPTORES FARMACOLOGICOS
9.4.1. Receptores localizados en las membranas plasmáticas
9.4.1.1. Receptores Relacionados al Transporte Iónico
9.4.1.2. Receptores Relacionados con Proteína G
9.4.1.3. Receptores con actividad enzimática intrínseca
9.4.2. Receptores intracelulares
9.5. REGULACIÓN DE RECEPTORES
9.5.1. Desensibilización de Receptores
9.5.2. Hipersensibilidad de Receptores
9.6.FACTORES QUE MODIFICAN LAS ACCIONES DE LOS FÁRMACOS
Este tema no constituye en modo alguno un sistema de diagnostico y mucho menos de recomendación terapéutica, por lo tanto
no se debe utilizar esta información para auto medicarse, solo es con fines académicos
Unidad 9
FARMACODINAMIA
INTRODUCCION
DOSIS
VARIABILIDAD
FARMACOCINETICA
CONCENTRACION
PLASMATICA
VARIABILIDAD
FARMACODINAMICA
EFECTO
FARMACOLOGICO
FARMACODINAMIA
(relación concentración-efecto)
9.1. INTRODUCCIÓN
La farmacodinamia, es el estudio del mecanismo de acción de los fármacos y de los
efectos bioquímicos y fisiológicos sobre un organismo.
“LO QUE EL FÁRMACO LE HACE AL CUERPO”
Desde que se inició el estudio de la acción de los fármacos, se observó que ésta
aumentaba de forma proporcional a la dosis del fármaco administrado, hasta llegar a
un máximo, punto a partir del cual no aumentaba por más que aumentara la
cantidad de fármaco. Esto hizo pensar que los fármacos actuaban sobre unos
"sitios" específicos en el organismo.
En otras ocasiones, se observaba que la magnitud de la respuesta dependía de los
diferentes mecanismos a través de los cuales el fármaco afecta al organismo. Es
decir, los procesos farmacodinámicos a los que se ve sometido el fármaco
FARMACODINAMIA
FARMACOS
Captación y Transducción
de la señal
Modulación de la función
Acción deseada
+
Acción toxica
selectiva
Efectos beneficiosos y terapéuticos
(Principales)
Acción no deseada
Efectos indeseables, nocivos y adversos
Medicamento ideal: Beneficioso e inocuo
Medicamento real: Efecto terapéutico y efecto adverso
Lo que hay que buscar es la adecuada relación RIESGO/BENEFICIO
9.2. LA ACCIÓN FARMACOLOGICA
A TRAVÉS
DE MECANISMOS CELULARES
9.2. LA ACCIÓN FARMACOLOGICA A TRAVÉS
DE MECANISMOS CELULARES
La acción farmacológica es la modificación de la función de un órgano producida por
una interacción entre el fármaco y el receptor
La acción se ejerce a nivel CELULAR y puede consistir en:
a. Estimulación: el fármaco provoca un aumento de la función. Por ejemplo, el
salbutamol estimula los receptores β2 adrenérgicos y provoca broncodilatación.
Estimulación por anfetaminas.
El Fármaco GABA aumenta la función cerebral provocando mayor capacidad de
concentración.
La cafeína incrementa la actividad cortical y la estimulación adrenérgica incrementa
la frecuencia cardiaca.
b. Inhibición: el fármaco disminuye o anula la función. Por ejemplo, el propanolol,
bloquea los receptores β1 adrenérgicos y provoca bradicardia.
Los anestésicos generales inhiben la función de un grupo de células
especializadas.
c. Reemplazo: el fármaco sustituye la función. Por ejemplo, la insulina, tiroides
d. Anti infecciosa: el fármaco tiene una acción de inhibición del crecimiento celular.
Por ejemplo: antibióticos, antiparasitarios, antimicóticos, antivirales,
antineoplásicos.
e. Depresión: por Benzodiacepinas, o pseudo excitación por etanol.
El Omeprazol deprime la función del acido clorhídrico para disminuir la acidez
gástrica.
f. Irritación: Estimulación intensa seguida de lesión anatómica excesiva, la necrosis.
Ej. Nitrato de plata, podofilina, Acido tricoloroacetico.
Los queratoliticos irritan la piel produciendo caída de la capa cornea.
La acción demulcente o protectora contrarresta la irritación.
Estimulación
Inhibición
Reemplazo
Anti
infecciosa
Depresión
Irritación
9.2.1. SELECTIVIDAD(EFECTO ESPECIFICO DEL FARMACO)
El estudio de los mecanismos de acción de un fármaco sobre las células comienza
conociendo su selectividad.
Las características de interacción Fármaco-Receptor deben tener:
Alta ESPECIFICIDAD Biológica: para unirse a un tipo celular, órgano o tejido.
Alta ESPECIFICIDAD Química: para unirse a una molécula receptora en particular
de tal modo que variaciones minúsculas en esa estructura química altera
tremendamente la selectividad del fármaco.
Además las características de la unión fármaco -receptor deben ser:
Medible
SELECTIVIDAD
Saturable
Reversible
Alta ESPECIFICIDAD Biológica
Alta ESPECIFICIDAD Química
Medible
Saturable
Reversible
EL BLANCO DE TODO FARMACO ES EL RECEPTOR
Loa receptores se ubican en la membrana(sobresaliendo en el lado extremo)
o en el interior. Las interacciones entre el fármaco y su receptor vienen modelados
por la ecuación de equilibrio:
EFECTO
L+ R
LR
ACCION
TEJIDO
donde L=ligando (fármaco), R=receptor (sitio de unión)
RESPUESTA
Cuando un Fármaco, una hormona, etc., se une con un receptor, es llamado un
ligando, los cuales se clasifican en dos grupos, los agonistas y los antagonistas
ACCION: MODIFICACION FUNCIONAL
EFECTO: MANIFESTACIN DE LA ACCION
9.2.2.MECANISMO DE ACCION
El mecanismo de acción es la “estrategia” que utiliza el fármaco para ejercer su
acción. Suele ser de dos tipos: Especifica y no-especifica.
