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Título
Trombosis venosa profunda secundaria a trombocitopenia inducida por heparina tipo II
y complicada con trombosis auricular.
Autores
José Ramón González Porras
Marcello Barbosa Barros
Maria Luz López
Ignacio Alberca Silva
Francisco S. Lozano Sánchez
Centro de trabajo
Servicio de Angiología y Cirugía Vascular
Servicio de Hematología. Unidad de Coagulación y Trombosis
Hospital Universitario de Salamanca
Universidad de Salamanca
Paseo San Vicente s/n
37007 Salamanca
Autor responsable de la correspondencia
Francisco S. Lozano Sánchez
Servicio de Angiología y Cirugía Vascular
Hospital Universitario de Salamanca
Paseo San Vicente s/n
37007 Salamanca
Telf. 923.291100
Fax: 923.294558
e-mail: [email protected]
Conflicto de intereses
Ninguno
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Título
Trombosis venosa profunda secundaria a trombocitopenia inducida por heparina tipo II
y complicada con trombosis auricular.
Resumen
Introducción. La heparina es ampliamente utilizada como tratamiento profiláctico o
terapéutico de la trombosis venosa profunda (TVP). Sin embargo, la administración de
heparina puede ser catastrófica si el paciente desarrolla una trombocitopenia inducida
por heparina tipo II.
Caso clínico. Varón de 72 años, sometido a cirugía coronaria de revascularización,
doble pontaje coronario con circulación extracorpórea y heparina sódica, por cardiopatia
isquémica. A pesar de una evolución inicial favorable con buen comportamiento
hemodinámico, el paciente empeora clínicamente al 4 día de la intervención quirúrgica
debido a tromboembolismo pulmonar bilateral masivo y trombosis en aurícula derecha.
No se documento la presencia de TVP de miembros inferiores. El desarrollo de una
trombocitopenia acusada nos pone en la pista de una trombocitopenia inducida por
heparina tipo II. La retirada inmediata de la antiacoagulacion con heparina y la
sustitución por lepirudina permite la resolución clínica y de la trombocitopenia. El
estudio positivo de anticuerpos anti-heparina-PF4 confirmo el diagnostico de TIH tipo
II.
Conclusión. Después del sangrado, la TIH tipo II es la complicación más importante del
tratamiento con heparina. Puede resultar en una complicación fatal del tratamiento con
heparina que debe sospecharse en un paciente que presenta trombocitopenia no
explicable por otras causas o una trombosis (nueva o progresión de una ya existente)
tras el tratamiento con heparina.
Palabras clave
Anticoagulación. Heparina. Lepirudina. Trombosis auricular. Trombocitopenia inducida
por heparina. Tromboembolismo pulmonar.
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Introducción
La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es una grave complicación del
tratamiento con heparina [1]. Se acompaña, generalmente, de un descenso paradójico de
la cifra de plaquetas, activación plaquetaria y del sistema de coagulación. La TIH tipo I
suele ser transitoria, no inmune y cursar sin secuelas. Sin embargo la TIH tipo II puede
resultar mortal. Se presenta en un 2-3% de los pacientes que reciben heparina,
generalmente 5 - 14 días después de iniciada su administración o también puede ocurrir
inmediatamente si son pacientes expuestos a heparina previamente (en especial si la
exposición fue en los tres últimos meses) [2]. Se debe al desarrollo de anticuerpos que
reconocen nuevos antígenos, factor 4-plaquetario (PF4) unido a la heparina [3]. Tras la
sospecha clínica, la retirada del tratamiento con heparina es fundamental así como la
sustitución por un anticoagulante alternativo. La lepirudina, es el único fármaco
comercializado en nuestro país para el tratamiento de pacientes con TIH tipo II.
Caso clínico
Varón de 72 años con antecedentes de arteriopatía periférica con claudicación
intermitente de miembro inferior derecho grado IIa, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, diabetes mellitus tipo 2 bien controlada con antidiabéticos orales, hipertensión
arterial controlada y psoriasis. Intervenido quirúrgicamente de coledocolitiasis.
Exfumador y exbebedor moderado.
Dos meses previos al ingreso en cirugía cardiaca se diagnostica de cardiopatía
isquémica tipo infarto agudo de miocardio de localización inferior tratado con
acidoacetil salicílico 100 mg/d y enoxaparina 1mg/kg/12 horas. Previamente al infarto,
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un único episodio aislado de dolor torácico y disnea con el esfuerzo que cedió con 10
minutos de reposo.
En tratamiento actual con acido-acetilsalícilico 100 mg/d, clopidogrel 75 mg/d horas,
tartrato de metroprolol 100 mg/d, parches de nitroglicerina 5 mg/d, pravastatina 20
mg/d, glimeperidina 4 mg en las comidas, furosemida 20 mg/d y enalapril 5 mg/d.
El paciente es propuesto para cirugía de revascularización y remitido a cirugía cardiaca.
En la evaluación preoperatoria destaca clínica de angina de esfuerzo, grado funcional
II/IV y una exploración física normal. La tabla 1 recoge los resultados de los exámenes
complementarios preoperatorios.
