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Dra. Manuela González Tirado
Licenciada en Medicina y C.General
Máster en Reproducción Humana
Miembro de la Sociedad Española de Fertilidad
Miembro de SEGO
[email protected]
PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD EN EL
PACIENTE ONCOLOGICO
CONSISTE EN LA APLICACIÓN DE LAS MEDIDAS MEDICO –QUIRURGICAS PARA
PRESERVAR LA FERTILIDA EN NIÑOS Y ADULTOS EN SITUACION DE RIESGO Y
PUEDAN CUMPLIR SU DESEO REPRODUCTIVO.
Por qué debemos plantear de este tema:
1.-Por la mejoría en el diagnostico y en los tratamientos del
cáncer , que conllevan una mayor supervivencia.
2.-Porque sabemos que tanto la quimioterapia como la radioterapia pueden generar
alteraciones en el aparato reproductor de los pacientes ,generando infertilidad
(alrededor de un 15-30% no van a recuperar la fertilidad).
3.-Por el avance en las Técnicas de Reproducción Asistida que han abiertos nuevas
opciones preventivas.
4.-Por el retraso en el cumplimiento del deseo reproductivo en las parejas.
5.-Por que toda persona tiene derecho a los beneficios del progreso científico,
incluyendo las técnicas apropiadas para su Salud Reproductiva (Carta de los Derechos
Sexuales y Reproductivos de la de la IPPF, artículo 10).
ALGUNOS DATOS epidemiológicos :
(Informe Globocan 2012 de la Agencia Internacional para la investigación del Cáncer de la
OMS, Informe estadístico del Registro Nacional de tumores infantiles-SEHOP(Sociedad
Española de Hematología y Oncología Pediátrica)-REDECAN-SEOM-NCI(Instituto Nacional
del Cáncer de EEUU),Registro Norteamericano de la SEER…
-En España se diagnostican cada año alrededor de 1.400 cánceres en niños(leucemias,
linfomas y SNC) y adolescentes( Oseos, linfomas, SNC).
-En las últimas décadas se observa un aumento de la incidencia en cáncer en < de 14 años
de un 1% y en adolescentes(15-18años) un 2%.
-Es más frecuente el cáncer entre los 15-39 años que en menores de 15 años.
-La supervivencia global del cáncer infantil y en adolescentes, está en un 76%.En las
últimas décadas casi se ha duplicado a la vez que la mortalidad ha disminuido.
-El pronóstico para las edades entre 15-29 años no es tan bueno como para los
menores de 15.
-En algunos cánceres la supervivencia ( leucemias, linfoma de Hodgking )supera el
90%.
-En la mayoría de los países avanzados el 2% de los canceres invasivos ocurren entre
los 15-29 años.
-El cáncer está aumentando en general (aunque 2/3 en mayores de 65 años) y la
mortalidad aunque no igual para todos los cánceres.(En España en un 13%)
-Entre los 40-45 años las mujeres tienen el doble de probabilidad que los hombres de
padecer cáncer(retraso de la edad reproductiva actual).
-Se estima que el 25% de las mujeres que han tenido un cáncer no han cumplido su deseo
reproductivo.
Sobre el cáncer de mama:
-En los últimos 30 años se observa un aumento de CM entre 25-39 años aunque no es lo
más frecuente.
-Alrededor de un 15% aparece antes de los 45 años.
-Se calcula que 1/228 mujeres padecerá un cáncer de mama antes de los 40 años.
-La incidencia de cáncer de mama en países occidentales ,aumenta anualmente en un
0,5% sobre todo en mujeres menores de 50 años.
-La supervivencia a 5 años es mayor del 85% sobre todo si se realiza un diagnostico
temprano.
Los datos nos plantean la existencia de” LARGOS SUPERVIVIENTES AL CANCER” que
pueden tener problemas para completar su deseo reproductivo.
-Se desconoce con seguridad el efecto de los tratamientos oncológicos en cada
paciente, por lo que se debe informar de las medidas que actualmente existen para que
puedan preservar la fertilidad y cumplir su deseo reproductivo.
-Podemos decir que es un problema multidisciplinar:
-Médicos de atención primaria/pediatras/
-Enfermeras.