9.2.2.1 FARMACOS DE ACCION ESPECIFICA (respuesta celular especifica)
UNIÓN A RECEPTORES: el receptor es una macromolécula celular a la que se une
el fármaco, de manera similar a como encaja una llave en una cerradura. Las
proteínas son la clase mas importantes de receptores de fármacos.
La función habitual de los receptores es unirse a sustancias propias del organismo
(endógenas) como hormonas, enzimas, etc. o una sustancia ajena, como un
fármaco, desencadenará una cascada de reacciones bioquímicas que modificará la
actividad habitual de la célula (estimular, inhibir, etc.).
Un receptor puede tener mas de un ligando y no todos los ligando actúan de forma
similar.
Un ligando es una molécula (autacoide o fármaco) que envía una señal al unirse
al centro activo una proteína para que ésta pueda realizar su función (transportar, o
inhibir una reacción metabólica). La unión ligando–Receptor provoca un cambio
conformacional en la proteína, muy importante para determinar la afinidad de una
proteína con un sustrato.
La cantidad de receptores disponibles es limitada, en determinadas ocasiones(frente
a exceso de ligando)es insuficiente, ya que puede haber competición o interacción
entre distintos ligandos. Por el mismo motivo podría existir saturación de los
receptores, sin embargo la misma es solo teórica.
La clasificación de los fármacos en relación con la actividad intrínseca pueden
ser de dos tipos: agonistas o antagonistas:
AGONISTAS: Decimos que una sustancia es agonista cuando al unirse a un
receptor provoca el mismo tipo de respuesta que la sustancia endógena que
habitualmente se une a ese receptor. El agonista puede provocar una respuesta de
mayor magnitud que la sustancia original o puede provocar una respuesta más débil.
En este ultimo caso se utiliza el termino agonista parcial.
-Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta posible.
-Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax (efecto
máximo)de los agonistas completos.
-Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los
agonistas completos y parciales.
Los agonistas pueden ser:
1. Fármacos
2. Mediadores endógenos :Neurotransmisores, Autacoides, Hormonas
EJEMPLOS
1.El fármaco carbacol se adhiere a los receptores colinérgicos del tracto respiratorio
causando la contracción de las células del músculo liso, lo cual origina bronco
constricción (estrechamiento de las vías respiratorias).
2.El albuterol se adhiere a otros receptores en el tracto respiratorio
denominados receptores adrenérgicos, causando la relajación de las células del
músculo liso y produciendo bronco dilatación (ensanchamiento de las vías
respiratorias).
3.Los agonistas de la LHRH (Hormona liberadora de gonadotropina) ordenan a la
glándula pituitaria ubicada en el cerebro que deje de producir la hormona
luteinizante, que (en los hombres) estimula a los testículos a liberar testosterona y
(en las mujeres) estimula a los ovarios a liberar estrógeno. El fármaco no tiene un
efecto directo sobre el cáncer, sólo en los testículos y ovarios. La falta de
testosterona (en los hombres) y de estrógeno (en las mujeres) interfiere en la
estimulación del crecimiento celular en las células cancerosas que dependen de la
testosterona o del estrógeno. Ejemplos: acetato de goserelina, acetato de leuprolido,
pamoato de triptorelina
Ejemplos
FÁRMACOS AGONISTAS:
4.El fármaco fenfluramina agonista serotoninérgico indirecto que estimula
la liberación e inhibe la receptación de serotonina en la sinapsis. Estimula la
saciedad, por lo que se ha empleado en el tratamiento de la obesidad.
5.Los agonistas opiáceos más utilizados son la metadona, el LAAM
(levacetilmetadol) y la Buprenorfina (para reducir la dependencia a la heroína). Estas
moléculas al unirse a los receptores endorfínicos sí que los activan pero de forma
diferente a la heroína, siendo menos tóxicos y adictivos, y por lo tanto con menos
riesgo para el paciente.
Ejemplos
FÁRMACOS AGONISTAS:
6. La fenilefrina o Neo-Sinefrina es un medicamento agonista de los
receptores adrenérgicos alfa usado principalmente como descongestivo y como un
agente para dilatar la pupila e incrementar la presión arterial.
La fenilefrina ha sido recientemente usada en el mercado como sustituto de la
seudoefedrina, aunque se ha sugerido que la fenilefrina tomada por vía oral no es
más eficaz en sus acciones como descongestionante que un placebo.
Tras su administración tópica sobre la mucosa nasal, actúa directamente sobre
receptores alfa-1, dando lugar a una vasoconstricción de las arteriolas,
disminuyendo el contenido de sangre y la hinchazón de la mucosa, lo que produce
un efecto descongestionante de las vías nasales causados por resfrío, las alergias y
la fiebre de heno.
Los agonistas α1 estimulan la actividad de la fosfolipasa C y producen
vasoconstricción y midriasis. Son usados como descongestionantes y en ciertos
exámenes del ojo.
Ejemplos
FÁRMACOS AGONISTAS:
7.La Clonidina es un agonista adrenérgico de acción directa del receptor adrenérgico
α2 prescrito históricamente como agente antihipertensivo. Actúa estimulando ciertos
receptores cerebrales (de tipo alfa-adrenérgico) que a su vez relajan los vasos
sanguíneos de otras partes del cuerpo, haciendo que se ensanchen. Tiene
especificidad por los receptores pre sinápticos α2 en el Centro Vasomotor del SNC.