Es intervenido quirúrgicamente practicándose esternotomía media y bajo circulación
extracorpórea (CEC) con heparina sódica. Se practica doble pontaje coronario sin
camplaje aórtico a descendente anterior media con mamaria izquierda y a segunda
marginal con mamaria derecha.
Ingresa en UCI bajo efecto de anestesia, intubado y conectado a ventilador. Con
perfusión de nitroglicerina. TA 165/75, con ritmo sinusal a 65 lpm, saturación de 97%.
Hb 9.9 gr/dL; Leucocitos 9.2 x109/L, Plaquetas 163x 109/L. Evolución inicial favorable
con buen comportamiento hemodinámico. Preciso soporte con nitroglicerina 21 horas
que se retira al iniciar tratamiento hipotensor oral. Niveles de CPK máxima 3396 U/L
(CKMB 63.5 U/L). Dado de alta a las 24 horas del ingreso en UCI con enoxaparina 20
mg/d.
El día +2 postintervención, en sala de cirugía cardiaca, comienza con fiebre de hasta
38ºC con moderada leucocitosis de 7400 x109/L (79% de neutrófilos). Como principal
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foco infeccioso se sospecha el origen pulmonar dado que presenta una imagen de
infiltrado basal izquierdo en la radiografía de tórax. Tras la extracción de hemocultivos
se inicia antiobioterapia empírica con ciprofloxacino y cefalosporina. El día +4 tras la
intervención quirúrgica comienza con deterioro clínico importante en relación con dolor
súbito centrotorácico acompañado de cortejo vegetativo, taquipnea, disnea intensa y
fiebre de 39ºC. Sin cambios en el electrocardiograma, ni enzimáticos. Incremento de la
leucocitosis, 11.2 x109/L con 75% de neutrófilos, y trombocitopenia acusada, 34.9
x109/L. El estudio de coagulación revela: TP: 56%, TTPA: 44 segundos; Fibrinogeno:
278 mg/dL; Dímero D: 62 g/mL. En la radiografía de tórax se aprecia imagen de
aumento de densidad basal derecha. En esta situación, se modifica antiobioterapia,
iniciando empíricamente imipenem y amikacina con oxigenoterapia. Empeoramiento de
la disnea con Saturación de O2: 65%. En esta situación se realiza un ecocardiograma,
que objetiva la presencia de un trombo en aurícula derecha, adherido y pediculado (Fig.
1), y un estudio de gammagrafía ventilación perfusión con alta probabilidad de
tromboembolismo pulmonar múltiple (Fig. 2). Un estudio de ecodoppler en ambos
miembros inferiores no objetivo la presencia de TVP. Se considero que podía tratarse de
una trombocitopenia inducida por heparina tipo II, por lo que se suspendió el
tratamiento con enoxaparina y se inicio tratamiento con lepirudina IV a una dosis inicial
de 0.15 mg/kg/hora. El diagnostico se confirmó por la presencia de anticuerpos antiheparina-PF4 mediante el test de Diamed® (Fig. 3). Posteriormente se disminuyo la
dosis de lepirudina a 0.08, manteniendo cifras de TTPA entre 60 y 120 segundos, sin
evidencia de alteraciones asociadas al tratamiento. La disnea fue mejorando y el
recuento de plaquetas fue recuperándose hasta una cifra de plaquetas de 114x109/L a los
2 días de tratamiento. A los 6 días de tratamiento con lepirudina se inicia
anticoagulación con acenocumarol.
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Discusión
Se reconocen 2 tipo de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). La TIH tipo I,
mediada por un mecanismo no inmune y presente en 10-30% de los pacientes dentro de
los 3 primeros días de iniciar el tratamiento. Este tipo de TIH suele cursar sin secuelas y
sin necesidad de suspender el tratamiento con heparina. La TIH tipo II, el caso que nos
ocupa, es un síndrome clínico-patológico diagnosticado por la detección de anticuerpos
circulantes, habitualmente IgG1, en presencia de trombocitopenia con o sin trombosis.
Se presenta en un 2-3% de los pacientes que reciben heparina, generalmente 5 - 14 días
después de iniciada su administración o también puede ocurrir inmediatamente si son
pacientes expuestos a heparina previamente (en especial si la exposición fue en los tres
últimos meses). En nuestro caso la detección de anticuerpos fue el día +4 tras la
exposición de heparina sódica.
Los anticuerpos, los cuales reconocen autoantígenos crípticos compuestos por factor 4
plaquetario y heparina, pueden ser reconocidos por test antigénicos, como ha sido
nuestro caso, o test funcionales.
La técnica Diamed® empleada en este caso, es un test rápido, sencillo, con una
sensibilidad superior al 97%. Por tanto, constituye una herramienta muy útil para la
valoración inicial de una sospecha clínica de TIH tipo II. Los test funcionales, tienen
mayor especificidad pero requieren alta experiencia técnica, empleo en algunos casos de
isótopos radiactivos, por lo que su empleo queda restringidos a centros de referencia.
