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Withania somnifera revierte la patología de la enfermedad de Alzheimer aumentando la proteína relacionada al receptores de lipoproteína de baja densidad (LRP) presentes en el hígado La enfermedad de Alzheimer (EA) está caracterizada por disfunción progresiva de la memoria y funciones cognitivas superiores. Las características patológicas incluyen: placas seniles, ovillos neurofibrilares, axones distróficos, gliosis y neuroinflamación. Actualmente no hay tratamiento curativo de esta patología, siendo éstos dirigidos a retardar la progresión de la enfermedad o proporcionar profilaxis. La EA se caracteriza por la formación exagerada de péptidos Aβ42 a partir de la proteína precursora de amiloides (APP) en neuronas de la corteza cerebral y de regiones subcorticales. Estos péptidos forman luego oligómeros, los cuales se piensa son los agentes tóxicos de la enfermedad. Finalmente los oligómeros se depositan en agregados extracelulares llamados placas seniles. Los péptidos Aβ42 pueden ser transportados a la circulación periférica mediante la proteína relacionada al receptor de lipoproteína de baja densidad (LRP). Mientras que la entrada de Aβ42 al cerebro está mediada por el receptor para productos de glicación avanzada (RAGE). Aβ42 puede ser hidrolizado parcialmente por la proteasa neprilisina. En el presente trabajo se trabajó sobre la hipótesis que aumentando la salida de Aβ42 hacia la periferia constituiría una alternativa para combatir la enfermedad. Para ello se trabajó con dos líneas de ratones transgénicos que son modelos de EA ( ratones APP/PS1 y ratones APPSwind). A ellos se les administró extractos de raices de Withania somnífera (WS), compuesta principalmente por withanólidos y whitanósidos. El análisis de los cambios en la concentración de Aβ42 se siguió por ELISA. Se demostró que el tratamiento con extractos de WS inducían una disminución de monómeros de Aβ42 en el cerebro después de 7 días asociado a un aumento de Aβ42 en plasma Sin embargo, aumentos en la expresión de los receptores LRP y de neprilisina en la barrera hematoencefálica ocurrieron a partir de 14 y 21 días respectivamente, por lo tanto no serían los responsables de la disminución inicial de Aβ42. Por otro lado, se puso en evidencia mediante Western-Blot un aumento significativo de LRP en el hígado acompañado por un aumento en el plasma de sLRP (LRP soluble) a partir del día 7 de tratamiento. Se concluyó que estas dos proteínas serían las encargadas de drenar Aβ42 cerebral hacia la circulación periférica. Las especies oligoméricas tóxicas fueron detectadas también por Western-Blot. Se comprobó que pueden ser eliminadas por el tratamiento con WS aunque más lentamente que los monómeros. Por último, las placas seniles fueron marcadamente disminuidas según pudo observarse por inmunohistoquímica de cortes de cerebro. Para demostrar que LRP hepático y sLRP eran los responsables de la disminución de Aβ42 en el cerebro de ratones transgénicos, se inhibió la expresión de éstos mediante la inyección intraperitoneal de ARN antisentido dirigido a LRP. Se demostró que al inhibirse parcialmente LRP y sLRP los niveles de Aβ42 en el cerebro aumentaron y los niveles plasmáticos disminuyeron a pesar del tratamiento con WS. De esta manera quedó demostrado el efecto de los withanólidos y whitanósidos en la reducción de los niveles de Aβ42 a través de la regulación positiva de la expresión de LRP hepático y sLRP plasmático. El notable efecto de WS en la limpieza de la carga amiloide es de importancia ya que WS podría ser potencialmente utilizada en el tratamiento de EA.