Esta unión inhibe la producción de Norepinefrina, disminuyendo de ese modo la
actividad simpática, predominando la actividad parasimpática. Los agonistas α2
inhiben la actividad de la enzima adenilil ciclasa, reduciendo la activación del
sistema nervioso simpático mediada por el centro vasomotor de la médula espinal.
Son usados como antihipertensivos, sedativos y en el tratamiento de los síntomas
por la abstinencia del licor y opios
ANTAGONISTA: Decimos que una sustancia es antagonista cuando al unirse al
receptor impide que la sustancia endógena desarrolle su acción. Bloquea el lugar de
unión y no desencadena la acción esperada. Disminuye el efecto del agonista.
Existen multitud de receptores diferentes, tipos y subtipos de receptores. Cuanto
más especifica es la unión fármaco-receptor, más afinado es el efecto terapéutico y,
en principio, menor cantidad de efectos secundarios, debido a que modifica la acción
de un espectro menor de receptores. Los antagonistas pueden ser clasificados
como:
i) Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los
agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. Hay dos tipos
básicos:
Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis
crecientes del agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos
reversibles desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es
decir aumentan la DE50 y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del
agonista.
Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por dosis
crecientes del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos
irreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista.
ii) . Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los
agonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista.
Estos antagonistas reducen el Emax ( la eficacia ). Pueden ser a su vez:
Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al suspender su
administración en el paciente o el lavado del tejido aislado.
Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el cual
queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.
Ejemplos
1.El ipratropio antagonista del receptor colinérgico, que bloquea el efecto
broncoconstrictor de la acetilcolina, el transmisor natural de los impulsos a través de
los nervios colinérgicos.
2.Propanolol, son un grupo de antagonistas ampliamente utilizados. Estos
antagonistas bloquean o disminuyen la respuesta cardiovascular que promueven las
hormonas adrenalina y noradrenalina, también denominadas hormonas del estrés.
Se utilizan en el tratamiento de la presión arterial alta, la angina de pecho y ciertas
irregularidades del ritmo cardíaco
3.La naltrexona o naltraxona1 es un medicamento antagonista no
selectivo de los opioides, disponible por vía oral, muy usado en el
tratamiento de la intoxicación aguda por opiáceos (como la codeína, morfina y
la heroína), por medio del bloqueo de los efectos de opioides exógenos y, muy
probablemente endógenos también. También es utilizada con éxito, el primero
en muchos países, en la terapia del síndrome de abstinencia al alcohol, por su
efecto anti-craving.2
La naltrexona compite con la heroína y otros narcóticos a nivel de los
receptores opioides y así aminoran los efectos de estos agonistas opioides.3
Por ello, la naltrexona se indica principalmente en el mantenimiento de
programas para el tratamiento de pacientes adictos a opioides para que dejen
de usar estas sustancias
Ejemplos
FÁRMACOS ANTAGONISTAS:
4.El acebutolol es un fármaco bloqueador de los receptores β1
cardioselectivo, es decir que sus acciones son específicas en el corazón antes de
llegar a ser efectivas en el pulmón, por lo que está indicado en medicina para el
tratamiento de la hipertensión, angina, y trastornos del ritmo cardíaco. El acebutolol
es un β- bloqueante selectivo cardíaco caracterizado por tener actividad
simpaticomimético intrínseca. El receptor β1 está localizado principalmente en el
corazón y los riñones
5.El Metoprolol es un bloqueador del receptor β1 selectivo usado en el
tratamiento de enfermedades severas del sistema cardiovascular, especialmente de
la hipertensión y el infarto agudo de miocardio (IAM)
LA DISTINCION ENTRE LA UNION DEL FARMACO Y LA ACTIVACION DEL
RECEPTOR ES LA SIGUIENTE:
Fármaco A
(agonista)
Fármaco B
(antagonista)
+
+
R
R
AR
RESPUESTA
BR
AUSENCIA DE
RESPUESTA
Acoplamiento molecular entre un ligando con una proteína aceptora.
El ligando se une al receptor porque su configuración lo permite.
No obstante, estos acoples no son siempre inflexibles, ya que un acople
comúnmente viene seguido de un cambio conformacional
Ligando
Reacción Reversible
(Fármaco)
Aumenta o disminuye la
producción de proteínas
Facilita o inhibe la acción de
enzimas
Complejo
Fármaco-Receptor
(llave-cerradura)
Altera la entrada y salida de
ciertos iones en el interior de
la célula
Receptor Nuclear
Receptor Citoplasmico
Receptor de Membrana
llave-cerradura
Efecto
ENLACES QUÍMICOS QUE FORMAN EL COMPLEJO FÁRMACO-RECEPTOR
ENLACE QUÍMICO
FUERZA DE ENLACE
Iónico
5-10 kcal/mol (unión medianamente débil)
Van der Waals
0,5 kcal/mol (unión muy débil)
Puente de hidrogeno
2-5 kcal/mol (unión débil)
Covalente
100 kcal/mol (unión muy fuerte)
9.2.2.2. FARMACOS DE ACCION NO ESPECIFICA (respuesta celular
inespecífica): no está relacionada con los receptores y depende de la naturaleza
fisicoquímica del fármaco y provoca cambios como:
a. Fármacos con propiedades tensoactivas: Detergentes de Benzalconio usados
como desinfectantes, que alteran la permeabilidad de las membranas de bacterias.
La dimeticona es usada como antiflatulento.