La producción de anticuerpos anti-PF4-heparina depende fundamentalmente del tipo y
dosis de heparina y de las características propias del paciente. Nuestro paciente recibió
dosis terapéuticas de heparina no fraccionada y la incidencia de anticuerpos es 10 veces
superior que con el uso de heparina de bajo peso molecular [4]. Además, fue sometido a
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cirugía cardiaca con circulación extracorpórea, un procedimiento que activa las
plaquetas y libera intensamente factor 4 plaquetario. Se estima que la incidencia de
anticuerpos anti-Fp4-heparina es del 25-50% en pacientes sometidos a cirugía cardiaca
[5]. No obstante, el desarrollo de trombocitopenia es poco frecuente y depende de la
unión de los anticuerpos a las plaquetas a través del receptor Fc RIIA que provoca la
activación y agregación de las plaquetas. El riesgo de desarrollar TIH tipo II varía de
unos pacientes a otros. Así, en pacientes de cirugía cardiaca con anticuerpos PF4heparina positivos la incidencia de TIH tipo II es solo del 1-2%. Dada esta
particularidad, establecer el diagnóstico de TIH tipo II en pacientes sometidos a cirugía
cardiaca, es particularmente difícil por la alta incidencia de anticuerpos positivos, la
frecuencia de trombocitopenia y el empleo de fármacos que pueden provocar
trombopenia. En el caso que nos ocupa la presencia de trombocitopenia con trombosis
nos pone en la sospecha de TIH tipo II.
El recuento plaquetario más bajo en nuestro caso fue de 34.9x109/L. Trombocitopenias
muy severas, por debajo de 10x109/L, no suelen ser habituales (inferiores al 5%) [6]. Es
importante resaltar, que a pesar del grado de trombocitopenia, el hallazgo clínico
predominante es la trombosis, como en nuestro caso, y no la hemorragia. Incluso las
complicaciones tromboticas pueden aparecer con cifras de plaquetas normales [7].
El tratamiento de elección de la TIH tipo II es la discontinuación del tratamiento con
heparina y el empleo de un anticoagulante alternativo. La lepirudina, es el único
fármaco comercializado en España con esta indicación. La dosis de lepirudina se ajusta
para mantener un tiempo parcial de tromboplastina activado 1,5-2,5 veces el basal.
La trombocitopenia inducida por heparina tipo II puede resultar en una complicación
fatal del tratamiento con heparina que debe sospecharse en un paciente que presenta
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trombocitopenia no explicable por otras causas o una trombosis (nueva o progresión de
una ya existente) tras el tratamiento con heparina.
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Bibliografía
1. Kelton JG. The clinical management of heparin-induced thrombocytopenia.
Semin Hematol. 1999;36:17-21
2. Warkentin TE, Chong BH, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia:
towards consensus. Thromb Haemost. 1998;79:1-7.
3. Li ZQ, Liu W, Park KS, et al. Defining a second epitope for heparin-induced
thrombocytopenia/thrombosis antibodies using KKO, a murine HIT-like
monoclonal antibody. Blood. 2002;99:1230-6.
4. Kelton JG. Heparin-induced thrombocytopenia: an overview. Blood Rev.
2002;16:77-80.
5. Warkentin TE, Sheppard JA, Horsewood P, et al. Impact of the patient
population on the risk for heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2000
;96:1703-8.
6. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in
patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N
Engl J Med. 1995;332:1330-5.
7. Warkentin TE. Clinical presentation of heparin-induced thrombocytopenia.
Semin Hematol. 1998;35:9-16
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Tabla 1.- Exámenes complementarios preoperatorios
Hemograma
Hb (gr/dL)
12.2
Leucocitos (x109/L)
7.6
Plaquetas (x109/L)
325
Bioquímica
Glucemia (mg/dL)
186
Urea (mg/dL)
55
Creatinina (mg/dL)
1
465
LDH (UI/L)
Rx tórax
Calcificación botón aórtico. Resto normal.
Electrocardiograma
Ritmo sinusal a 50 lpm. Angulo ORS a 50º. Onda Q en III
Ergometría
Eléctricamente positiva severa con descenso de ST que
alcanza 3 mm DI a VL. Recuperación inmediata en el
postesfuerzo
Ecocardiografía
Válvula
derechas
mitral
ligeramente
ligeramente
insuficiente.
aumentadas.
Cavidades
Insuficiencia
tricuspídea ligera e HTPP de 50 mmHg.
Cateterismo cardiaco
Estenosis del 60% de la arteria descenderte anterior en
tercio medio con vaso distal aceptable. Estenosis severa
con placa complicada en el origen de la arteria circunfleja.
Arteria coronaria derecha ocluida en su origen, recibe
circulación colateral desde la izquierda con buen vaso
distal. Volúmenes normales de ventrículo izquierdo sin
alteraciones segmentarias de la contractilidad y FE del
75%.
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Figura 1. Imagen de ecocardiografía que detecta la presencia de un trombo en aurícula
derecha, adherido y pediculado.
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Figura 2.- Imagen de gammagrafía ventilación que objetiva la presencia de múltiples
defectos de perfusión.
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Figura 3.- Inmunoensayo sobre partículas de gel (ID-H/PF4-PaGI test- DiaMed®)