-Psicólogos (psico-oncólogos).
-Cirujanos.
-Oncólogos.
-Profesionales de la reproducción.
-Autoridades sanitarias.
-El propio paciente.(prepuberales?).
-De las Asociaciones de pacientes oncológicos.
-Según la guía de la ASCO (Sociedad Americana de Oncología Clínica) en la que se
aconseja informar y ofrecer a estos pacientes las técnicas actuales disponibles para
preservar su fertilidad sin olvidar sin embargo que por encima está la salud del
paciente.
-Documentos de SEOM,AECC,GEPAC,SEF: sobre la preservación de la fertilidad.
INFLUENCIA GONADAS DE LOS TRATAMIENTOS ONCOLOGICOS:
Quimioterapia:
-Toxicidad ( mecanismo de acción) y del sexo del paciente .
VARON:
-Disminuyen la cantidad y la calidad de los espermatozoides.
-Producen una disminución de las células madre germinales.
-Alteraciones en el ADN de los espermatozoides.
Muy alta :
-Agentes alquilantes( ciclofosfamida,clorambucil,busulfan,procarbacina):La
oligozoospermia y azoospermia en pacientes con Linfoma de Hodgkin se puede
presentar en un 75% y si se asocia radioterapia puede llegar al 100% .
-Alcaloides de la Vinca:Vinblastina
-Cisplatino: El 50% de los pacientes recuperan valores normales a los 2 a.
-Antimetabolitos: Citarabina.
MUJER:
-Destruyen los folículos que contienen los óvulos.
-En la mujer no hay células madre germinales.
-Muy alta: Alquilantes.
-Intermedia: Cisplatino y el Paclitaxel.
-Baja: Antibióticos como las Antracinas, Alcaloides de la Vinca
-Dosis:
-Dosis acumuladas de 19gr/m2 en el varón de ciclofosfamida causa gonadotoxicidad.
-En el caso de la mujer cuanto más edad menos dosis para causar más daño.
-De las asociaciones de fármacos.
-En los linfomas hay pautas que permiten recuperación normal de espermatozoides
en un 65% de los hombres a los 2 años.
-Del tipo de cáncer:
-El cáncer testicular ya se presentan alteraciones en el seminograma en un 50-70%
de los diagnosticados.
-Cáncer de ovario/útero en la mujer.
Radioterapia :
-Dosis y forma de darla:
VARON
-dosis únicas mayores de 6 Gy se produce una azoospermia total.
-dosis fraccionadas por encima de 3Gy no está documentado que se recupere la
fertilidad en nombres.
MUJER
-con dosis totales de 2Gy se destruyen el 50% de los ovocitos inmaduros .
-las dosis fraccionadas en la mujer no son tan tóxicas como en el varón.
-Edad:
-El testículo es más vulnerable durante la pubertad.
-Los úteros prepuberales pueden tener problemas para su desarrollo posterior cuando
reciben dosis entre 14-30 Gy.
..Radioterapia:
-Del lugar donde se ha dado la radiación: supradiafragmática /abdominal /pélvica:
mayor riesgo.
-Del tipo de cáncer: testicular (2,5Gy :azoospermia total).
-De la asociación con quimioterapia.
-Trasplante de médula ósea + irradiación corporal:
Altas tasas de azoospermia y de fallo ovárico en la mujer.
- También se alteran las células productoras de testosterona (Células de Leyden) y las
células de Sertoli(ayudan a la maduración de los espermatozoides) o las hormonas
que controlan el funcionamiento ovárico y testicular (hipotálamo-hipofisario).
TECNICAS UTILIZADAS EN EL VARON ADULTO:
1.-CRIOPRESERVACION DE SEMEN:
-Antes de iniciar el tratamiento
-Si el centro no dispone de banco de semen , informar de
bancos públicos y/o privados que están disponibles.
-Las muestras dependerán de la calidad de la primera y teniendo en cuenta que entre
el 10-50% de la movilidad espermática se pierde tras la descongelación.
-En pacientes con semen normal, con 1-2 dosis suele ser suficiente.
-Se congelan en varias fracciones para tener más disponibilidad posterior.