El ducosato sódico es usado como laxante.
b. Fármacos con propiedades osmóticas: laxantes (como el sulfato de
magnesio,lactulosa, lactitiol) , expansores de plasma, diuréticos osmóticos.
c. Materiales opacos y Radioisótopos
d. Fármacos que modifica el pH: (bicarbonato sódico, antiácidos de MgOH2,
AlOH2, Espermicidas tópicos)
e. Formación de compuestos no absorbibles: algunos anti diarreicos (caolín) y el
carbón activado (tratamiento de intoxicaciones) finamente divididos tiene una gran
superficie absorbente.
f. Precipitantes de proteínas: Los Taninos se usan como antihemorroidales
g. Queratoliticos: El acido salicílico, usado como callicida o antiverrugas.
h. Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metálicos: BAL o Dimercaprol
se une quelando al mercurio o al plomo, en caso de intoxicaciones.
i. Efecto de tipo indirecto: tiramina, efedrina, anfetamina producen desplazamiento
del pool móvil de catecolaminas, del axoplasma al espacio intersinaptico.
j. Fármacos con coeficiente de partición lípido-agua: es la proporción en la que
un compuesto se distribuye entre un medio hidrófilo (agua, buffer fosfato u octanol) y
un medio lipófilo (hexano). A mayor coeficiente de reparto, mayor lipofilia (capacidad
de disolverse en lípidos)Usado en los anestésico volátiles, su efecto se produce al
distribuirse por si solos en las partes lipidicas de la célula.
k. Fármacos con capacidad de intercambio iónico: la colestiramina y el colestipol
se usan en el tratamiento hipocolesterolemiante.
l. Fármacos lubrificantes: la vaselina, la parafina y la glicerina se usan como
laxantes.
m. Agentes oxidantes: el agentes esterilizantes usados como antisépticos (H2O2
peróxido de hidrogeno que libera oxigeno y destruye microbios), y el permanganato
de potasio.
FARMACOS DE ACCION NO ESPECIFICA
• FÁRMACOS CON PROPIEDADES TENSOACTIVAS
• FÁRMACOS CON PROPIEDADES OSMÓTICAS
• MATERIALES OPACOS Y RADIACIÓISOTOPOS
• FÁRMACOS QUE MODIFICA EL PH
• FORMACIÓN DE COMPUESTOS NO ABSORBIBLES
• AGENTES QUELANTES
• EFECTO DE TIPO INDIRECTO
• FÁRMACOS CON COEFICINTE DE PARTICIÓN LÍPIDO-AGUA
FARMACOS DE ACCION ESPECIFICA
(MECANISMOS)
AFINIDAD
SELECTIVIDAD
SATURABILIDAD
REVERSIBILIDAD
FARMACOS DE ACCION INESPECIFICA
(MECANISMOS)
INTERACCION CON
PEQUEÑAS
MOLECULAS
PROPIEDADES
FISICOQUIMICAS
ANALOGOS
ESTRUCTURALES
MECANISMO DE ACCION DE FARMACOS
MECANISMOS ESPECIFICOS
MECANISMOS INESPECIFICOS
Unión especifica saturable
No
Concentraciones bajas, Unión alta afinidad
Concentraciones altas, Unión baja afinidad
Especificidad biológica
Muy baja
Posibilidad de antagonismo
No
Hay fármacos que actúan por ambos mecanismos, Ej. Los anestésicos locales
1. Actúa sobre la subunidad alfa de canales de sodio (especifico)
2. Actúa sobre los lípidos de membrana (inespecífico)
9.3. AFINIDAD
Y
ACTIVIDAD INTRÍNSECA
9.3. AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRÍNSECA
En la interacción del fármaco o de cualquier ligando con el receptor se presentan
dos propiedades o parámetros de medición:
9.3.1. LA AFINIDAD: que es la capacidad del medicamento de establecer una unión
estable, y
9.3.2. LA ACTIVIDAD INTRÍNSECA: que es la eficacia biológica del complejo
Fármaco-Receptor en producir una mayor o menor respuesta celular.
De modo que algunos fármacos pueden tener la misma afinidad estructural por un
receptor, más uno puede tener una gran eficacia en la unión, mientras que el otro
mucho menor o el fármaco puede tenerlas ambas: Afinidad y Eficacia
Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por el receptor, pero el
antagonista no tiene eficacia en producir actividad intrínseca en la célula como
consecuencia de su unión con el receptor.
AFINIDAD=capacidad de unión=DOSIS EFICAZ
ACTIVIDAD INTRINSECA= Eficacia o capacidad para producir esa unión=EFECTO MAXIMO
DONDE ACTUAN LOS FARMACOS
Componente
absorción
componente
plasmático
Compartimiento.
intersticial
Medio
celular
Compartimiento
intracelular
citosol
Medicamento
acción local
organelas
expansores del plasma
Antibióticos
núcleo
Neurotransmisores, factores de crecimiento
corticoides, hormonas tiroideas
antisépticos salivales o urinarios, algunos expectorantes
Componentes de excreción
9.4. RECEPTORES
FARMACOLOGICOS
LIGANDOS
(FARMACOS)
RECEPTORES
1.Intracelulares
2.Transporte iónico
3.Relacionado con
Proteína G
4.de Membrana con
actividad enzimática
EFECTORES
(segundos mensajeros)
1.Adenilatociclasa
2.AMPc
3.Fosfoinositol
4.Calcio (Ca 2+)
5.Fosfolipasa A2
9.4. RECEPTORES FARMACOLOGICOS
Hay tres tipos de respuestas fisiológicas que pueden desencadenar los receptores
farmacológicos:
1.Modificaciones de los movimientos de iones cambiando los potenciales de
membrana de la célula diana.
2.Cambios en la actividad de múltiples enzimas cuando el receptor esta conectado a
estructuras membranosas o intracelulares
3. Modificación en la producción y/o la estructura de diversas proteínas gracias a
sistemas receptor-efector de segundos mensajeros.
El complejo Fármaco-Receptor es una interacción fisicoquímica que se produce
entre diferentes moléculas al administrar un fármaco para que produzca un efecto
biológico en el organismo de un ser vivo, generalmente es reversible y depende de
la complementariedad de sus estructuras tridimensionales.
El receptor esta conectado a elementos de respuesta celular, como enzimas,
segundos mensajeros o canales iónicos.
Los primeros mensajeros(Ej. Fármacos) no entran a las células sino que dejan su
señal en el receptor quien transfiere el mensaje al interior de la célula. Los segundos
mensajeros son moléculas(Ej. AMPc, IP3,DAG, Ca +2) que se producen en el interior
de las células, cuya concentración puede variar en respuesta a señales ambientales
transmitida a la célula por un primer mensajero(fármaco).
Por ejemplo, cuando se produce adrenalina que funciona como primer mensajero
llega a los receptores beta adrenérgicos de las membranas celulares que activan
una señal interna que causa el aumento de la concentración interna del AMP cíclico
(segundo mensajero) que transduce la señal en el interior de la célula activando
cinasas y otros efectores.
Receptor de
membrana
Efector
El acoplamiento de interacción Fármaco-Receptor pueden ser:
1.COVALENTE (interacción muy fuerte, generalmente irreversible)
2.NO COVALENTE(interacción débil, generalmente reversible), esta es de 3 tipos:
a. Unión iónica(Diferencia de cargas, un átomo dona electrones a otro que es
mas electronegativo)
b. Unión de hidrogeno (se da entre un átomo de hidrogeno y una molécula
altamente electronegativa (O,N,F)
c. Unión por fuerza de Van der Waals(fuerzas de origen eléctrico que forman
dipolos)Ej. isoproterenol con un receptor betaadrenergico
La interacción comienza por medio de primeros mensajeros, los cuales se
encuentran regulados por proteínas receptoras y se van a unir a canales iónicos,
para que después se activen otras, los segundos mensajeros.
Para que todo esto ocurra los fármacos deben contar con dos propiedades
fundamentales, afinidad y actividad intrínseca.
Si poseen ambas características se denominan fármacos agonistas, pero si
únicamente cuentan con la afinidad por el receptor se conocen como fármaco
antagonista
Los receptores son de diferente naturaleza y pueden encontrarse anclados en la
membrana celular o bien en el interior de la célula y se dividen en:
1. Receptores localizados en las membranas plasmáticas
2. Receptores intracelulares
9.4.1. RECEPTORES LOCALIZADOS EN LAS MEMBRANAS PLASMÁTICAS
Estos pueden ser de tres (3) tipos:
9.4.1.1. Receptores Relacionados al Transporte Iónico.
El paso de iones a través de la membrana celular es un proceso esencial para la
vida celular. Su modificación por fármacos produce cambios importantes en la
función celular. Los canales iónicos (figura 1; R2 y R4) transportan iones a favor de
la gradiente electroquímica en tanto que los sistemas enzimáticos de transporte lo
hacen contra gradiente.
La acción del fármaco con el receptor va a producir una acción directa de abrir o
cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular.
En este grupo tenemos:
RECEPTORES LOCALIZADOS EN LAS MEMBRANAS
• Receptor nicotínico
• Receptor de GABA tipo A
• Receptor para ácido glutámico (NMDA)
• Receptor de glicina
• Receptor de glutamato
• Receptor de aspartato
a.. Canales iónicos voltaje dependientes. Son una familia de canales iónicos que
conducen Na+, K+ y Ca2+ en respuesta a un cambio de potencial de membrana.
Los canales de Na+ Ej. algunas toxinas en sitios alostéricos que producen bloqueo
del canal (tetrodotoxina y saxitoxina) o de activación (batracotoxina, veratridina). los
anestésicos locales y algunos anticonvulsivantes poseen sitios produciendo bloqueo
de la conducción de sodio.
Los canales de Ca2+ Ej. nifedipino, nimodipino, verapamil, diltiazem
Los canales de K+ Ej. Algunas toxinas naturales bloquean diversos tipos de canales
de potasio (apamina, caribdotoxina); ciertos fármacos pueden abrirlos (cromakalim,
pinacidil, nicorandil) o bloquearlos (sulfonilureas ).
Figura N°1
XXXXX
RECEPTORES LOCALIZADOS EN LAS MEMBRANAS PLASMÁTICAS
1. Receptores Relacionados al Transporte Iónico: R2 y R4
2. Receptores Relacionados con Proteína G: R3
3. Receptores con actividad enzimática intrinseca:R6
RECEPTORES INTRACELULARES
Receptores intracelulares:R1
b. Canales iónicos asociados a receptor. Son canales cuya apertura se asocia
específica y directamente a la interacción de un ligando con un receptor situado en
la membrana de la célula. Hay dos tipos:
i) Canales iónicos en los que el receptor y el canal residen en la misma
macromolécula, es decir, el receptor forma parte de la estructura del canal. Ej. el
canal de Ca2+ dependiente de receptor, el canal de Na+ asociado al receptor
colinérgico nicotínico (antagonizado por d-tubocurarina, trimetafán; o agonistas
como acetilcolina), el canal de Cl- asociado al receptor GABAA (benzodiacepinas
actúa como agonista; antagonizado por bicuculina) y al de glicina (antagonizado por
estricnina) y los canales iónicos asociados a receptores de aminoácidos excitatorios,
glutamato y aspartato (donde actúan algunos fármacos anticonvulsivantes).
ii) Canales iónicos en los que el canal y el
receptor forman parte de proteínas
diferentes, pero acopladas por una
diversidad de elementos transductores
como proteínas G y segundos mensajeros
citoplasmáticos formados por la activación
del receptor. Ej. el canal de K+ asociado a
receptores colinérgicos muscarínicos
(fármacos parasimpáticomiméticos), el
canal de Ca2+ tipo L asociado a
receptores alfa adrenérgicos (fármacos
simpaticomiméticos).
c. Sistemas enzimáticos de transporte activo de iones. El transporte activo
requiere energía libre que generalmente proviene de la hidrólisis de ATP. Las
bombas de protones son las que intervienen en los procesos de transporte activo.