-Si ya se ha iniciado el tratamiento
-Si hay espermatozoides y se quiere crio-conservar la muestra ,hay que informar al
pacientes de posibles alteraciones genéticas generadas por el tratamiento que pueden
causar problemas en su descendencia.
2.-CRIOPRESERVACION DE MUESTRA TESTICULAR MEDIANTE BIOPSIA .
-Es conveniente utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento oncológico
TECNICAS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES:
Opciones:
1.-Protección de la zona pélvica durante el tratamiento radioterápico. (Dudosa eficacia)
2.-Congelación de tejido espermático o de células germinales para su posterior
reimplantación y maduración(en pre-púberes).Está en experimentación.
3.-Supresión de la función testicular mediante hormonas(Análogos de la hormona
liberadora de gonadotropinas : aGnRH,) durante el tratamiento oncológicos.
Está en estudio tanto en hombres como en mujeres y no está clara su eficacia. Por
ahora no está aceptado como tratamiento para preservar la fertilidad
Varón….
-Una vez terminado el tratamiento oncológico se debe esperar al menos 1 año a 18
meses para intentar un embarazo y hacer antes un análisis de semen para valorar la
calidad y cantidad.
-Si la muestra no es buena ,lo mejor seria utilizar la muestra congelada haciendo FIV –
ICSI.
-Se puede plantear hacer estudios especiales aunque la muestra postto sea buena:
-FISH en el eyaculado para determinar anomalías en el número de cromosomas.
-Estudio de la meiosis(división celular) testicular mediante biopsia testicular.
-Otras técnicas en el eyaculado: Test de fragmentación , MACS,IMSI.
-Hay riesgo de que se las células germinales tengan alteraciones en el ADN que
puedan transmitir a la descendencia aunque esto no se ha confirmado. Parece que en
animales sí se han visto.
-Está aceptado realizar un DGP(Diagnostico Genético Pre-implantacional),en los
embriones o técnicas de Diagnostico prenatales una vez conseguido el embarazo.
CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS GERMINALES FEMENINAS:
-En la mujer no existen células madre que generen ovocitos maduros fecundantes.
-Nacemos con un numero determinado de folículos :1-2 millones: pequeños quistes
que se encuentran en los ovarios donde están los ovocitos inmaduros y donde se
producen hormonas femeninas durante el ciclo menstrual.
- Durante el ciclo menstrual se convierten en maduros: ovocitos fecundantes:23
cromosomas.
-En el momento de la primera regla (menarquia)quedan alrededor de medio millón. A
los 37-38 años quedan unos 25.000 y a partir de esta edad cae bruscamente.
-A la cantidad de folículos que tiene una mujer se llama “reserva folicular”.
6.000.000
4.000.000
2.000.000
ovocitos
0
20 sem nac
Máxima fertilidad 18-38años
Mq
20 38 Mp
años años
-La reserva folicular disminuye por tanto con la
edad y aunque la menopausia aparece alrededor
de los 50 años , hay otros factores que pueden
hacer que se adelante ,muchos desconocidos
pero entre ellos los tratamientos de quimioterapia
y radioterapia.
LA RESERVA FOLICULAR VA A DISMINUIR EN LAS PACIENTES EXPUESTA A TTOS
ONCOLÓGICOS:
- La edad en el momento del diagnostico del cáncer. Con la edad la probabilidad de
fallo ovárico es mayor porque partimos de menos folículos perdidos ya por la misma
edad de la mujer.
-Del tipo de cáncer (cáncer de ovario)
-Del tratamiento aplicado ( asociación de varios agentes y de radioterapia).
- De otros posible problemas desconocidos por la paciente si todavía no ha tenido
descendencia.
-Algunos autores hablan de que se producirá un fallo ovárico antes de los 30 años ,en un
42% de las niñas y adolescentes ,que se han sometido a un tratamiento oncológico.
-Puede aparecer una fallo ovárico precoz(FOP) o solo pérdida de la menstruación
transitoria.
-Aunque se recuperen los ciclos menstruales, no es garantía de conseguir un embarazo y
además los óvulos podrían presentar daños en su código genético(ADN).
-La mujer podría tener problemas para concebir por problemas en el útero. Los útero
prepuberales son muy sensibles a la radiación y pueden tener problemas posteriores
para su desarrollo y vascularización.