Ej. Las ATP asas tipo V están asociadas a transportadores específicos que permiten
la receptación de catecolaminas, acetilcolina, serotonina, glutamato, etc.
9.4.1.2. Receptores Relacionados con Proteína G:
tienen una estructura que se característica porque atraviesa la membrana celular 7
veces, por o que estos receptores tienen 7 dominios transmembrana. Estos
receptores se llaman receptores serpentina Existe una gran variedad de ligandos
endógenos y exógenos, como fármacos catecolaminas,alfa y beta adrenérgicos,
muscarínicos, opioides, serotonérgicos, neuroquímicos, angiotensínicos,
Montelukast, Misoprostol, glucagón, angiotensina, vasopresina y bradicinina,
opioides, cannabinoides, glutamato, GABA a, eicosanoides, etc., que interactúan
con receptores de membranas que están asociados a diversos tipos de proteínas
fijadoras de GTP, las llamadas proteínas G (figura 1; R3). Estos son el blanco de
mas de la mitad de los fármacos no antibióticos, ver(Tabla 1)
9.4.1.2.1.Receptores presinapticos (autorreceptores)
Un autorreceptor es un receptor situado en las membranas celulares nerviosas
presinápticas y sirve como una parte de un bucle de retroalimentación en la
transducción de señal. Es sensible sólo a los neurotransmisores u hormonas que
son liberadas por la neurona en cuya membrana se encuentra el autorreceptor.
Una neurona presináptica libera el neurotransmisor a través de una hendidura
sináptica para ser detectada por los receptores en una neurona postsináptica.
Autorreceptores en la neurona presináptica también pueden detectar este
neurotransmisor y, a menudo funcionar para controlar los procesos celulares
internos, normalmente inhibe la liberación adicional o la síntesis del neurotransmisor.
Por lo tanto, la liberación del neurotransmisor está regulado por retroalimentación
negativa. Autorreceptores son receptores acoplados a la proteína G y actúan por lo
general a través de un segundo mensajero.
Autorreceptores pueden estar ubicados en cualquier parte del cuerpo de la célula:
cerca de la terminal del axón, en el soma, o en las dendritas.
Ejemplo, la noradrenalina liberada de las neuronas simpáticas puede interactuar con
alfa-2A y receptores alfa-2C para inhibir la norepinefrina liberada neuralmente. Del
mismo modo, la acetilcolina liberada por las neuronas parasimpáticas puede
interactuar con los receptores muscarínicos-2 y muscarínicos-4 para inhibir la
acetilcolina liberada neural. Un ejemplo atípico está dada por el autorreceptoradrenérgico en el sistema nervioso periférico simpático, que actúa para aumentar la
liberación del transmisor.
3%
2%
5%
30%
7%
12%
45%
DISTRIBUCION DE LOS BLANCOS MOLECULARES CONOCIDOS
45%
Receptores de membrana
30%
Enzimas
12%
Hormonas y factores
7%
Desconocidos
5%
Canales iónicos
3%
Receptores nucleares
2%
DNA
TABLA 1. ALGUNOS DE LOS LIGANDOS PARA LOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G(17,18,22)
CLASE
LIGANDO
NEUROTRANSMISORES
ADRENALINA
NORADRENALINA
DOPAMINA
5-HIDROXITRIPTAMINA
HISTAMINA
ACETILCOLINA
ADENOSINA
OPIOIDES
TAQUICININAS
SUSTANCIA P
NEUROCININA A
NEUROPÉPTIDO K
OTROS PÉPTIDOS
ANGIOTENSINA II
ARGININA VASOPRESINA
OXITOCINA
PVI, GRP, TRH, PTH
HORMONAS GLICOPROTEÍNICAS
TSH, FSH, LH, HCG
DERIVADOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO
TROMBOXANO A2
OTROS
SUSTANCIAS ODORÍFERAS
SABORIZANTES
ENDOTELINAS
FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS
CANABINOIDES
IL-8
9.4.1.3. Receptores con actividad enzimática intrínseca: son Receptores que
atraviesan la membrana de plasmática y tienen actividad enzimática intrínseca. Los
receptores que tienen actividad enzimática intrínseca incluyen a aquellos que son
cinasas de tirosina (figura 1; R6)(ge. PDGF, insulina, los receptores de EGF y de
FGF), fosfatasas de tirosina (ge. proteína CD45 de las células de T y de los
macrófagos), guanilato ciclasas (ge. receptores del péptido natriurético) y cinasas de
serina/ treonina (ge. activina y los receptores de TGF-β).