ESTRATEGIAS PARA EVITAR EL DAÑO OVARICO POR RADIOTERAPIA EN LA MUJER:
1-Limitar la radiación en la zona pélvica/abdominal o proteger la zona.
2-Transposición ovárica(ovariopexia) .
-Poner los ovarios fuera del campo de la radiación
directa, mediante cirugía y cerca de un vaso
sanguíneo para favorecer la vascularización.
-Controversia sobre su eficacia .
3-Crioconservación de corteza ovárica:
-Seria lo mejor para mujeres prepuberales.
-Mediante cirugía se obtiene tejido ovárico de la zona
donde están los folículos y crio-conservarla para su
posterior reimplantación una vez superada la enfermedad ,en el ovario, peritoneo,
pared abdominal antebrazo.
-Luego se podría esperar a una gestación espontaneo o hacer Fecundación in Vitro
----Crio-preservación de corteza ovárica:
-Se viene haciendo desde el año 2000 y hay documentados nacidos vivos.
-En España se realizó por primera vez en el 2006.
-Problemas de estas dos y últimas técnicas:
-Requiere cirugía antes y después.
-Podrían aparecer células tumorales en el tejido /ovario trasplantado.
4.-Obtención y preservación de ovocitos inmaduros y luego someterlos a maduración.
-Todavía experimental.
-No precisa estimulación.
-No metástasis.
-Poco eficaz, puede complementar la congelación de tejido ovárico.
-Pre-púberes o si estimulación ovárica contraindicada.
-¿Incremento de alteraciones genéticas o epigenéticas por los medios de cultivos
utilizados para madurarlos.
TECNICAS MÁS UTILIZADAS PARA LA PRESERVACION DE LA FERTILIDAD EN LA MUJER
TECNICAS MAS UTILIZADAS PARA LA PRESERVACION DE LA FERTILIDAD
1-Vitrificación de los ovocitos
de laONCOLÓGICAS:
paciente:
PACIENTES
1.-Vitrificación de ovocitos propios de la paciente.
-Se está utilizando desde el año 2008.
-Se está realizando esta técnica desde el 2008.
-Consiste en someter a los ovocitos maduros a una rápida congelación, pasando de +15
grados
a -196.
-Consiste
en someter a los ovocitos madurados extraídos de los folículos mediante
punción ovárica , a bajas temperaturas(-196 grados) y de forma rápida. Se pasa de -25
-La
descongelación
también
se realiza
forma rápida(-196
a +25).
grados
a -196 grados.
Igualmente
parade
desvitrificarlos
se pasa
de -196 grados a +37
grados.
-Mediante esta técnica se consigue que más del 95% de los ovocitos sobrevivan y
evolucionan
a embarazo,
igual que
los ovocitos
en fresco.
-La supervivencia
de los óvulos
supera
el 90% aunque
depende de la calidad de los
óvulos en el momento de vitrificarlos.
-La experiencia y las tasas de embarazo son cada vez mayores, aunque dependen de la
calidad
ovocito
en eldemomento
de la
Con las del
nuevas
técnica
vitrificación
lasvitrificación.
mujeres jóvenes tienen la misma
probabilidad de un nacido vivo por transferencia de embriones como las sometidas a
-No
es posible en pacientes prepuberales
FIV convencional.
…Vitrificación de los ovocitos de la propia paciente..
-El tratamiento hay que hacerlo antes de que la paciente empiece el tratamiento
oncológico.
-La mujer tiene que medicarse con hormonas durante 10 -12 días para que sus ovarios
maduren varios folículos.
-Una vez terminada la estimulación ovárica ,se extraen los óvulos mediante punción
ovárica a través de la vagina.
En el caso del cáncer de mama hormono-dependiente ,
se utilizan pautas de estimulación ovárica bajas y se asocia
Letrozol para mantener los niveles hormonales bajos.
-Es una técnica eficaz que hasta hace muy poco ha sido
considerada como experimental. (Guía de la Sociedad
Americana de Medicina Reproductiva 2012).
2.-Criopreservación de embriones:
-Alta experiencia .
-Se puede hacer por congelación lenta o por vitrificación.