9.4.2. RECEPTORES INTRACELULARES: Estos receptores son proteínas
intracelulares(factores de transcripción) situadas en el citoplasma o el núcleo celular
(figura 1; R1). Poseen afinidad y selectividad por su ligando característico y su
interacción modifica a la molécula receptora de forma que hace posible la asociación
con el ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. Fármacos que
actúan en este tipo de receptores son:
a) Fármacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides, esteroides
gonadales, vitamina D.
b) Hormonas tiroídeas T3 y T4
c) Fármacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros fármacos
(fenobarbital, tetraclorobenzodioxano)
9.5. REGULACIÓN
DE RECEPTORES
9.5. REGULACIÓN DE RECEPTORES
Al igual que otras proteínas de membrana, los receptores sufren un ciclo natural de
síntesis, de ensamble en la membrana plasmática (donde son totalmente
funcionales) y de su posterior destrucción al interior celular. Fundamentalmente son
fenómenos de desensibilización y de hipersensibilización.
9.5.1. Desensibilización de Receptores: es un proceso que se caracteriza por la
pérdida de respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un
fármaco. Se trata generalmente de una respuesta homeostática de protección
celular a una estimulación excesiva, crónica o aguda.
Desde el punto de vista farmacológico la desensibilizacion proviene del fármaco
agonista, cuando se desarrolla de forma rápida, o la perdida del efecto es brusca se
denomina taquifilaxia o tolerancia aguda(uso de Morfina).
Cuando la disminución del efecto del fármaco es gradual o lenta luego de
administrarlo en forma repetida o continuada (tarda días o semanas en aparecer)
se denomina tolerancia crónica o tolerancia.
5. REGULACIÓN DE RECEPTORES
9.5.2. Hipersensibilidad de Receptores: es un proceso que se caracteriza por el
aumento de la respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un
fármaco como resultado de la falta temporal del ligando o del fármaco, por
depletación farmacológica de neurotransmisores, lo que produce una respuesta de
hipersensibilidad en los receptores postsinápticos y, de mayor relevancia
farmacológica. Ej. uso crónico de agentes antagonistas que impiden la acción del
agonista endógeno, como en el caso de los Beta-bloqueadores; el retiro súbito de
estos fármacos puede desencadenar respuestas celulares aumentadas, síndrome
de rebote, que afectan grave y negativamente la fisiología del sistema involucrado.
9.6.FACTORES O PARÁMETROS
QUE MODIFICAN LAS ACCIONES
DE LOS FÁRMACOS INCLUYEN
9.6.FACTORES O PARÁMETROS QUE MODIFICAN LAS ACCIONES DE
LOS FÁRMACOS INCLUYEN:
uno de los propósitos esenciales del ejercicio médico es que a cada paciente se le
trate como un caso particular, por lo que en la individualización de la terapia es
necesario considerar los factores relacionados con el medicamento, el sujeto, la
técnica de administración, el ambiente o la interacción con otras sustancias
susceptibles de modificar el efecto esperado, etcétera. algunos de estos factores
pueden dar lugar a diferencias cualitativas en la acción medicamentosa, como en los
casos de alergia (hipersensibilidad),idiosincrasia (respuestas anormales
genéticamente determinadas); otros producen cambios cuantitativos que ameritan la
corrección de la dosis.
A continuación veremos brevemente algunos de los factores más importantes:
9.6.1. FARMACOLÓGICOS: dosis, vías de administración, posología, tolerancia,
taquifilaxia, etc.
en los casos de alergia medicamentosa es crítico realizar un interrogatorio
cuidadoso del paciente y sus familiares para detectar oportunamente esta
posibilidad y evitar la administración del alérgeno (sustancia que produce la alergia).
aunque en algunas ocasiones es posible una desensibilización, ésta sólo puede
intentarse para un caso preciso y sabiendo que los efectos son rara vez
permanentes (la alergia puede reaparecer). en caso de sospechar alergia es
necesario tener a la mano antihistamínicos, antiinflamatorios y adrenalina.
entre los casos de idiosincrasia farmacológica (reactividad anormal a un fármaco
genéticamente determinada), encontramos varios tipos de respuestas: efectos
irregularmente prolongados, mayor sensibilidad al fármaco, efectos totalmente
nuevos, capacidad de respuesta disminuida, distribución anormal del agente en el
organismo, etc. la base genérica de estas alteraciones incluye las deficiencias
enzimáticas, la producción de proteínas anormales, moléculas transportadoras
alteradas o receptores modificados estructuralmente.
los casos de resistencia adquirida (estado de insensibilidad o sensibilidad disminuida
a fármacos que en general producen inhibición del crecimiento o muerte celular) que
se observan frecuentemente con antibióticos, en particular en el medio hospitalario,
deben ser tratados en forma especial.
errores de medicación y cooperación del paciente. en la realidad, pocos pacientes
siguen correctamente las instrucciones de administración de un medicamento
recomendadas por el médico. quizás el factor más importante que determina la
cooperación del paciente sea la relación que establece con su médico. la confianza
del paciente es necesaria, pues a medida que ésta aumente, así también aumentará
la responsabilidad del médico para proveer su ayuda profesional.
efectos placebo. estos se asocian con la toma de cualquier fármaco, inerte o no, y
se manifiestan frecuentemente con alteraciones del estado de ánimo y cambios
funcionales relacionados con el sistema nervioso autónomo. es necesario en este
aspecto hacer algunas distinciones: placebo puro es cualquier sustancia
esencialmente inerte (p. ejem., cápsulas de lactosa, inyecciones de solución salina);
placebo impuro se refiere a una sustancia con propiedades farmacológicas bien
establecidas pero que se emplea a dosis insuficientes para producir un efecto
propio.
horarios de administración. de particular importancia en la administración oral son
los irritantes en las comidas, los sedantes o estimulantes en relación con el ciclo
sueño-vigilia y los ritmos biológicos en general. en este contexto,
la cronofarmacología, nueva rama de la farmacología, estudia la interacción entre
los ritmos biológicos y la respuesta farmacológica. pueden existir diferencias hasta
del 100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis,
dependiendo del horario en la que el fármaco se administre.
tolerancia. se refiere a la disminución del efecto farmacológico después de la
administración repetida de una misma dosis, o a la necesidad de aumentar la dosis
para obtener el mismo efecto farmacológico que se consigue al iniciar el tratamiento.
cuando ésta aparece puede existir también tolerancia cruzada, relativos a los
efectos de fármacos semejantes que interactúan con el mismo sitio receptor.
finalmente, mencionemos la tolerancia y la dependencia física que se advierte en
casos de agentes que afectan la función cerebral y mental (los llamados
psicotrópicos) y que pueden asociarse a cuadros de abstinencia potencialmente
peligrosos para el sujeto. (nuevamente veremos este tema en la quinta parte.)
estos factores capaces de modificar el efecto farmacológico son de índole
farmacocinética o farmacodinámica relativas al sujeto. no debemos olvidar que
lasinteracciones medicamentosas son otra fuente potencial de cambios de la
respuesta al tratamiento médico. el uso de varios fármacos al mismo tiempo es una
práctica relativamente habitual y en ocasiones esencial para lograr la mejoría del
paciente. el médico debe cerciorarse de que la combinación prescrita no dará lugar
a interacciones indeseables entre los fármacos.
9.6.2.FISIOLÓGICOS: edad, sexo, raza, genética, peso corporal, etc.
edad. es indispensable tomar precauciones especiales con los niños, en particular al
administrar hormonas u otros fármacos que influyan el crecimiento y desarrollo.
dadas las diferencias entre los volúmenes relativos de fluidos biológicos, menor
unión a las proteínas plasmáticas, inmadurez de las funciones renal y hepática, etc.,
de niños prematuros o muy pequeños es forzoso ajustar las dosis. los ancianos
pueden tener respuestas anormales por incapacidad para inactivar o eliminar
fármacos o por alguna patología agregada.
sexo. en ocasiones las mujeres son más susceptibles a los efectos de una dosis
dada del fármaco, quizá por tener menor masa corporal. durante el embarazo,
particularmente en el primer trimestre, debe evitarse todo tipo de fármacos que
puedan afectar al feto.
variables fisiológicas. el balance hidroelectrolítico, el equilibrio ácido-básico, la
temperatura corporal y otras variables fisiológicas son capaces de alterar el efecto
farmacológico.
9.6.3.PATOLÓGICOS: estrés, factores endocrinos, insuficiencia renal, cardiopatías,
etc.
factores patológicos. la existencia de alguna enfermedad puede modificar la
respuesta farmacológica. desde los casos evidentes de disfunción hepática o renal,
en los que el peligro de toxicidad por acumulación es claro, hasta casos más sutiles
como las deficiencias nutricionales (frecuentes en nuestro medio), hormonales,
etcétera.
9.6.4.AMBIENTALES: condiciones meteorológicas, fenómenos de toxicidad de
grupo, etc.
FARMACODINAMIA
(Lo que el fármaco le hace al organismo)
La interacción con los órganos blancos u objetivos, generalmente produce el
efecto terapéutico deseado, mientras que la interacción con otras células,
tejidos u órganos puede causar RAMs
¿CÓMO SABEN LOS FÁRMACOS DONDE TIENEN QUE HACER EFECTO?
La respuesta esta en su interacción con 1.las células (y sus receptores)
2.sustancias como las enzimas.
 Todos los Fármacos actúan sobre la materia viva de dos formas:
1.No selectivos
2.Selectivos
Selectividad de la acción farmacológica
Los poco selectivos afectan a muchos tejidos u órganos (ANTIACIDOS)
Los altamente selectivos afectan principalmente a un único órgano o sistema
(INH. BOMBA PROTONES)

La selectividad de los FARMACOS es siempre relativa
Potencia: Cantidad de fármaco generalmente expresada en miligramos
que se necesita para producir un efecto
Eficacia: Respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco
puede inducir
Tolerancia: La tolerancia es una disminución de la respuesta
farmacológica que se debe a la administración repetida o prolongada de
algunos fármacos
Resistencia: se usa para describir la situación en que una persona deja
de responder a un antibiótico, a un fármaco antivírico o a la
quimioterapia en el tratamiento de cáncer
Receptores
Receptores
Enzimas: Son blancos importantes para la acción de los fármacos, ayudan a
transportar sustancias químicas vitales.
Regulan la velocidad de las reacciones químicas
Los fármacos dirigidos a las enzimas se clasifican en 1.Fármacos inhibidores
2.Fármacos activadores (inductores).
Ej. Los IECA , Los IHMGCoA
BIBLIOGRAFIA
Brunton, L; Lazo, J; Parker, K. Goodman & Gilman. Las bases
farmacológicas de la terapéutica. Mc Graw Hill. 11 edición, 2007
http://ocw.uib.es/infermeria/farmacologia
Bustamante S. E. Capítulo 4, "Neurotransmisores y Neuromoduladores que
participan en la transmisión del Dolor y la Analgesia: Canales Iónicos", en
"El Dolor. Aspectos Básicos y Clínicos". 2ª Ed. N. Bilbeny y C. Paeile.
Editorial Mediterráneo. 1997. Páginas 78-88.
Color Atlas of Pharmacology. 2nd edition, revised and expanded Heinz
Lullmann, M.D. Professor Emeritus. Departament of Pharmacology University
of Kiel Germany.
Velásquez: Farmacología Básica y Clínica. P.Lorenzo, A. Moreno, J.C. Leza,
I.Lizasoain y M.A.Moro. Editorial Panamericana. 18° Edición.
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