-Lo ideal seria conseguir embriones en estado de blastocisto
(desarrollar los embriones hasta 5-6 días) y vitrificarlos.
-Requiere pareja o semen de donante.
-Requiere estimulación ovárica, punción y extracción
de los ovocitos.
-No aceptable en pre-púberes.
-Los embriones obtenidos se congelan para el momento
en que la paciente los pueda utilizar.
3.-Uso de hormonas (agonistas) de la GnRh:
-Está en estudio y a nivel experimental.
-No hay evidencia clara de su utilidad.
-Ventajas: sencillo y asequible.
4.-OTRAS OPCIONES A CONSIDERAR:
-Donación de ovocitos:
-De mujer sana y en la edad de máxima fertilidad.
-Técnica con las más altas tasas de embarazo.
-Requiere útero intacto por parte de la receptora.
-A las donante se le hace un estudio psicofísico y tiene que someterse al tratamiento de
estimulación ovárica con hormonas.
-Legal en España y regulado su procedimiento (también la donación de semen).
-Donación de embriones:
-Permitida en España.
-No riesgo para la mujer.
-Se prepara el endometrio de la mujer con
hormonas naturales o con su ciclo natural para
Implantar los embriones.
-Amplia experiencia.
-Subrogación uterina
-Está prohibida en España ,por ley ,pero permitida en otros países.
-En caso de que la mujer haya tenido cáncer que requiera extirpación de útero.
-Con sus óvulos ? o con óvulos donados?
-Problemas legales sobre la filiación en caso de que se realice fuera de España.
-Adopción:
-Posibilidad de adoptar en España y también fuera.
-Problemas de supervivencia y de edad para la paciente?
Otros problemas conflictivos para el embarazo en pacientes
oncológicas:
1.-Sobre el cáncer de mama:
-La incidencia de embarazos tras el diagnostico de un CM es muy pequeña y sí se ha
observado un aumento de abortos espontáneos .
-Parece que el embarazo no empeora el pronostico del cáncer incluso se habla de una
cierta protección frente a las recidivas. (Hay varios estudios sobre este tema).
-Aunque el CM con mutación genética BRCA2 si aumenta el riesgo de recidivas en
mujeres en los dos primeros años post-diagnóstico.
Siguiendo sobre el CM y embarazo:
-No hay evidencia en cuanto a la asociación entre CM y tratamientos de fertilidad ,se
deben plantear utilizar estos tratamientos incluso combinados para aumentar la
posibilidad de fertilidad(Categoría 1 OMS).
-En algún estudio ( en Suecia)se ha observado que estas mujeres tendrían mas riesgo
de complicaciones obstétricas ,cesáreas , mas riesgo de tener niños prematuros y de
crecimiento retardado en el feto.
2.-Sobre otros tipos de cáncer.
-Pocos estudios(cáncer de ovario ,de endometrio…)
-En el caso de los linfomas y leucemias las conclusiones son: “El problema es de
infertilidad por los tratamientos sobre todo si se asocia radioterapia.
Todo lo referente a la Reproducción y preservación de la fertilidad en España
.
está regulado por :
-Ley de Reproducción Asistida14/2006 de mayo.
-Real Decreto 1301 del 10/11/2006.
-Real Decreto 412 del 1/3/1996 y Real Decreto 413 del mismo año.
-Real Decreto 120/2003 del 31/1.
-También existe regulación Europea sobre Criopreservación y Trasplante de tejidos
humanos.
Bibliografía consultada:
-Preservación de la fertilidad en la paciente oncológica:Dr. Justo Callejo Olmos.
-Manual práctico de esterilidad y reproducción humana: Drs J.Remohí,J .Bellber, E.Bosch
,A. Pellicer
-Documento sobre Preservación de la fertilidad en el varón del grupo de trabajo de la
SEF.
-Documento sobre crioconservación de ovocitos propios ,de la SEF
-Documento sobre efectos secundarios de largos supervivientes al cáncer de le SEOM
-Documento de Consenso sobre Cáncer de mama y fertilidad del 10/2014.
-Documento de recomendaciones para la preservación de la fertilidad en pacientes con
L.de Hodgkin.
-Bioética y Ley de Reproducción Humana Asistida. Fernando Abellán y Javier Sánchez
Caro
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION